化學(xué)物的安全性評(píng)價(jià)

郝衛(wèi)東

（北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191）

化學(xué)物的安全性評(píng)價(jià)

郝衛(wèi)東

（北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191）

1. 概念

開展化學(xué)物的安全性評(píng)價(jià)（safety evaluation），即按照一定的程序要求對(duì)化學(xué)物的毒作用進(jìn)行檢測(cè)，綜合毒性試驗(yàn)的結(jié)果，說明化學(xué)物的毒性作用特點(diǎn)，提出未觀察到有害作用劑量或有毒閾劑量，評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下對(duì)人體健康是否安全。

外源化學(xué)物安全性評(píng)價(jià)是毒理學(xué)工作者日常工作最基本的內(nèi)容，是毒理學(xué)研究最重要任務(wù)之一。

2. 評(píng)價(jià)原則

為了使安全性評(píng)價(jià)需要的毒理學(xué)研究更加規(guī)范，有關(guān)的化學(xué)品安全性管理機(jī)構(gòu)制訂了一系列的毒性研究指導(dǎo)原則及標(biāo)準(zhǔn)程序，對(duì)安全性舉證需要提供的資料提出具體要求，詳細(xì)說明需要進(jìn)行的試驗(yàn)類型，甚至對(duì)具體的毒性實(shí)驗(yàn)方法提出規(guī)范。這些指導(dǎo)原則及規(guī)范作為外源化學(xué)物安全性管理的技術(shù)支持，一般是指導(dǎo)性的，容許研究者有一定的選擇性。

從20世紀(jì)80年代以來，我國(guó)有關(guān)部門陸續(xù)制訂、頒布了不同外源化學(xué)物的安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和規(guī)范。隨著社會(huì)、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及新的毒理學(xué)評(píng)定方法的出現(xiàn)，這些程序不斷得到修訂、完善。例如，1983年，衛(wèi)生部公布了《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序（試行）》；1994年，以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)方式頒布了《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法》和《食品毒理學(xué)試驗(yàn)操作規(guī)范》；2003年，對(duì)《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法》進(jìn)行了修訂，同年還頒布了《保健食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法》；1987年，衛(wèi)生部發(fā)布了《化妝品安全性評(píng)價(jià)程序和方法》的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)；2002和2007年，衛(wèi)生部發(fā)布了修訂后的《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》，對(duì)化妝品安全評(píng)價(jià)程序和毒性實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行了大量補(bǔ)充和修改；1991年，衛(wèi)生部和農(nóng)業(yè)部頒發(fā)了《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》；1995年，國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗(yàn)方法》；1988年，衛(wèi)生部頒布了《新藥毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則》；2005年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了藥品急性毒性、長(zhǎng)期毒性、遺傳毒性、免疫毒性、刺激性、過敏性和溶血性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，2007年，發(fā)布了藥物依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2010年，還發(fā)布了藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則；《國(guó)家環(huán)境保護(hù)局化學(xué)品測(cè)試準(zhǔn)則》于1990年出版，國(guó)家環(huán)境保護(hù)總局于2004年以行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)方式發(fā)布了《新化學(xué)物質(zhì)危害評(píng)估導(dǎo)則》。

隨著國(guó)際貿(mào)易及國(guó)際合作交流的發(fā)展，應(yīng)用于安全性舉證的毒理學(xué)試驗(yàn)的規(guī)范趨向于國(guó)際化。例如，人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)組織（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use， ICH）致力于確定不同國(guó)家都認(rèn)同的試驗(yàn)方法。經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）為了統(tǒng)一各成員國(guó)化學(xué)物安全性評(píng)價(jià)的方法，使成員國(guó)之間能相互承認(rèn)研究和評(píng)價(jià)結(jié)果，提出了新化學(xué)品上市前的最低限度安全性評(píng)價(jià)項(xiàng)目，制訂了一系列毒性試驗(yàn)準(zhǔn)則。我國(guó)的化學(xué)品毒性試驗(yàn)也應(yīng)盡可能地按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，正在進(jìn)行的各安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序及方法的修訂中都參照了ICH、OECD等國(guó)際組織的標(biāo)準(zhǔn)。

