黏附分子與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系

張?jiān)?舒 鵬

胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)生率位居惡性腫瘤第2位，病死率居惡性腫瘤第3位［1］。胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致大多數(shù)胃癌治療失敗的最常見原因，嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量，很多患者并非死于腫瘤原發(fā)灶而是因轉(zhuǎn)移灶而死。細(xì)胞黏附是胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要過程，首先癌細(xì)胞從原發(fā)瘤體上分離，此與癌細(xì)胞同質(zhì)間黏附性降低有關(guān)。脫落下來的癌細(xì)胞與腫瘤間質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行黏附，并黏附到細(xì)胞外基質(zhì)。在血管內(nèi)，癌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞及其下基膜的異質(zhì)黏附也是轉(zhuǎn)移過程的重要步驟。

黏附分子位于細(xì)胞表面，是細(xì)胞黏附功能的執(zhí)行者，主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響細(xì)胞的增殖、分化、伸展和遷移等生物學(xué)行為，參與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和凋亡等過程。細(xì)胞黏附是黏附分子最基本最重要的功能，在腫瘤中，主要介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的離散、游走和黏附，最終導(dǎo)致腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。目前黏附分子主要包括整合素(integrins)、選擇素(selectins)、鈣黏附蛋白(cadherins)、免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily)和透明質(zhì)酸受體(CD44)等［2］。本文就近年來5類黏附分子在胃癌中的表達(dá)情況及其與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為胃癌的臨床治療提供依據(jù)。

一、整合素與胃癌的關(guān)系

1．整合素概述:整合素是由α和β兩個(gè)亞基通過非共價(jià)鍵的形式組成的糖蛋白受體，廣泛分布于細(xì)胞膜表面。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)18種α亞單位和8種β亞單位，他們可以形成24種有功能的異源二聚體［3］。整合素因亞單位的結(jié)構(gòu)不同而形成許多異構(gòu)體，主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)之間的黏附，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和維持細(xì)胞骨架，從而影響腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。整合素在一定程度上還可以誘導(dǎo)并活化蛋白溶解酶進(jìn)而促進(jìn)基膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解，為腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移提供有利條件。

2．整合素與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移:諸多研究證實(shí)，整合素在胃癌及其轉(zhuǎn)移組織中異常表達(dá)，并與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)。Lin等［4］研究顯示，Cyr61可能通過AP－1途徑促進(jìn)胃癌細(xì)胞中α2β1的表達(dá)，從而增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的黏附力，有利于胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移。Saito等［5］通過研究發(fā)現(xiàn)，α3β1可通過與 laminin－5 結(jié)合，有利于腫瘤細(xì)胞分泌降解細(xì)胞外基質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶－9，進(jìn)而提高腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。Ke等［6］進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，整合素β1可以降低ICAM－1在同質(zhì)性胃癌細(xì)胞中的表達(dá)，降低胃癌細(xì)胞間黏附能力，為其進(jìn)入血流形成細(xì)胞團(tuán)，逃避免疫細(xì)胞的殺傷提供了條件。趙甘婷等［7］通過研究顯示整合素在胃癌組織中呈高表達(dá)，并與胃癌的浸潤程度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。于守江等［8］研究發(fā)現(xiàn)，整合素αvβ3不僅具有增強(qiáng)胃癌細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附力，還可以通過改變胃癌細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制并影響其生物學(xué)行為，從而增強(qiáng)其侵襲轉(zhuǎn)移的能力。

二、選擇素與胃癌的關(guān)系

1．選擇素概述:選擇素分布于細(xì)胞表面，是一類Ca2+依賴的細(xì)胞黏附分子，能夠特異性識別存在于細(xì)胞表面的糖基并與之結(jié)合，由3個(gè)成員組成，即L－選擇素、E－選擇素、P－選擇素。L－選擇素存在于白細(xì)胞表面，可以特異性識別其他細(xì)胞表面的寡糖分子并與之結(jié)合。E－選擇素除參與內(nèi)皮細(xì)胞與顆粒細(xì)胞及白細(xì)胞結(jié)合外，還是腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的主要組成。P－選擇素則主要參與腫瘤細(xì)胞與血小板的黏附結(jié)合［9］。選擇素的胞外區(qū)由不同的結(jié)構(gòu)域組成，即N端的C型凝集素結(jié)構(gòu)域、EGF樣結(jié)構(gòu)域和重復(fù)次數(shù)不同的富于半胱氨酸結(jié)構(gòu)域3種。選擇素通過其凝集素結(jié)構(gòu)域與分布于腫瘤細(xì)胞表面和體細(xì)胞表面的糖蛋白以及糖脂分子上的糖配體相識別并與之結(jié)合，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板的之間黏附，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。

