抗腫瘤壞死因子抗體在炎癥性腸病中的應(yīng)用策略

楊曉強(qiáng)(綜述)，陳學(xué)清(審校)

(1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院消化內(nèi)科,廣州 510010; 2.廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,廣州 510120)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcreative colitis，UC)和克羅恩病，是一組病因不明的慢性腸道炎癥性疾病，目前認(rèn)為遺傳、環(huán)境及免疫等多種因素為它們的病因。IBD的常規(guī)治療包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，然而對(duì)于中、重度克羅恩病特別是瘺管形成的克羅恩病，常規(guī)治療往往無效。自1998年第一個(gè)抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體(anti-TNF-α monocolonal antibodies,ATMA)英夫利昔單抗(infliximab，IFX)運(yùn)用于IBD治療，開啟了以腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)為靶向的單克隆抗體治療IBD的新紀(jì)元[1]。ATMA對(duì)一些難治性IBD其中包括對(duì)免疫抑制劑無效的IBD治療有效，給IBD的治療帶來了曙光?，F(xiàn)將ATMA的臨床運(yùn)用綜述如下。

1 ATMA在IBD患者中的運(yùn)用

目前國(guó)外治療IBD使用的ATMA有三種：IFX、阿達(dá)木單抗(adalimumab，ADM)及賽妥珠單抗(certolizumab pegol，CZP)[2]。IFX是由一單位人免疫球蛋白G1恒定區(qū)及一單位鼠可變區(qū)組成的嵌合單克隆抗體,其作用機(jī)制是與可溶性和跨膜的TNF相結(jié)合，抑制表達(dá)TNF的細(xì)胞功能，并通過可結(jié)晶片段介導(dǎo)T細(xì)胞的補(bǔ)體結(jié)合作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞毒作用。最初被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療克羅恩病。數(shù)項(xiàng)多中心雙盲臨床研究證實(shí)IFX對(duì)活動(dòng)性克羅恩病有效,能促進(jìn)內(nèi)鏡下黏膜修復(fù)、愈合瘺道、改善患者生活質(zhì)量，降低住院率及外科手術(shù)率[3]。在一項(xiàng)克羅恩病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,單次注射IFX患者的緩解率為30%～40%，治療中患者的誘導(dǎo)緩解和維持率為40%～66%[4]。目前IFX也被批準(zhǔn)用于中度至重度的UC。一項(xiàng)隨訪54周的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示,IFX能明顯地降低UC患者的住院率及結(jié)腸切除率[5]。IFX對(duì)于免疫抑制劑(如他克莫司、環(huán)孢素)無效的UC患者有效[6-7]。IFX采用靜脈注射給藥，薈萃分析表明IFX 5 mg/kg或10 mg/kg，第0、2、6周各1次，以后每8周1次，能有效地維持經(jīng)IFX誘導(dǎo)治療的患者臨床緩解及瘺管愈合[8]。

ADM是人源化的單克隆抗體，由人免疫球蛋白G1恒定區(qū)及可變區(qū)組成；采用皮下注射給藥，患者可自行在家中治療。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，經(jīng)2周ADM誘導(dǎo)緩解的克羅恩病患者隨后每2周40 mg皮下注射至52周，內(nèi)鏡下黏膜愈合率為24%(15/62),而對(duì)照組(ADM誘導(dǎo)緩解后使用安慰劑)為0%(0/61)，基于克羅恩病內(nèi)鏡嚴(yán)重指數(shù)，ADM持續(xù)治療組12周緩解率為52%(33/64),安慰劑對(duì)照組為28%(18/65)，52周緩解率則分別為28%(18/64)和3%(2/65)；基于克羅恩病活動(dòng)指數(shù)，兩組12周緩解率分別為47%(30/64)和28%(18/65),52周緩解率分別為33%(21/64)和9%(6/65)；研究中(共135例)發(fā)生了5例嚴(yán)重感染(1例誘導(dǎo)期，4例揭盲治療)、3例機(jī)會(huì)感染(雙盲時(shí)每組各1例及1例揭盲治療時(shí))，他們認(rèn)為對(duì)于中至重度克羅恩病，ADM誘導(dǎo)治療后繼續(xù)接受ADM治療較安慰劑更能達(dá)到黏膜愈合[9]。ADM可有效地促進(jìn)瘺管關(guān)閉、促進(jìn)黏膜愈合，改善患者的生活質(zhì)量。ADM可誘導(dǎo)即使是對(duì)IFX抵抗或不耐受的患者，亦顯示出了良好的功效和安全性[10]。目前ADM已獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，其臨床適應(yīng)證包括克羅恩病以及克羅恩病合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎。皮下注射ADM 40 mg,每周1次或每2周1次，能有效地維持經(jīng)ADM誘導(dǎo)治療的患者臨床緩解[9]。