化學(xué)品的安全性評(píng)價(jià)是關(guān)系到公眾健康的重大問題，因此安全性評(píng)價(jià)資料的真實(shí)、可信、準(zhǔn)確是保證做出正確安全性評(píng)價(jià)的前提。目前，符合GLP規(guī)范的化學(xué)品安全性研究已成為國(guó)際通用的基本要求。近年來，我國(guó)藥品、食品、農(nóng)藥及環(huán)境化學(xué)品等管理部門都對(duì)安全性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)進(jìn)行了要求，相關(guān)毒理學(xué)研究機(jī)構(gòu)都陸續(xù)在建立GLP實(shí)驗(yàn)室。

毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)一般應(yīng)遵循分階段試驗(yàn)的原則。一方面，是出于毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)本身的要求。因?yàn)楦鞫纠韺W(xué)試驗(yàn)之間是有關(guān)聯(lián)的，在未完成某些試驗(yàn)前，不能進(jìn)行另一些試驗(yàn)。例如，急性毒性試驗(yàn)是所有毒理學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)，LD50是蓄積毒性試驗(yàn)、致畸試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)和某些致突變?cè)囼?yàn)劑量設(shè)計(jì)的參考依據(jù)；慢性毒性試驗(yàn)各組劑量和觀察指標(biāo)的選擇要參考亞慢性毒性試驗(yàn)的結(jié)果。另一方面，也是出于經(jīng)濟(jì)性的考慮。需要進(jìn)行安全性毒理學(xué)評(píng)定的外源化學(xué)物成千上萬(wàn)，要對(duì)每一個(gè)化學(xué)物都進(jìn)行全面的毒性試驗(yàn)并做出評(píng)定，從人力、物力、財(cái)力上來講都是不可能的，也沒有必要。首先，這些化學(xué)物質(zhì)的用途、人群接觸面等各不相同，可根據(jù)情況選擇進(jìn)行部分毒理學(xué)試驗(yàn)。對(duì)于新的化學(xué)物，尤其是生產(chǎn)量大、使用面積廣、攝入機(jī)會(huì)多，或估計(jì)可能有慢性毒性、潛在性遺傳危害或致癌性的，應(yīng)進(jìn)行全部四個(gè)階段的毒性試驗(yàn)；對(duì)于與已知毒性不大的化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同，或是其衍生物、類似物，或僅是改變?cè)瓉砘瘜W(xué)物的存在形態(tài)及用途，或在化學(xué)物剛處于試驗(yàn)或試生產(chǎn)階段，則可根據(jù)第一、第二、第三階段毒性試驗(yàn)結(jié)果，判斷其是否需要進(jìn)行第四階段的毒性試驗(yàn)。另外，對(duì)于有些受試化學(xué)物，進(jìn)行部分毒性試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)其毒性很小，就可對(duì)其安全性做出評(píng)價(jià)；有些化學(xué)物在毒性評(píng)定試驗(yàn)進(jìn)行到某一階段，或僅進(jìn)行了某些試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其毒性太大，沒有應(yīng)用前途，應(yīng)予放棄，也就不再需要進(jìn)行以后的試驗(yàn)了。

在毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)中，替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的體外模型研究已成為毒理學(xué)發(fā)展的重要方向。近年來，國(guó)外毒理學(xué)替代法研究發(fā)展十分迅速，體外替代試驗(yàn)已經(jīng)涵蓋一般毒性、遺傳毒性、器官毒性等多種毒性終點(diǎn)，研究手段也從一般的細(xì)胞、組織培養(yǎng)延伸到基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)，以及計(jì)算機(jī)模擬輔助評(píng)價(jià)系統(tǒng)。目前，許多毒理學(xué)替代法已通過有關(guān)權(quán)威機(jī)構(gòu)的驗(yàn)證，并已廣泛應(yīng)用于毒理學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域，歐盟、美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)已將毒理學(xué)替代法納入法規(guī)管理范圍。

