狼瘡腎炎的藥物治療進展

李海端(綜述)，李建華(審校)

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腎病科，蘭州 730000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種自身免疫性疾病，以血液中出現(xiàn)多種自身抗體并累及多個系統(tǒng)為特征。在亞洲地區(qū)SLE發(fā)病率為1.93%～6.0%[1]。狼瘡腎炎是SLE累及腎臟所引起的一種免疫復(fù)合物性腎炎，腎臟受累程度與SLE的預(yù)后密切相關(guān),是重要的繼發(fā)性腎小球疾病。由于狼瘡腎炎患者臨床表現(xiàn)輕重不一，腎臟活檢病理類型多樣，各型狼瘡腎炎患者治療方案不同。臨床表現(xiàn)輕微者，可暫不予特殊治療，而重型狼瘡腎炎患者則應(yīng)用足量激素和(或)聯(lián)合不同免疫抑制劑治療。但狼瘡腎炎常存在復(fù)發(fā)，且免疫抑制劑亦存在多種不良反應(yīng)，亟待開發(fā)新型免疫抑制劑應(yīng)對上述挑戰(zhàn)。

1 病理分型

據(jù)2003年國際腎臟病理協(xié)會及腎臟病理學(xué)會工作組分類標(biāo)準(zhǔn)，狼瘡腎炎的腎臟病理類型可分為以下6種：Ⅰ型輕微病變性；Ⅱ型系膜增生性；Ⅲ型局灶性；Ⅳ型彌漫性節(jié)段性和球性；Ⅴ型膜性；Ⅵ型嚴重硬化性。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，SLE患者約100%存在腎臟病理改變，僅50%～70%的患者伴有腎臟損害的臨床表現(xiàn)[2]。腎臟病理改變是狼瘡腎炎個體化治療方案制訂的主要依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)，無臨床腎臟損害的亞臨床型狼瘡腎炎患者存在腎小球與腎小管的雙重損害,呈進行性發(fā)展，如無禁忌證，狼瘡腎炎患者均應(yīng)做腎穿刺活檢，強調(diào)早期診斷和早期治療[3]。

2 臨床分型

2.1輕型 該型可為無明顯腎臟損傷，呈單純性無癥狀性蛋白尿和血尿，腎臟病理改變大多正?；蜉p微病變，多可為Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型，24 h尿蛋白<1.0 g，尿沉渣鏡檢陰性、腎功能與血壓均正常、腎活檢為輕微系膜病變者，可不予治療，對僅累及少數(shù)腎小球的局灶增生性病變者，臨床如無狼瘡活動，多予以對癥治療[4-5]。

2.2重型 該型可表現(xiàn)為急進性腎炎、腎病綜合征等，如急性進行性少尿，水腫，大量蛋白尿或血尿，低蛋白血癥，貧血，腎功能進行性下降，血壓升高，代謝性酸中毒及高血鉀，病理改變多為彌漫增生性腎小球腎炎并可伴有廣泛性新月體形成、纖維素樣壞死、血管栓塞、炎性細胞廣泛浸潤等活動性病變[5]。

3 常規(guī)藥物治療

狼瘡腎炎分為急性期誘導(dǎo)治療和緩解期維持治療。亞洲重癥狼瘡患者5年生存率為75%～80%，幾十年來得利于狼瘡腎炎早期診斷，及時、優(yōu)化的免疫治療方案，最終僅10%～15%的患者進入終末腎病期[6]。

3.1急性期誘導(dǎo)治療藥物

3.1.1環(huán)磷酰胺 其是一種細胞周期非特異性烷化劑，抑制T林巴細胞和B淋巴細胞增殖，抑制淋巴母細胞對抗原刺激的反應(yīng)，從而降低血清免疫球蛋白水平，減少抗體生成和有絲分裂原介導(dǎo)的免疫球蛋白的產(chǎn)生[7]。自1960年以來環(huán)磷酰胺就為狼瘡腎炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。應(yīng)用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療可減少發(fā)展為終末期腎病的風(fēng)險，環(huán)磷酰胺可以很好地發(fā)揮免疫抑制作用，尤其是聯(lián)合足量潑尼松1～2 mg/(kg·d)治療的基礎(chǔ)上[8]。經(jīng)證實靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療對亞洲重型狼瘡腎炎患者非常有效[9-10]。靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素現(xiàn)被認為是治療重型狼瘡腎炎的標(biāo)準(zhǔn)方案,但是長期應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺，毒性反應(yīng)大，25%的狼瘡患者有患帶狀皰疹風(fēng)險，26%合并重度感染，52%的女性患者有卵巢功能衰竭風(fēng)險[8]。

3.1.2硫唑嘌呤 Grootscholten等[11]分別比較了硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)與靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療對增生性狼瘡腎炎的誘導(dǎo)/維持，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用AZA者較靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療感染率及復(fù)發(fā)率高，應(yīng)用AZA組慢性病變進展指數(shù)高于靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療組，環(huán)磷酰胺較AZA更能延緩腎臟慢性病變進展。