CZP是聚乙二醇化的單克隆抗TNF抗原結(jié)合片段抗體，其生物半衰期長(zhǎng)。CZP有較弱的免疫原性，不會(huì)誘導(dǎo)補(bǔ)體激活抗體依賴的細(xì)胞毒作用或者T細(xì)胞/單核細(xì)胞的凋亡。CZP 400 mg，每4周1次皮下注射，有效地維持經(jīng)CZP誘導(dǎo)治療的患者臨床緩解[11]。兩項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的3期臨床研究顯示，與常規(guī)藥物作為安慰劑相比，CZP能有效地誘導(dǎo)克羅恩病的臨床緩解[12]。第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，CZP與安慰劑在第6周的緩解率分別為37%(122/331)和26%(86/331)；兩者在第26周的緩解率分別為22%(73/331)與12%(40/331)(緩解定義為在第6周克羅恩病活動(dòng)指數(shù)從基線≥100開始下降及在第6周或26周C反應(yīng)蛋白從基線≥10 mg/L開始下降)。第二個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，持續(xù)至26周的緩解率CZP與安慰劑分別為63%(428/668)、36%(240/668)。對(duì)于經(jīng)過6周誘導(dǎo)緩解的克羅恩病患者，每月1次皮下注射可有效地維持緩解[13]。但最近的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，CZP與安慰劑對(duì)克羅恩病的6周臨床緩解率分別為32%(68/215)和25%(53/209)，無明顯差異；兩者2、4、6周的臨床應(yīng)答率分別為33%(71/215)和20%(42/209)、35%(76/215)和26%(55/209),41%(87/215)和34%(71/209)，但在初始治療時(shí)C反應(yīng)蛋白水平升高的患者中，CZP與安慰劑的臨床緩解率存在明顯差異。因而研究者認(rèn)為，在今后的臨床實(shí)驗(yàn)中使用CZP，患者除有克羅恩病活動(dòng)的癥狀外，還要有炎癥存在的客觀證據(jù)[14]。

對(duì)于3種ATMA，該如何使用呢？目前還沒有三者的比較研究，但一項(xiàng)關(guān)于費(fèi)用效益比較的分析研究顯示:對(duì)于治療嚴(yán)重的克羅恩病，ADM與IFX均有較高的成本-效益，而對(duì)于中度的克羅恩病，ADM有較高的成本-效益；作為維持治療，兩者成本-效益均較低。他們考慮其原因可能為大量的患者通過標(biāo)準(zhǔn)療法就可獲得緩解，而對(duì)于緩解后復(fù)發(fā)的患者的維持治療要比原有治療更有效和(或)花費(fèi)更少才能達(dá)到被人們普遍接受的成本-效益。因而，需進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究以量化使用ATMA患者所獲得的益處[15]。