2．選擇素與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移:3種選擇素由于附屬調(diào)節(jié)蛋白的不同，功能也各有側(cè)重，但在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中均發(fā)揮著重要的作用。張占東等［10］研究顯示，胃癌組織中P選擇素的表達(dá)明顯高于正常胃黏膜，且其表達(dá)與浸潤程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期密切相關(guān)。提示高表達(dá)的P選擇素可能通過介導(dǎo)胃癌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板的黏附，參與了胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移過程。李紅等［11］研究顯示，胃印戒細(xì)胞癌中P選擇素呈高表達(dá)(P＜0．01)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的陽性表達(dá)率明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P＜0.05)，提示P選擇素與胃癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系密切。E－選擇素(E－selectin)作為細(xì)胞黏附分子之一，可以通過介導(dǎo)癌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附從而在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。蔡慧云等［12］研究顯示，胃癌患者血清中可溶性E－selectin濃度與年齡、是否有感染幽門螺桿菌(HP)、腫瘤發(fā)生的部位、腫瘤的分化程度及組織學(xué)類型沒有密切聯(lián)系，而與腫瘤浸潤的深度、有無淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及臨床分期有關(guān)。L－選擇素也是黏附分子中的一種，其功能主要是在淋巴細(xì)胞再循環(huán)中介導(dǎo)淋巴細(xì)胞向周圍淋巴結(jié)歸巢，在腫瘤細(xì)胞向淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用。Borsig等［13］在體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)L－選擇素的表達(dá)缺陷可以降低結(jié)腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，說明腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程還受到L－選擇素的調(diào)控。

三、鈣黏附蛋白與胃癌

1．鈣黏附蛋白概述:鈣黏附蛋白是一類Ca2+依賴性的，介導(dǎo)同種細(xì)胞間互相黏附的跨膜糖蛋白，根據(jù)其分布組織的不同又可分為3種亞型:上皮組織中的E－鈣黏附蛋白(E－cadherin)、成人神經(jīng)和肌肉組織中的N－鈣黏附蛋白(N－cadherin)和胎盤組織中的P－鈣黏附蛋白(P－cadherin)等亞型。鈣黏附蛋白的細(xì)胞外區(qū)有5個(gè)重復(fù)序列，最末端的重復(fù)序列與另一個(gè)鈣黏附蛋白相同的重復(fù)序列相互作用，他們的相互作用需要Ca2+的參與［14］。鈣黏附蛋白通過不同的連接蛋白質(zhì)與細(xì)胞骨架成分相連形成鈣黏附蛋白連接復(fù)合體，在保持細(xì)胞極性和維持細(xì)胞間黏附的穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用。在腫瘤細(xì)胞中，由于這種連接復(fù)合體的缺失，導(dǎo)致細(xì)胞－細(xì)胞間黏附力下降，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶脫落并獲得橫穿基膜的能力，有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移。

2．鈣黏附蛋白與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移:E－cad蛋白作為鈣黏附蛋白中的重要成員之一，是目前研究較多、與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的鈣黏附蛋白。胃癌從非浸潤性轉(zhuǎn)為浸潤性最為關(guān)鍵的一步就是E－Cad蛋白介導(dǎo)的黏附系統(tǒng)的損壞。聶金桃等［15］研究發(fā)現(xiàn)，E－Cad蛋白在胃癌組織中的表達(dá)率明顯低于正常組織，并與胃癌的浸潤深度、分化程度以及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Shih等［16］研究認(rèn)為E－cad蛋白不僅在細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附方面發(fā)揮作用，還直接或間接參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。李德艷等［17］研究發(fā)現(xiàn)E－cad在胃癌組織中呈低表達(dá)，并與其浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，認(rèn)為是E－Cad的低表達(dá)導(dǎo)致胃癌細(xì)胞間黏附力下降，促使胃癌細(xì)胞從原發(fā)病灶上脫離，有利于胃癌向深部的浸潤和遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移。劉慶濱等［18］研究證實(shí)E－Cad蛋白胃癌組織中表達(dá)降低，且與胃癌的分化情況、TNM分期以及淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移呈明顯負(fù)相關(guān)，認(rèn)為E－Cad陽性表達(dá)較陰性表達(dá)的胃癌患者預(yù)后要好。