3. 化學(xué)物安全性評(píng)價(jià)的方法步驟

3.1 毒理學(xué)試驗(yàn)前有關(guān)資料的收集

為了預(yù)測(cè)外源化學(xué)物的毒性，做好毒理學(xué)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，在毒理學(xué)試驗(yàn)前必須盡可能收集外源化學(xué)物的有關(guān)資料，如化學(xué)結(jié)構(gòu)式、純度、雜質(zhì)含量、沸點(diǎn)、蒸氣壓、溶解性以及類似物的毒性資料、人體可能的攝入量等。通過化學(xué)結(jié)構(gòu)，可預(yù)測(cè)化學(xué)物的毒性特征；了解類似物毒性資料及人體可能攝入量，有助于毒性試驗(yàn)時(shí)染毒劑量的選擇；根據(jù)揮發(fā)性，可判斷是否需要進(jìn)行經(jīng)呼吸道染毒試驗(yàn)；對(duì)于溶解性的了解，則可幫助選擇適當(dāng)?shù)娜軇?、助溶劑?/p>

有些樣品的毒性可能受其中雜質(zhì)成份的影響。所以，進(jìn)行毒性試驗(yàn)的樣品必需是生產(chǎn)過程已經(jīng)固定不變、有代表性的樣品，或者為實(shí)際生產(chǎn)使用或人類接觸的產(chǎn)品。對(duì)于檢測(cè)樣品，必須注明其批號(hào)、生產(chǎn)日期等。

3.2 毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序

我國(guó)現(xiàn)行的毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序大多是把毒理學(xué)試驗(yàn)分為四個(gè)階段。

第一階段：急性毒性試驗(yàn)和局部毒性評(píng)價(jià)。急性毒性評(píng)價(jià)，一般都要求用兩種動(dòng)物、兩種染毒途徑進(jìn)行。通過急性毒性試驗(yàn)求得LD50，確定化學(xué)物急性毒性的特征，進(jìn)行急性毒性的分級(jí)，為以后的毒性試驗(yàn)劑量選擇提供依據(jù)。

對(duì)于皮膚黏膜用藥品、消毒劑及農(nóng)藥、化妝品等可能通過皮膚接觸的化學(xué)物，還需進(jìn)行皮膚、黏膜刺激試驗(yàn)及皮膚致敏試驗(yàn)等局部毒性的評(píng)價(jià)。

第二階段：一般包括遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)和致畸試驗(yàn)。

遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)用于研究受試物有無致突變作用，對(duì)其潛在的遺傳危害作出評(píng)價(jià)，并預(yù)測(cè)其致癌性。遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)需成組應(yīng)用，一般應(yīng)包括多個(gè)遺傳學(xué)終點(diǎn)，要包括體細(xì)胞及性細(xì)胞的試驗(yàn)。致畸試驗(yàn)用來判斷受試物的胚胎毒作用及對(duì)胎仔是否具有致畸作用。

第三階段：一般包括亞慢性毒性試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)。

亞慢性毒性試驗(yàn)用來進(jìn)一步確定毒作用性質(zhì)和靶器官，初步確定閾劑量或最大無毒作用劑量，并為慢性/致癌試驗(yàn)提供劑量、指標(biāo)的選擇依據(jù)；繁殖試驗(yàn)一般是要求進(jìn)行兩代繁殖試驗(yàn)，以判斷外源化學(xué)物對(duì)生殖過程的有害影響；代謝試驗(yàn)一般是測(cè)定染毒后不同時(shí)間外源化學(xué)物的原型或其代謝物在血液、組織及排泄物中的含量，以了解外源化學(xué)物的吸收、分布、排泄特點(diǎn)及敏感的接觸標(biāo)志，了解蓄積及毒性作用的可能靶器官。

