鈣結合蛋白S100P在腫瘤中的研究進展

崔天慶(綜述)，李云霞(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院保健中心，呼和浩特 010050)

腫瘤標志物是惡性病變腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中，由惡性腫瘤細胞表達合成、分泌的，同時反映機體腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)，對腫瘤的診斷、治療和判斷腫瘤預后的重要標志[1]。目前，臨床及實驗中常用的腫瘤標志物有癌胚抗原、甲胎蛋白、糖蛋白抗原199、糖蛋白抗原125、糖蛋白抗原72-4、前列腺特異性抗原等，但都缺乏一定的敏感性和特異性，因此尋找理想早期診斷或判斷預后的腫瘤標志物，具有非常重要的臨床意義。在一些臨床及基礎實驗中，許多學者發(fā)現(xiàn)S100鈣結合蛋白家族成員是多功能信號蛋白，參與調(diào)節(jié)許多細胞活動，目前至少已發(fā)現(xiàn)20多個成員，分別是S100A1～16、S100B、S100P、S100Z、鈣結合蛋白3，其中大部分都在多種常見的腫瘤中存在異常表達,并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展十分密切[2-3]。

1 S100P的概述

S100P是S100鈣結合蛋白家族中目前研究較少的鈣結合蛋白之一。1992年，Becker等[4]在人的胎盤組織中分離得到S100P，它與S100Al有48個氨基酸、與S100B有45個氨基酸是同源性。S100P具有S100鈣結合蛋白家族中典型的兩個EF手型結構，人S100P基因包含2個外顯子和1個內(nèi)含子，定位于4p16，但根據(jù)S100P的分子結構特點,仍將其歸屬于S100鈣結合蛋白家族[5-6]。S100P在人的各種組織中的表達不一樣，在胎盤組織中的表達最高，其次是食管組織，在胃、十二指腸、結直腸、前列腺以及白細胞內(nèi)有中度的表達，但在空腸、回腸、卵巢、脾及胸腺中的表達較低，大量研究表明S100P在多種腫瘤組織中均有明顯的高表達，例如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌、非小細胞癌、卵巢癌、宮頸癌等，并與部分腫瘤的分期、預后有一定的相關性，表明其與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起到了一定的作用及臨床指導意義[7]。

2 S100P與多種腫瘤的關系

2.1S100P與胃部腫瘤 年輕人長期吸煙、飲酒及飲食不當，胃癌發(fā)病率顯著升高，成為危害我國人類健康的常見腫瘤。雖然早期胃癌治療的5年生存率可以達到85%以上，但是我國能達到這個生存率的只有10%～30%。我國就診的胃癌病例中，絕大部分已經(jīng)是進展期胃癌，其整體治療效果不好，生存率不理想，因此能找到一種診斷、治療、監(jiān)測胃癌和判斷胃癌預后的標志物具有十分重要的意義。Shyu等[8]的研究結果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過1 d的10 μmml/L視黃酸處理，胃癌細胞中S100P信使RNA水平上升了3.5倍，并且其變化與視黃酸處理時間和濃度依賴性相關。趙曉牧等[9]的研究顯示，胃癌組織中S100P陽性率為52.9%(64/121)。S100P陽性組累積5年生存率為20.3%，顯著高于陰性組(3.5%)，但S100P表達水平與腫瘤分期、淋巴結轉移、遠處轉移和分化程度等無相關性；四甲基偶氮唑鹽微量酶反應比色法提示奧沙利鉑對S100P過度表達組和對照組的半抑制質(zhì)量濃度分別為(142±16) mg/L和(266±11) mg/L，實驗表明S100P可能是預測胃癌患者預后的新指標之一。而賈淑琴等[10]的研究結果顯示，S100P在胃癌組織中表達下調(diào)，其表達與腫瘤侵襲轉移及腫瘤大小相關，并可以作為判斷患者預后的輔助標志。因此，S100P能否作為胃癌腫瘤標志物需要進一步實驗來證明。

