臍血造血干細(xì)胞移植的研究進(jìn)展

王丹丹，武文杰，李 茜(綜述)，韓俊領(lǐng)(審校)

(協(xié)和干細(xì)胞基因工程有限公司天津巿臍帶血干細(xì)胞庫(kù)，天津 300384)

臍血因?yàn)楹写罅康脑煅杉?xì)胞，其排斥反應(yīng)小，再生能力和再生速度是成人造血干細(xì)胞的10～20倍，在移植和配型方面有更高的成功率。臍血造血干細(xì)胞移植(Umbilical cord blood hematopoietic stem cell transplantation,UCB-HSCT)是目前治療各種惡性血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、遺傳性疾病及免疫缺陷病等疾病的主要辦法，被公認(rèn)為是治療以上疾病的有效方法之一。臍血造血干細(xì)胞可以彌補(bǔ)骨髓及外周血造血干細(xì)胞的某些不足，因而對(duì)于臍血干細(xì)胞的受益者，臍血造血干細(xì)胞如同一個(gè)生命銀行。我國(guó)現(xiàn)有血液病、遺傳病和惡性腫瘤患者數(shù)千萬(wàn)，臍血庫(kù)將為整個(gè)人類(lèi)的健康保障儲(chǔ)備。

1 臍血庫(kù)

1991年，紐約血液中心建立了第一家臍血庫(kù)[1]。全球已建立100余家公共臍血庫(kù)和超過(guò)300家的自體臍帶血庫(kù)，保存無(wú)關(guān)供者臍帶血干細(xì)胞超過(guò)30萬(wàn)份，自體儲(chǔ)存臍帶血超過(guò)150萬(wàn)份，臍血移植病例已超過(guò)10 000例，并且正在以每年超過(guò)2000例的速度增加[2]。

自1996年我國(guó)提出了在全國(guó)設(shè)置臍血庫(kù)以來(lái)，臍血庫(kù)建設(shè)已初具規(guī)模。目前衛(wèi)生部已批準(zhǔn)北京、天津、上海、廣東、四川、山東等設(shè)立臍帶血庫(kù)，共有10個(gè)臍帶血庫(kù)并由省級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)批準(zhǔn)執(zhí)業(yè)。隨著UCB-HSCT在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的不斷增加，充分利用臍血的巨大資源優(yōu)勢(shì)對(duì)于臍血庫(kù)及國(guó)家而言具有不可估量的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。作為生命銀行的臍血庫(kù)為移植提供了來(lái)源，推動(dòng)了臍血臨床移植的廣泛應(yīng)用。

2 UCB-HSCT近況

1988年Gluckman等[3]給1例5歲范可尼貧血的患兒進(jìn)行了首例人類(lèi)臍血移植并獲得成功，開(kāi)創(chuàng)了臍血臨床應(yīng)用研究的新紀(jì)元。1993年美國(guó)紐約血液中心與美國(guó)Duke大學(xué)醫(yī)學(xué)中心合作，采用臍血庫(kù)并存的臍血造血干細(xì)胞對(duì)2例急性淋巴細(xì)胞型白血病患兒進(jìn)行了無(wú)關(guān)供者以及人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)不合的同胞間的UCB-HSCT，均獲得成功[4]。臍血已經(jīng)成為替代骨髓造血干細(xì)胞的另一個(gè)可供移植的造血干細(xì)胞，臍血移植得到了快速的發(fā)展[5-9]。全球臍血庫(kù)至2011年估計(jì)儲(chǔ)存臍血60萬(wàn)份，已完成UCB-HSCT 20 000余例[2，10]，患者主要為HLA-A、HLA-B、HLA-DRB基因4/6～6/6相合的兒童惡性血液病，近幾年也有UCB-HSCT治療大齡兒童及成人患者的報(bào)道，移植治療也取得了較好的效果[11-13]。

Yang等[14]報(bào)道，對(duì)接受干細(xì)胞治療的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者進(jìn)行治療后1個(gè)月至4年的生物化學(xué)、血液學(xué)、免疫學(xué)和常規(guī)安全性的觀察，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的治療相關(guān)不良反應(yīng)，論證了使用臍血來(lái)源干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的安全性和有效性，表明臍血來(lái)源的干細(xì)胞對(duì)于更廣泛的疾病應(yīng)用是安全的、可行的。

與非血緣造血干細(xì)胞移植相比，UCB-HSCT的移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)的風(fēng)險(xiǎn)降低，而移植物抗腫瘤效應(yīng)作用相當(dāng)。輸注細(xì)胞劑量可影響植入、移植相關(guān)病死率和生存率。歐洲臍血組織建議，總有核細(xì)胞(total neucleated cells,TNC)<3×107/kg的臍血不應(yīng)使用[15]。美國(guó)紐約血液中心證實(shí)，HLA配型6/6全相合者TNC(0.7～10)×107/kg對(duì)療效無(wú)影響[16]。

配型不合的位點(diǎn)越多，臨床結(jié)果與細(xì)胞數(shù)量關(guān)系越密切。歐洲臍血組織建議，HLA配型6/6全相合者的TNC>3×107/kg，5/6相合者的TNC>4×107/kg，4/6相合者的TNC>5×107/kg，但仍需前瞻性研究證實(shí)[15]。