3.1.3霉酚酸酯 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)可選擇性抑制淋巴細胞及腎系膜細胞，對其他細胞尤其是肝、骨髓細胞無影響，淋巴細胞代謝越活躍,增生越迅速,MMF抑制作用越強，MMF越能強烈抑制抗體產(chǎn)生,抑制免疫細胞表面分子的合成,抑制細胞毒性T細胞的產(chǎn)生,MMF對亢進的體液免疫及細胞免疫具有很強的調(diào)節(jié)作用[7]。多項臨床研究表明，MMF(2～3 g/d)較環(huán)磷酰胺更耐受且安全性更高，狼瘡腎炎患者應(yīng)用MMF誘導(dǎo)治療6個月后全部及部分緩解效果同環(huán)磷酰胺等價，且較應(yīng)用環(huán)磷酰胺組者出現(xiàn)閉經(jīng)、白細胞減少、皰疹感染及肺炎的概率顯著較低，應(yīng)用MMF誘導(dǎo)治療可更有效地阻止患者向終末期腎病發(fā)展，尤其使增生性狼瘡腎炎患者受益，可作為環(huán)磷酰胺的替代治療，且適于考慮保留生育能力的女性患者[12]。但其價格昂貴，經(jīng)濟受限患者無法負擔(dān)。也有研究表明，F(xiàn)K-506(他克莫司)及MMF聯(lián)合應(yīng)用對我國病理類型Ⅳ型和Ⅴ型混合的狼瘡腎炎患者緩解率更高，優(yōu)于環(huán)磷酰胺[13]。

3.2緩解期維持治療藥物 狼瘡腎炎復(fù)發(fā)是困擾臨床醫(yī)師的難題，有1/3～1/2的增生性狼瘡腎炎患者達到部分或完全緩解后復(fù)發(fā)[14]。上述藥物均可應(yīng)用于維持期治療，有多項研究表明，應(yīng)用環(huán)磷酰胺、AZA或MMF聯(lián)合激素較單用激素更能阻止復(fù)發(fā)[8,15-16]。盡管研究表明維持治療應(yīng)用MMF較靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療更有效且更安全，但其昂貴的價格限制了其廣泛應(yīng)用[17-18]。

4 新型藥物

4.1B細胞耗竭療法

4.1.1利妥昔單抗 利妥昔單抗為嵌合的抗-CD20單克隆抗體，自2002年開始用于難治型SLE的處方藥，作用機制包括細胞毒性作用，補體依賴細胞毒性作用，直接使CD20+細胞凋亡，從而致B細胞耗竭，可以抑制并延緩疾病活動，并可最大限度地減少激素及細胞抑制劑用量[19]。

Merrill等[20]對該藥物進行隨機對照試驗，試驗組隨機選擇輕至重度狼瘡但排除狼瘡腎炎的患者，應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合MMF，證實其可以有效耗竭B細胞，且相比安慰劑聯(lián)合足量激素能提高抗雙鏈DNA抗體陽性及低補體狼瘡患者的治療指標(biāo)。Rovin等[21]對按照國際腎臟病理協(xié)會及腎臟病理學(xué)會工作組分類重度的Ⅲ型或Ⅳ型狼瘡腎炎患者應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合MMF治療，結(jié)果顯示，與單用MMF相比聯(lián)合應(yīng)用可更加顯著地耗竭B細胞，且較安慰劑能顯著提高抗雙鏈DNA抗體陽性及低補體狼瘡患者的治療效果，但臨床也發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致嚴重感染及藥物不良反應(yīng)。有少數(shù)報道，其可引起進行性多灶性白質(zhì)腦病[22]。但是,應(yīng)用利妥昔單抗誘導(dǎo)治療后MMF維持治療可以有助于對激素敏感的重度Ⅲ型、Ⅳ型狼瘡腎炎患者緩解期撤藥[23]。目前一項以應(yīng)用最小劑量的利妥昔單抗，為期6個月的標(biāo)準(zhǔn)免疫療法，以達到尿蛋白≥1 g/d的狼瘡腎炎患者完全臨床緩解為目的的多國家參與、隨機、國際、公開、多中心的研究正在開展(www.clinical trials.gov)。類似藥物有依帕珠單抗及Ocrelizumab。

4.1.2B細胞因子靶向治療 Belimumab(anti-BLys)是一種人免疫球蛋白G1λ單克隆抗體，可以阻止B淋巴細胞刺激因子的可溶降解，淋巴細胞刺激因子表達于多種細胞，通過與B細胞成熟抗原、穿膜蛋白活化物、B細胞活化因子受體作用，刺激B細胞的增殖，致患者體內(nèi)產(chǎn)生過多的自身抗體。2011年3月美國食品藥品管理局及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)belimumab作為治療SLE 50年來的第一種新型藥物?，F(xiàn)一項為明確belimumab對于成人活動狼瘡腎炎的有效性與安全性的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗正在開展(lupus nephritis NCT01639339)[24]。