四、免疫球蛋白超家族與胃癌

1．免疫球蛋白超家族概述:免疫球蛋白超家族(Ig－SF)蛋白是一種單鏈蛋白。他們在細(xì)胞外區(qū)有Ig重復(fù)系列，不同成員的Ig重復(fù)序列的數(shù)目不同，但只有末端的兩個(gè)重復(fù)序列決定相互作用的特異性。免疫球蛋白超家族包括ICAM(細(xì)胞間黏附分子)、VCAM－1(血管細(xì)胞黏附分子)、N－CAM(神經(jīng)細(xì)胞黏附分子)、CEA(癌胚抗原)和DCC等，他們均具有介導(dǎo)細(xì)胞黏附，參與細(xì)胞間信息傳遞等多種功能，并與腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移有關(guān)。

2．免疫球蛋白超家族與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移:目前Ig－SF中研究最為深入的是ICAM－l，他是一種重要的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，主要由3部分組成，即N－末端的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和C－末端的胞質(zhì)區(qū)。ICAM－1廣泛存在于上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等多種細(xì)胞表面，他由細(xì)胞合成后組裝于細(xì)胞膜或分泌至細(xì)胞外基質(zhì)，參與細(xì)胞間的黏附和運(yùn)動(dòng)過程。周國強(qiáng)等［19］研究發(fā)現(xiàn)，ICAM－1基因在胃癌組織中呈高表達(dá)，并與胃癌TNM分期和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示ICAM－1可能參與介導(dǎo)了胃癌細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏附，從而促進(jìn)胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的發(fā)生。邵建富等［20］研究顯示sICAM－1在胃癌患者血清中的表達(dá)明顯高于健康人，且其含量與胃癌浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān)。張明儀等研究發(fā)現(xiàn)，ICAM－1陽性表達(dá)與胃癌浸潤深度和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。但也有報(bào)道，胃癌組織中ICAM－1呈低表達(dá)，其表達(dá)水平與胃癌的轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為在機(jī)體在對胃癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)過程中，ICAM－1有著明顯的促進(jìn)免疫殺傷作用，進(jìn)而抑制、逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。

五、CD44與胃癌

1．CD44概述:CD44是細(xì)胞黏附分子家族中的重要一員，廣泛表達(dá)于各種上皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞。CD44基因位于人類11號染色體的短臂(11p13)上，長度約為50～60bp，包括兩組外顯子。由于基因外顯子的表達(dá)方式不同，CD44基因編碼的蛋白也不同，主要分為標(biāo)準(zhǔn)型CD44(CD44s)和變異型 CD44(CD44v)兩種蛋白。CD44作為一種跨膜蛋白，能識別細(xì)胞中的透明質(zhì)酸、纖維蛋白等特異性受體并與之結(jié)合，參與細(xì)胞的同質(zhì)性和異質(zhì)性黏附，并可介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的歸巢及細(xì)胞的遷移。

2．CD44與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移:近年來研究發(fā)現(xiàn)，人體多種惡性腫瘤(如胃癌、結(jié)腸癌)的發(fā)生、發(fā)展及其侵襲轉(zhuǎn)移過程都與CD44v6的異常表達(dá)密切相關(guān)。孟冬月等研究認(rèn)為CD44v6的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。汪金峰等研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清中CD44v6的表達(dá)高于健康人，其在胃癌組織中的表達(dá)也比癌旁組織中顯著增高。劉一新等通過對文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，明確了 CD44v6在胃癌組織中高表達(dá)，且高表達(dá)的CD44v6有利于胃癌的的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。張濤通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中高表達(dá)的CD44v6與患者的性別、年齡、胃癌體積的大小及胃癌分化情況無相關(guān)性，但與胃癌的浸潤深度和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)多種因素共同參與的復(fù)雜過程，其中黏附分子介導(dǎo)的細(xì)胞黏附是該過程中的重要步驟，無論是胃癌細(xì)胞從原發(fā)病灶上的脫離，還是與細(xì)胞外基質(zhì)以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，都離不開黏附分子的調(diào)節(jié)作用。然后，黏附分子對胃癌細(xì)胞的作用不僅僅局限于介導(dǎo)細(xì)胞黏附，還可以激活或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而影響胃癌細(xì)胞的生物學(xué)行為。因此，進(jìn)一步深入研究黏附分子對胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的調(diào)控機(jī)制，將為胃癌的診斷和治療提供新思路和新方法。盡管隨著現(xiàn)代科技和分子生物學(xué)的發(fā)展，針對黏附分子在胃癌發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移過程中作用的研究已經(jīng)取得了很多成就，但其作用機(jī)制仍未完全明了，還存在許多的未知數(shù)，需要更多的研究者投入到這個(gè)領(lǐng)域中，共同為人類的健康作貢獻(xiàn)。

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