目前提高成人UCB-HSCT療效的策略有：①雙份UCB-HSCT，美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)使用83例雙份清髓UCB-HSCT治療高?；蜻M(jìn)展期惡性白血病，3年無(wú)病生存率為54%，多數(shù)移植中心推薦，不用單份臍血TNC<1.5×107/kg的血液[17-18]；②減低預(yù)處理劑量或非清髓UCB-HSCT，有報(bào)告顯示，100例成人(中位年齡51歲)進(jìn)展期惡性血液病患者接受氟達(dá)拉濱/環(huán)磷酰胺/200 cGy全身照射的降低強(qiáng)度預(yù)處理，主要為雙份UCB-HSCT，3年無(wú)病生存率為45%[19-20]；③非惡性血液病，目前僅有重癥再生障礙性貧血7例(9例中有7例生存)、β珠蛋白生成障礙性貧血5例(治療5例全部生存)長(zhǎng)期生存的報(bào)告，提示UCB-HSCT在非血緣全相合供者時(shí)適用，但排斥率高，今后需致力于改進(jìn)預(yù)處理以改善植入[19-20]。

Laughlin等[21]報(bào)道，<16歲的白血病兒童，8/8相合骨髓移植和5/6相合UCB-HSCT(TNC>3×107/kg)的移植相關(guān)病死率接近，支持HLA全相合或不相合UCB-HSCT在白血病兒童中的應(yīng)用。歐洲臍血組織對(duì)比了98例進(jìn)展期血液病UCB-HSCT和584例非血緣全相合移植結(jié)果表明，UCB-HSCT植入效果差，雖然Ⅱ～Ⅳ度GVHD降低，但慢性GVHD發(fā)生率、移植相關(guān)病死率及復(fù)發(fā)率無(wú)差別[22]。

Majhail等[23]報(bào)道，老年惡性血液病患者若找不到合適供者，臍血不失為一個(gè)好的選擇，90例≥55歲患者接受了減低強(qiáng)度的造血干細(xì)胞移植，其中47例接受了HLA完全相合供者造血干細(xì)胞移植，其余43例則接受了≤4/6位點(diǎn)相合的臍血移植，配型相合供者造血干細(xì)胞移植組和臍血移植組的3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為34%和30%；3年總生存率分別為43%和34%；1年治療相關(guān)性病死率分別為23%和28%；在移植后6周時(shí)的累積持續(xù)移植物植入率分別為100%和89%；Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD發(fā)生率分別為42%和49%；慢性GVHD發(fā)生率分別為40%和17%；多變量分析顯示，移植物來(lái)源不影響患者無(wú)進(jìn)展生存率、總生存期和治療相關(guān)性病死率。Majhail等[23]雖然肯定了HLA不相合臍血在這類(lèi)患者中的作用，但同時(shí)也指出了移植前審慎考慮患者并存病情況，合理選擇患者的重要性。

UCB-HSCT得到廣泛應(yīng)用具有以下優(yōu)勢(shì)：①臍血中所含的臍血干/祖細(xì)胞的增殖和分化能力，在受到刺激后進(jìn)入細(xì)胞周期的速度和分泌生長(zhǎng)因子的能力均強(qiáng)于骨髓及外周血，移植后的成功率更高；②臍血造血干細(xì)胞的端粒及端粒酶活性較長(zhǎng)，因而有更長(zhǎng)的生命力；③UCB-HSCT引起的GVHD的發(fā)生率降低，半相合即可移植；④臍血來(lái)源廣泛，采集過(guò)程簡(jiǎn)單，可以長(zhǎng)期保存，不會(huì)受到社會(huì)、倫理及法律的約束；⑤UCB-HSCT應(yīng)用較骨髓及外周血更為廣泛。

4 臍血庫(kù)和UCB-HSCT的發(fā)展方向

隨著臍血臨床應(yīng)用的增加，臍血的收集和儲(chǔ)存使臍血庫(kù)如雨后春筍般建立。臍血庫(kù)的未來(lái)研發(fā)領(lǐng)域包括獲取經(jīng)濟(jì)支持、提高單位臍血質(zhì)量、建立細(xì)胞數(shù)與HLA相合度的評(píng)估體系以及積極防治和監(jiān)測(cè)病毒感染等合并癥。臍血庫(kù)提供了同種異體干細(xì)胞移植的來(lái)源，為需要異體移植的患者提供合適的HLA相合的臍血造血干細(xì)胞。UCB-HSCT已經(jīng)應(yīng)用于治療各種疾病，包括兒童血液病、成人惡性疾病和非血液學(xué)疾病。隨著UCB-HSCT的技術(shù)發(fā)展，將會(huì)找到任何需要移植的供體，但也需要清楚供體的身體疾病情況，需要謹(jǐn)慎選擇供體。

5 小 結(jié)

在同種異體造血干細(xì)胞移植中，臍血已經(jīng)成為有效的資源來(lái)發(fā)揮其強(qiáng)大的作用[24-25]。相比來(lái)自成人的造血干細(xì)胞，臍血造血干細(xì)胞有著更大的優(yōu)勢(shì)，包括有更快的細(xì)胞周期、可自主分泌各種生長(zhǎng)因子、有更強(qiáng)的端粒酶活性等。臍血在臨床上的廣泛應(yīng)用推動(dòng)了臍血庫(kù)的發(fā)展，全世界范圍內(nèi)發(fā)展迅速的臍血庫(kù)已經(jīng)建立了標(biāo)準(zhǔn)化流程[26]。臍血的應(yīng)用也證明了UCB-HSCT可以替代骨髓干細(xì)胞甚至可以治療其他疾病。研究顯示，在未來(lái)10年里，臍血的應(yīng)用會(huì)得到更大地發(fā)展，這就推動(dòng)了臍血庫(kù)之間的聯(lián)合作用，使患者在全球范圍內(nèi)更快地尋找適合的供體。臍血庫(kù)的發(fā)展需要更多的關(guān)注。

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