第四階段：包括慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。

慢性毒性試驗(yàn)與致癌試驗(yàn)常常結(jié)合進(jìn)行。慢性毒性試驗(yàn)的目的在于確定外源化學(xué)物毒作用的閾劑量或最大無毒作用劑量，并以此為主要依據(jù)對(duì)外源化學(xué)物的安全性做出評(píng)價(jià)，或加以一定的不確定系數(shù)，提出人體接觸的容許劑量。致癌試驗(yàn)用來確定對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的致癌性。

3.3 人群毒性資料

外源化學(xué)物的安全性評(píng)價(jià)是以毒性試驗(yàn)為基礎(chǔ)，主要是依據(jù)各種動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果。一般來講，人與其他動(dòng)物在對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)性質(zhì)方面大多數(shù)情況下是相似的。當(dāng)然，要除外那些在人才能表現(xiàn)出來的毒性反應(yīng)，如精神癥狀、頭痛、耳鳴等。

基于毒理學(xué)試驗(yàn)的資料進(jìn)行的安全性評(píng)價(jià)，對(duì)于預(yù)防和減少外源化學(xué)物對(duì)人類的危害、保護(hù)人類健康起到了很大作用。但是，用實(shí)驗(yàn)室的毒理學(xué)試驗(yàn)資料外推到人群接觸的安全性時(shí)，會(huì)有很大的不確定性。這是因?yàn)?，外源化學(xué)物的毒性作用受到許多因素的影響：

首先，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人對(duì)外源化學(xué)物的反應(yīng)敏感性不同，有時(shí)甚至存在著質(zhì)的差別。雖然在毒理學(xué)試驗(yàn)中可以通過用兩種或兩種以上的動(dòng)物、并盡可能選擇與人對(duì)毒物反應(yīng)相似的動(dòng)物，來避免這種差異導(dǎo)致對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)的影響，但要完全避免是不可能的。

第二，在毒理學(xué)試驗(yàn)中，為了尋求毒作用的靶器官，并能在相對(duì)少量的動(dòng)物身上就能得到劑量-反應(yīng)或劑量-效應(yīng)關(guān)系，往往選用較大的染毒劑量，這一劑量通常要比人實(shí)際接觸的劑量大得多。對(duì)于有些化學(xué)物，高劑量與低劑量的毒性作用規(guī)律并不一定一致，這就存在由大劑量向小劑量外推的不確定性。

第三，毒理學(xué)試驗(yàn)所用動(dòng)物數(shù)量有限，那些發(fā)生率很低的毒性反應(yīng)，在少量動(dòng)物中難以發(fā)現(xiàn)。而化學(xué)物一旦進(jìn)入市場(chǎng)，接觸人群往往會(huì)很大。這就存在由小數(shù)量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物到大量人群外推的不確定性。

第四，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一般都是實(shí)驗(yàn)室培育的品系，一般選用健康動(dòng)物，反應(yīng)較單一，而接觸人群分為不同的人種，而且包括年老體弱及患病的個(gè)體，在對(duì)外源化學(xué)物毒性反應(yīng)的易感性上存在很大差異。

以上這些都構(gòu)成了從毒理學(xué)試驗(yàn)向人群安全性評(píng)價(jià)外推時(shí)的不確定因素。

為了補(bǔ)償這些不確定性，有效地保護(hù)人類的健康，一方面，在由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到有害作用劑量或有毒閾劑量外推出人的允許接觸量時(shí)，使用合適的不確定系數(shù)；另一方面，應(yīng)盡最大可能收集受試化學(xué)物對(duì)人群毒作用的資料。例如，對(duì)接觸外源化學(xué)物的生產(chǎn)工人進(jìn)行醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)，對(duì)接觸人群開展流行病學(xué)調(diào)查，開展急性中毒事故的調(diào)查等。人體資料對(duì)于評(píng)價(jià)外源化學(xué)物對(duì)人體的危害是最直接、可靠的數(shù)據(jù)，往往是對(duì)外源化學(xué)物安全性進(jìn)行再評(píng)價(jià)的重要基礎(chǔ)。