2 ATMA全身治療的不良反應(yīng)

隨著IFX在臨床上的應(yīng)用例數(shù)增多，其不良反應(yīng)的報(bào)道也越來越多，包括感染特別是結(jié)核感染、變態(tài)反應(yīng)、輸液反應(yīng)、自體抗體及藥物性狼瘡及可能增加淋巴瘤危險(xiǎn)性等。Colombel等[16]報(bào)道了使用IFX的500例克羅恩病患者，有20例合并嚴(yán)重感染，包括膿毒血癥、蜂窩織炎、腹腔膿腫等。來自瑞典的一項(xiàng)報(bào)道使用IFX合并嚴(yán)重感染的年發(fā)生率大約為2%[17]。Beigel等[18]報(bào)道了1例使用IFX發(fā)生嚴(yán)重的嗜肺軍團(tuán)菌肺炎的患者，該患者在重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行了2周的機(jī)械通氣才最終康復(fù)。由于TNF-α在對(duì)抗分枝桿菌感染中起著重要作用，在IFX治療的患者中結(jié)核病的發(fā)生率比普通人群顯著增高，且表現(xiàn)為肺外結(jié)核(>50%)并常伴播散過程[19]。靜脈輸注是IFX給藥的方式，輸注反應(yīng)包括頭痛、頭暈、惡心、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸痛、咳嗽、呼吸困難、皮膚發(fā)紅及瘙癢等，發(fā)生率約為3%(15/500)。遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)為肌痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、頭痛、吞咽困難等，一般可自行緩解，亦可給予短程皮質(zhì)類固醇治療[16]。接受IFX治療的克羅恩病患者中有高達(dá)40%(72/180)出現(xiàn)血清抗核抗體、15%(27/180)患者出現(xiàn)抗雙鏈DNA抗體，出現(xiàn)藥物性紅斑狼瘡的發(fā)生率<1%[20]，部分出現(xiàn)銀屑病[21]。Meta分析表明，與監(jiān)測(cè)流行病學(xué)非霍奇金淋巴瘤的預(yù)期發(fā)生率相比，接受ATMA治療的患者發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率(干預(yù)后某疾病年發(fā)病率與當(dāng)?shù)仄胀ㄈ巳涸摷膊∧臧l(fā)病率比值)為3.23，而單獨(dú)接受免疫調(diào)節(jié)劑的克羅恩病患者非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率為1.7，認(rèn)為使用ATMA與免疫調(diào)節(jié)劑會(huì)增加成人克羅恩病患者發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，雖然其絕對(duì)發(fā)生率較低，但使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊[22]。一項(xiàng)關(guān)于IBD患者并發(fā)肝脾淋巴瘤的危險(xiǎn)因素的系統(tǒng)回顧性研究顯示，36例患者中20例患者接受IFX和硫代嘌呤治療，其中4例還接受了ADM治療，4例中還有1例因效果不佳增加了那他珠單抗治療，16例單獨(dú)接受了硫代嘌呤治療；在已知性別的31例患者中，僅2例為女性，在30例已知年齡的患者中27例年齡<35歲[23]。因而，對(duì)于年青男性IBD患者，聯(lián)合使用硫代嘌呤與ATMA應(yīng)評(píng)估患者所能獲得的益處，慎重使用。