阿塞西普(穿膜蛋白活化物-Ig融合蛋白)是一種重組融合蛋白，經(jīng)證明可影響B(tài)細胞發(fā)育的若干階段，并可抑制產(chǎn)生自身抗體細胞的存活。有研究證明，阿貝西普聯(lián)合常規(guī)免疫治療，如穿膜蛋白活化物-Ig 融合蛋白聯(lián)合環(huán)磷酰胺可以顯著減少狼瘡腎炎小鼠的尿蛋白、自身抗體滴度并可改善病死率[25-26]。

已有研究表明，B細胞的CD40分子與活化T細胞的CD40配體(CD40L)結(jié)合可調(diào)節(jié)B細胞生長分化、克隆，有研究證明CD40L抗體可成功治療小鼠狼瘡腎炎[27-28]。但兩項有關(guān)人源化CD40單克隆抗體的隨機、安慰劑對照試驗，一項與安慰劑對比作用無顯著差別，另一項因受試者出現(xiàn)血栓風(fēng)險暫停[29]，因此，該類藥物應(yīng)不會再進行大規(guī)模試驗。

4.2細胞因子治療 西法木單抗-白細胞介素6在促炎機制及抗炎機制中均發(fā)揮重要作用，參與狼瘡腎炎發(fā)病機制。外源性的白細胞介素6刺激產(chǎn)生自身抗體并可加速自發(fā)性SLE小鼠及BXSB小鼠(一種SLE模型小鼠)狼瘡腎炎進展[30-31]。白細胞介素6被證明與SLE腎炎患者疾病活動性及抗雙鏈DNA抗體水平相關(guān)[32-33]。塔西單抗可阻斷白細胞介素6受體，一項關(guān)于此類藥物的針對狼瘡腎炎IL-6因子的試驗?zāi)壳罢幱谂R床Ⅱ期階段(NCT01273389)。

4.3干擾素α靶向治療 基于SLE的鼠類、患者的研究數(shù)據(jù)表明，干擾素1的作用異常在SLE的發(fā)病中起了重要作用，干擾素途徑激活與狼瘡腎炎活動有關(guān)[34]。Rontalizumab(抗干擾素α單抗)是一種中和人干擾素α的人源化IgG1單抗，一項Rontalizumab隨機雙盲安慰劑對照的Ⅱ期試驗結(jié)果公布于2012年11月美國大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)年度科學(xué)會會議，在激素應(yīng)用>10 mg/kg的前提下，Rontalizumab較安慰劑可以顯著地控制腎炎活動[35]。同類藥物有西法木單抗，為一種全人源化抗干擾素α單克隆抗體干擾素。

4.4補體相關(guān)治療 依庫麗單抗是人源型抗C5單克隆抗體。先天C3或C4缺乏有患SLE的傾向，激活的補體系統(tǒng)及活化的補體成分多提示疾病急性加重，尤其是在狼瘡腎炎患者中。依庫麗單抗是抑制補體成分活化的重組人源型單克隆抗體,其能特異性地鍵合到人補體蛋白C5，直接作用于補體蛋白C5,阻止其激活為C5a及C5b，最終阻止膜復(fù)合物C5b-9形成[35]?？笴5治療可有效減少狼瘡腎炎小鼠的尿蛋白，改善腎組織學(xué)形態(tài)，改善生存[36]。

Laquinimod(拉喹莫德)-FcγR(IgG Fc受體)的功能障礙是誘發(fā)SLE的一個重要因素，F(xiàn)cγRⅡB(抑制性IgG受體)是目前唯一抑制性受體[37]，對于FcγRⅡB基因剔除小鼠模型的研究顯示，F(xiàn)cγRⅡB表達缺失的小鼠更易被誘發(fā)自身免疫性疾病[38]。Laquinimod是新型口服免疫抑制劑，被應(yīng)用于多發(fā)性硬化，現(xiàn)在關(guān)于Laquinimod針對狼瘡所致關(guān)節(jié)損害及狼瘡腎炎治療的Ⅱ期試驗正在開展(www.clinicaltrials.gov)[39]。

4.5Syk抑制劑 Syk(脾酪氨酸激酶)被證實在B細胞介導(dǎo)的SLE免疫病理機制中有重要作用，其抑制劑可減輕狼瘡腎炎傾向的小鼠皮膚及腎臟損害并可減輕關(guān)節(jié)炎癥。Fostamatinib現(xiàn)應(yīng)用于自身免疫性關(guān)節(jié)疾病，對于狼瘡腎炎作用尚待進一步研究[40]。

5 結(jié) 語

隨著對狼瘡腎炎發(fā)病機制的研究及腎活檢的應(yīng)用，狼瘡腎炎的治療已取得了可觀的效果，狼瘡腎炎患者生存率較前已顯著提高，但是常規(guī)藥物治療存在其藥物毒性及繼發(fā)感染等不良反應(yīng)。現(xiàn)有治療方案應(yīng)得到優(yōu)化，而盡管已有許多以新型藥物作為一線治療藥物的臨床試驗，但許多新型藥物仍在開發(fā)階段，其如何在現(xiàn)有治療藥物的前提下發(fā)揮最大潛力仍是一個問題。沒有一種單一的藥物可以應(yīng)對所有的治療方案，對狼瘡腎炎患者治療應(yīng)做到個體化及最優(yōu)選擇。

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