4. 毒性測(cè)試新策略

長(zhǎng)期以來，毒性評(píng)價(jià)都依賴于在動(dòng)物身上使用相對(duì)較高劑量的測(cè)試結(jié)果來推斷在低劑量情況下對(duì)人體的毒性，其試驗(yàn)周期長(zhǎng)、花費(fèi)大、需要試驗(yàn)動(dòng)物量大，難以評(píng)價(jià)不同的生命周期、眾多的健康損害結(jié)局，也不能滿足大量有待評(píng)價(jià)化學(xué)物的需求。毒理基因組學(xué)等高通量技術(shù)、生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，為理解人體組織中化學(xué)物的生物效應(yīng)提供了新的視角。這些技術(shù)和方法有助于科學(xué)家更好地理解人體的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)或路徑如何發(fā)揮維持健康的正常功能。化學(xué)物接觸引起重要通路的明顯改變就可能產(chǎn)生有害健康的效應(yīng)，但有害效應(yīng)的發(fā)生需要接觸化學(xué)物達(dá)到一定的強(qiáng)度和時(shí)間，并發(fā)生在敏感的個(gè)體或敏感的生命周期。

針對(duì)毒性測(cè)試與毒理學(xué)發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)，美國(guó)環(huán)境保護(hù)署（EPA）提請(qǐng)美國(guó)國(guó)家研究委員會(huì)（NRC）提出推進(jìn)21世紀(jì)毒性測(cè)試的理念和策略。2007年，美國(guó)NRC發(fā)布了題為“21世紀(jì)的毒性測(cè)試——觀點(diǎn)和戰(zhàn)略（TT21C）”的研究報(bào)告，提出了毒性測(cè)試和評(píng)價(jià)的新框架。其中提出，將以整體動(dòng)物試驗(yàn)為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)毒性測(cè)試轉(zhuǎn)變到以體外毒性試驗(yàn)為主，通過使用細(xì)胞、細(xì)胞株或細(xì)胞器（最好是人體來源）觀察生物學(xué)過程的變化來實(shí)現(xiàn)。

新毒性測(cè)試觀點(diǎn)和策略包括化學(xué)表征、毒性測(cè)試和劑量反應(yīng)關(guān)系及外推模型（圖1）。

化學(xué)表征主要要明確化學(xué)物在環(huán)境中的穩(wěn)定性、人體暴露的可能性、可能暴露途徑、生物蓄積性、代謝路徑以及基于化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化特性推測(cè)的化學(xué)物和代謝物的可能毒性等。這些特性可通過收集相關(guān)信息和資料及應(yīng)用計(jì)算機(jī)方法得到。根據(jù)化學(xué)表征決定需要進(jìn)一步進(jìn)行的試驗(yàn)。

毒性測(cè)試包括毒性通路試驗(yàn)和靶毒性試驗(yàn)兩部分，毒性測(cè)試系統(tǒng)主要基于闡明毒性通路。細(xì)胞信號(hào)、遺傳、細(xì)胞應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)的紊亂是最終可能導(dǎo)致疾病的化學(xué)物暴露的主要變化。生物學(xué)紊亂的后果取決于紊亂的程度，與劑量、紊亂的時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間及宿主的敏感性有關(guān)。毒性測(cè)試觀點(diǎn)和策略強(qiáng)調(diào)發(fā)展使用細(xì)胞、細(xì)胞株（最好是人源的）等具預(yù)測(cè)性、高通量的試驗(yàn)方法來評(píng)價(jià)關(guān)鍵毒性通路的相關(guān)紊亂。這些方法可以是測(cè)定比較簡(jiǎn)單的過程，如環(huán)境化學(xué)物與細(xì)胞蛋白的結(jié)合及結(jié)合導(dǎo)致的基因表達(dá)改變，也可以是測(cè)定更為整合的反應(yīng)，如細(xì)胞分裂、細(xì)胞分化。除希望的高通量方法外，其他反應(yīng)細(xì)胞毒性、細(xì)胞增殖、凋亡等更為整合性細(xì)胞反應(yīng)的中通量方法也可使用。所有情況下，應(yīng)該減少或盡可能不用傳統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)。