2.2S100P與胰腺癌 大量的實驗研究顯示,S100P在胰腺癌中的表達異常。通過臨床及基礎實驗研究表明，S100P信使RNA在胰腺組織中有表達，同時發(fā)現(xiàn)在胰腺癌與胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤中S100P的表達水平相當，但是顯著高于非腫瘤性胰腺組織，例如正常的胰腺組織、急性胰腺炎組織、慢性胰腺炎組織等，并且其表達水平與腫瘤的分級呈正相關。Deng等[11]對胰腺細胞中的S100P進行檢測，發(fā)現(xiàn)胰腺導管腺癌細胞均為陽性，而良性細胞多為陰性，表明S100P對胰腺癌是一個敏感并且特異的良惡性腫瘤鑒別標志物。Dowen等[12]的試驗也發(fā)現(xiàn)，在早期胰腺癌中S100P就有表達異常,且升高的水平與胰腺上皮癌變存在相關性,其中41%的胰腺上皮癌變Ⅲ期組織中S100P表達顯著升高，92%的胰腺導管腺癌S100P高度表達,研究結果發(fā)現(xiàn)，從早期胰腺的原位癌發(fā)展到有侵襲性的胰腺導管腺癌，S100P發(fā)揮了重要的作用。吳建國等[13]的研究結果表明，S100P在胰腺癌組織中的表達率為87.9%(51/58)，而在胰腺癌旁組織中S100P無表達，S100P在癌組織中表達顯著高于癌旁組織,差異有統(tǒng)計學意義。因此，S100P的表達與胰腺癌組織分化程度、臨床分期、淋巴結轉移等有一定相關性，S100P在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，可能成為診斷胰腺癌的新標志物以及判斷其生物學行為、臨床分期、預測轉移趨勢的指標。

2.3S100P與結直腸癌 隨著深入研究，近年來關于S100P在結直腸癌組織中的異常表達逐漸受到研究者重視。Fuentes等[14]指出，結腸癌中S100P蛋白水平表達顯著高于正常組織,但是外源性S100P作用于本身不表達S100P的結腸癌細胞，促進了結腸癌細胞的生長和增殖，提示S100P在腫瘤中起到了重要作用。Birkenkamp-Demtroder等[15]的研究表明，在正常遠段結腸以及直腸，S100P的表達要比其在近段(尤其是回盲部)高得多，而在結腸癌組織中S100P的顯著升高也主要是發(fā)生在遠段結腸癌中，表明S100P與結腸癌部位相關。江澤等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，S100P在人結直腸癌組織中高表達，且與腫瘤TNM分期、淋巴結轉移相關，因此可以得出S100P可能在人結直腸癌中發(fā)揮重要作用。

2.4S100P與乳腺癌 Schor等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，S100P的異常表達與雌激素受體的表達呈正相關，并且從典型增生到不典型增生、原位癌、浸潤癌逐漸升高，說明S100P在乳腺癌中的表達水平與腫瘤的危險度密切相關。

2.5S100P與前列腺癌 Mousses等[18]發(fā)現(xiàn)，在轉移性和激素難治性前列腺癌中，S100P表達水平顯著升高。Wang等[19]發(fā)現(xiàn)，一半左右的前列腺癌患者中S100P蛋白低表達，但是正常的前列腺上皮細胞經(jīng)去甲基化處理后，S100P信使RNA的表達顯著增高。

2.6S100P與膀胱移行細胞癌 謝宇等[20]的研究結果表明，膀胱腫瘤中S100P表達高于正常膀胱組織；中低分化膀胱腫瘤組中S100P的表達高于高分化膀胱腫瘤組；在浸潤性膀胱腫瘤組中S100P的表達高于淺表性膀胱腫瘤組。

2.7S100P與非小細胞癌 李明娜等[21]的研究結果顯示，S100A4、S100A6、S100P在非小細胞癌中表達增加，尤其是在有淋巴結轉移及TMN分期高的癌組織中表達量增加，提示其可能與非小細胞癌發(fā)生，特別是轉移有關。

2.8S100P與其他腫瘤 有學者研究顯示，S100P在膽管癌患者中膽管毛刷細胞樣本的相對表達水平較傳統(tǒng)毛刷細胞學檢測在診斷膽管癌方面更具優(yōu)勢,而如果將S100P表達檢測和傳統(tǒng)細胞學檢測結合，其對膽管癌的診斷靈敏度為90.0%，特異度為92.0%,在膽管毛刷細胞標本中檢測S100P具有診斷價值，可能有助于改善針對膽管癌的診斷水平[22-23]。然而，也有學者通過測定唾液S100P水平的結果表明，在口腔鱗癌患者中，該蛋白的表達水平較正常升高3.5倍以上[24]。有研究者發(fā)現(xiàn)，S100P(包括其他一些S100家族的成員)的信使RNA水平在人食管鱗癌細胞中顯著下降[25-26]。

3 小 結

現(xiàn)有的研究已經(jīng)明確S100P在正常和轉化細胞中均有重要的作用，但是其具體功能和作用機制仍不十分清楚。國內(nèi)新近的報道發(fā)現(xiàn)，在52.7%的胃癌組織和幾乎所有的正常胃黏膜中可檢測到S100P的表達[10]，因此S100P在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中究竟是參與者還是伴隨者，需要進一步試驗來證實。但是，還有大量研究證實了S100P在腫瘤診斷、臨床分期以及判斷預后等方面具有潛在的價值，而且越來越多學者在關注，希望它能作為一種新的腫瘤標志物早日應用于臨床。

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