3 ATMA在特殊人群中的使用

3.1ATMA在妊娠IBD患者中的使用 大樣本臨床研究顯示，UC和克羅恩病均增加早產(chǎn)率及剖腹產(chǎn)率[24-25]，而UC還增加小于胎齡兒分娩率及死胎率[24]，因而對(duì)于妊娠IBD患者必需給予治療。在治療IBD的藥物中，除一些抗生素、美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮及ATMA為妊娠B級(jí)藥物外，其他均為妊娠C級(jí)、D級(jí)甚至X級(jí)藥物(明確禁用藥物)，由于美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮對(duì)中、重度的IBD效果不佳，特別是克羅恩病，ATMA對(duì)常規(guī)治療無效的IBD有效，那么ATMA對(duì)妊娠IBD患者的療效及安全性如何呢？在一項(xiàng)多中心的回顧性研究中，187例孕婦接受硫代嘌呤治療、66例孕婦接受ATMA治療，318例孕婦作為非暴露組，結(jié)果顯示惡化的總體妊娠結(jié)局比率分別為21.9%(41/187)、34.8%(23/66)、31.8%(101/318)，硫代嘌呤組低于非暴露組；妊娠并發(fā)癥發(fā)生率各組相似，分別為27.7%(52/187)、30.3%(20/66)、20.9%(66/318)；新生兒并發(fā)癥發(fā)生率分別為13.9%(26/187)、21.2%(14/66)、23.3%(74/318)，硫代嘌呤組低于非暴露組；多元分析顯示使用硫代嘌呤治療是有利總體妊娠結(jié)局的唯一預(yù)測(cè)指標(biāo)，而受孕年齡>35歲是惡化的總體妊娠結(jié)局的唯一預(yù)測(cè)指標(biāo)，ATMA治療與惡化的總體妊娠結(jié)局無關(guān)，因而孕婦使用硫代嘌呤和ATMA治療并不增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)新生兒似乎是安全的[26]。Zelinkova等[27]隨訪觀察了28例IBD妊娠患者共31次妊娠，其中18次接受了IFX治療、13次接受了ADM治療，結(jié)果：12例患者(71%)在妊娠30周前停止了IFX治療，所有患者維持緩解；所有接受ADM治療的患者在妊娠30周前停止了治療，有2例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)；31次妊娠共產(chǎn)28活胎，3次流產(chǎn)(IFX治療1例于妊娠第6周，ADM治療2例于妊娠第6周、第8周)；使用IFX者臍帶血IFX平均濃度為(6.4±1.6) mg/L，產(chǎn)前接受IFX<10周者其濃度顯著低于接受治療接近分娩者；5例使用ADM者臍帶血檢測(cè)出ADM，平均濃度為(1.7±0.4) mg/L，1例在妊娠22周停藥者檢測(cè)出不能探察濃度的ADM。因而對(duì)處于靜止期的孕婦停用ATMA治療是安全的，但這些藥物仍可于臍帶血中檢測(cè)出。另一項(xiàng)研究亦顯示，對(duì)IBD孕婦使用ATMA治療與使用ATMA治療前及不使用ATMA治療比較，妊娠結(jié)局無明顯差異，但均較非IBD患者差[28]。使用ATMA對(duì)孕婦無明顯影響，那么對(duì)新生兒是否有影響呢？一項(xiàng)評(píng)價(jià)ATMA對(duì)新生兒影響的研究顯示，4例新生兒臍帶血IFX濃度是其母親外周血濃度的2～3倍，隨訪3～6個(gè)月，這些新生兒發(fā)育正常，沒有感染及變態(tài)反應(yīng)，幼兒期免疫接種獲得了正常的抗體滴度[29]。雖然新生兒可檢測(cè)出IFX，但其濃度在出生后進(jìn)行性下降，提示IFX通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒，而不通過母乳[30]。然而，一項(xiàng)最新的研究顯示IFX少量地存在母乳里，新生兒攝入的量似乎不會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)的免疫抑制[31]。由于新生兒存在一定量的IFX，在出生后的6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行活疫苗接種時(shí)需要謹(jǐn)慎。有一篇個(gè)案報(bào)道了1例母親因克羅恩病接受IFX治療，嬰兒在出生后3個(gè)月接種了卡介苗，結(jié)果出現(xiàn)了播散性肺結(jié)核而致命[32]。

從目前的研究來看，使用ATMA對(duì)孕婦是安全的，對(duì)于已經(jīng)緩解的孕婦，于妊娠30周前停藥，盡管臍帶血ATMA濃度高于母親外周血濃度，未見新生兒的出生后短期并發(fā)癥，但對(duì)于接種活疫苗，應(yīng)慎重。此外，對(duì)新生兒是否存在遠(yuǎn)期影響，特別是其免疫系統(tǒng)的發(fā)育還需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察。