靶毒性試驗(yàn)用來補(bǔ)充毒性通路試驗(yàn)，滿足評(píng)價(jià)的需求。靶毒性測(cè)試可根據(jù)情況用體外或體內(nèi)試驗(yàn)。在一定期間，有些基于動(dòng)物試驗(yàn)的靶毒性試驗(yàn)是必要的，因?yàn)槟壳拔覀冞€不能僅用細(xì)胞試驗(yàn)來完全闡明化學(xué)物在體內(nèi)的代謝。盡管靶毒性測(cè)試可能還要用目前的毒性測(cè)試方法，但在將來可能要用有別于傳統(tǒng)測(cè)試的方法，如用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、新的動(dòng)物模型、新的試驗(yàn)體系及在大劑量范圍內(nèi)的組織反應(yīng)的毒性基因組分析等。

圖1 NRC毒性測(cè)試新觀點(diǎn)和策略框架

劑量反應(yīng)關(guān)系和外推模型是為了將細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果向人體整體轉(zhuǎn)化。劑量反應(yīng)關(guān)系模型描述了試驗(yàn)介質(zhì)中化學(xué)物濃度與體外反應(yīng)程度的關(guān)系。根據(jù)外推模型，估計(jì)與引起體外毒性通路紊亂相當(dāng)?shù)娜梭w組織濃度的環(huán)境暴露或人體攝入量，并計(jì)算宿主敏感性系數(shù)。

人群和人體的暴露資料也是該毒性測(cè)試策略的重要組成部分，這些資料可為其他部分提供重要的信息，確保整個(gè)測(cè)試策略的完整性。收集生物監(jiān)測(cè)資料有助于確定人體暴露、效應(yīng)和敏感性標(biāo)志物。

毒性測(cè)試的資料只有在其能為保護(hù)人群健康提供有用信息的前提下才是有用的，毒性測(cè)試是為危險(xiǎn)性評(píng)估服務(wù)的。有些危險(xiǎn)性評(píng)估需要對(duì)大量的環(huán)境因子進(jìn)行快速篩查，有些危險(xiǎn)性評(píng)估則可能需要單一環(huán)境因子的精細(xì)的劑量反應(yīng)資料。

NRC 這份報(bào)告自提出以來，引起了學(xué)術(shù)界和相關(guān)管理部門的強(qiáng)烈反響，已啟動(dòng)了一系列相關(guān)研究，有關(guān)內(nèi)容已反映在美國(guó)EPA化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)策略計(jì)劃中。但也有一些有待深入研究和解決的問題，如不同靶器官細(xì)胞的毒性途徑的特異性，毒性途徑網(wǎng)絡(luò)中各毒性途徑對(duì)毒性結(jié)局的相對(duì)貢獻(xiàn)，靶器官細(xì)胞間的交互作用，以及如何預(yù)測(cè)整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)期染毒觀察到的最低作用劑量和未觀察到的有害作用劑量等。

[1] NRC. Toxicity Testing in the 21st Century: A Vision and a Strategy [EB/OL]. 2007. http://www. nap.edu/catalog/11970.html

[2] Andersen M. E. and Krewski D. The vision of toxicity testing in the 21st century: moving from discussion to action [J]. Toxicological Sciences, 117(1):17-24, 2010

[3] 周宗燦. 發(fā)展毒性測(cè)試新策略和基于毒作用模式的健康危險(xiǎn)評(píng)定 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志, 2010, 24(6): 536-538.