3.2ATMA在兒童IBD患者中的運(yùn)用 IFX是目前唯一被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于兒童難治性IBD的ATMA藥物，然而ADM和CZP也被臨床醫(yī)師用于治療兒童難治性IBD。對(duì)于經(jīng)IFX治療無效的兒童IBD患者，聯(lián)合使用甲氨蝶呤治療6周后7例(50%)患者獲得了緩解，35.7%(5/14)的患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，包括惡心、頭痛，只有1例因不良反應(yīng)停止了治療，治療過程中合并艱難梭菌感染較為常見[28.6%(4/14)][33]。而單用甲氨蝶呤的克羅恩病患者3、6、12、24個(gè)月緩解率分別只有29%(23/79)、37%(29/79)、25%(20/79)、6%(5/79)，UC患者的相應(yīng)緩解率為19%(12/63)、25%(16/63)、13%(8/63)、7%(4/63)[34]，因而對(duì)于兒童IBD患者聯(lián)用ATMA和甲氨蝶呤能夠提高緩解率。

使用ATMA是否對(duì)兒童接種滅活疫苗有影響呢？一項(xiàng)兒童IBD患者接種流感滅活疫苗的研究顯示，不管是否使用免疫抑制劑，所有患者均獲得了高效價(jià)的血清保護(hù)抗體，特別是對(duì)甲型流感病毒，對(duì)于IBD患兒應(yīng)常規(guī)進(jìn)行流感疫苗接種[35]。

3.3ATMA在老年IBD患者中的運(yùn)用 隨著老年人口的增多，了解老年IBD患者使用ATMA治療的情況非常重要。一項(xiàng)納入54例老年(>60歲)IBD患者和120例年輕(≤60歲)IBD患者的研究顯示，在初始治療12個(gè)月后繼續(xù)使用ATMA的老年患者顯著少于年輕患者(75% vs 93%)而70%(38/54)的老年患者在平均使用ATMA治療24.1個(gè)月后停止繼續(xù)使用ATMA，意味著老年患者初始ATMA治療后存在中斷治療的高風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能是由于他們更容易出現(xiàn)感染等并發(fā)癥而需要住院治療，因而在老年IBD患者使用ATMA治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)[36]。與年輕IBD患者相比，老年患者使用ATMA的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大，Cottone等[37]回顧性分析了2000～2009年治療的IBD患者，發(fā)現(xiàn)95例年齡>65歲的患者使用ATMA治療有高的嚴(yán)重感染率[11%(11/95)]及病死率[10%(10/95)]，而65歲及以下的患者嚴(yán)重感染率為2.6%(5/190)，病死率為1%(2/190)，>65歲使用其他治療藥物的患者其嚴(yán)重感染率為0.5%(1/190)，病死率為2%(4/190)。由此看來，對(duì)于老年IBD患者，使用ATMA治療應(yīng)權(quán)衡利弊，不應(yīng)在初次治療時(shí)即使用ATMA，而應(yīng)在其他藥物無效時(shí)方才使用。

4 結(jié) 語

ATMA對(duì)一些常規(guī)治療無效的IBD患者有效，使用時(shí)除IBD活動(dòng)的證據(jù)外，還應(yīng)有炎癥存在的客觀證據(jù)，如C反應(yīng)蛋白水平顯著升高等。ATMA的不良反應(yīng)影響了其臨床的運(yùn)用，特別是對(duì)于一些特殊人群，如老年人、兒童、孕婦，因其生理情況特殊，應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重使用。目前的一些臨床研究顯示ATMA在老年人、兒童、孕婦是安全的，但多數(shù)研究是回顧性研究，且病例數(shù)少，一些研究甚至無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，因而對(duì)于這些特殊人群進(jìn)行較大樣本的前瞻性研究是必要的。

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