高齡急性腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓的療效及安全性分析

楊建道，胡麗燕，宋彥彥，沈凌達(dá)，王少石

重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓已被證明對急性缺血性卒中有效[1-3]，但是關(guān)于年齡大于80歲的高齡患者溶栓的臨床研究有限[4-6]。2010年中國急性缺血性卒中診治指南指出高齡（＞80歲）可能會(huì)增加出血并導(dǎo)致死亡率增加，不推薦高齡溶栓治療[7]。但有研究發(fā)現(xiàn)，溶栓后癥狀性腦出血并不影響老齡患者的預(yù)后，患者死亡率增加主要與原有疾病及并發(fā)癥有關(guān)[8-10]。隨著人口老齡化的發(fā)展，高齡卒中患者增多，歐洲流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者中有30%患者年齡超過80歲[5]，因此探討80歲以上的急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓治療很有必要。

1 對象與方法

一般資料：本文資料來自上海市第一人民醫(yī)院分院神經(jīng)內(nèi)科2011年1月～2013年12月連續(xù)收治入院的254例發(fā)病4.5 h以內(nèi)的腦梗死患者，年齡在60～90歲，回顧性收集患者一般情況和既往疾病史。

1.1 rt-PA靜脈溶栓治療 入選標(biāo)準(zhǔn)：①卒中發(fā)病時(shí)間＜4.5 h；②顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）排除腦出血，亦未見缺血性責(zé)任病灶；③無溶栓治療其他禁忌證；④美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分4～25分；⑤患者或家屬知情同意。

1.2 rt-PA 靜脈治療 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有活動(dòng)性出血或出血傾向；②6個(gè)月以內(nèi)有重要外傷或大手術(shù)；③收縮壓＞180 mmHg和（或）舒張壓>110 mmHg；④血小板計(jì)數(shù)＜1×105/mm3；⑤有嚴(yán)重肝、腎及椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)及腔隙性腦梗死疾??；⑥NIHSS評分＞25分或＜4分。

1.3 分組方法 本研究254例患者中180例接受rt-PA靜脈溶栓治療，并根據(jù)年齡分兩組，老齡溶栓組118例，年齡在60～80歲，予以rt-PA靜脈治療；高齡溶栓組62例，年齡＞80歲，予以rt-PA靜脈溶栓治療；高齡非溶栓組74例，年齡＞80歲（其中54例為家屬拒絕溶栓，另外20例為來院時(shí)在4.5 h內(nèi)，但經(jīng)各項(xiàng)檢查后超過了治療時(shí)間窗），未予以rt-PA靜脈溶栓治療。

1.4 治療方法 老齡溶栓組和高齡溶栓組均予以rt-PA 0.9 mg/kg靜脈治療，第1～2分鐘推注rt-PA總量的10%，其余的90%在余下的60 min滴注完。溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT，如無顱內(nèi)出血，予以阿司匹林或者氯吡格雷抗血小板聚集治療，有心房顫動(dòng)的患者予以華法林抗凝治療。高齡非溶栓組以抗血小板聚集或抗凝一般常規(guī)治療。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察3組患者rt-PA靜脈治療前NIHSS評分和從發(fā)病到接受治療的時(shí)間，溶栓治療后24 h頭顱CT檢查觀察腦內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率，7 d內(nèi)致死性出血發(fā)生率和90 d內(nèi)與卒中相關(guān)的死亡率，比較發(fā)病后90 d mRS評分0～2分的比值比和各組的中位數(shù)。腦梗死出血轉(zhuǎn)化（hemorrhage transformation，HT）是指缺血性卒中梗死區(qū)內(nèi)繼發(fā)出血，腦CT顯示在原有的低密度病灶內(nèi)出現(xiàn)散在或局限性高密度影，也常見于溶栓和使用抗凝藥物后。包括出血性腦梗死和腦實(shí)質(zhì)出血。7 d內(nèi)致死性腦出血（fatal intracerebral hemorrhage within 7 days，ICH）是指腦梗死7 d因溶栓或者自發(fā)性導(dǎo)致患者死亡的出血。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件，計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采取單因素方差分析；兩兩比較方差齊者采用LSD或Post HSD檢驗(yàn)，方差不齊者采用Dunnett檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料和組成構(gòu)成比以%表示，采用卡方檢驗(yàn)。溶栓治療的獲益比（odds ratio，OR）使用The Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)，90 d mRS評分不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，采用單因素方差分析。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為有顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較 在180例溶栓患者中，高齡溶栓組有62例（34.4%），老齡溶栓組有118例（65.4%），高齡溶栓組、老齡溶栓組和高齡非溶栓組在高血壓患病率、既往卒中病史、心房顫動(dòng)患病率、治療前NIHSS評分沒有顯著差異，高齡溶栓組和老齡溶栓組在發(fā)病至溶栓時(shí)間沒有顯著差異。在年齡方面，高齡非溶栓組和高齡溶栓組沒有差異（P=0.054）。3組在性別構(gòu)成比、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患病率有顯著差異（P=0.004，P=0.003，P=0.011）。進(jìn)一步兩兩比較顯示：老齡溶栓組男性比例高于高齡溶栓組（P=0.001），高齡溶栓組男性比例高于高齡非溶栓組（P=0.04）；高齡溶栓組糖尿病患病率低于高齡非溶栓組（P=0.003）；高齡溶栓組冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患病率高于老齡溶栓組（P=0.001）和高齡非溶栓組（P=0.02）（表1）。

2.2 初級(jí)終點(diǎn)事件 我們以卒中90 d后的mRS評分0～2分比值作為評價(jià)指標(biāo)[11]，老齡和高齡溶栓分別為67例（56.8%）和24例（38.7%），兩組比值比（odds ratio，OR）2.08，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）（1.11～3.86；P=0.021）。兩組mRS評分的中位數(shù)分別是2（1～3）和3（1～5），P=0.025。這表明老齡溶栓組較高齡溶栓組卒中后功能恢復(fù)良好，老齡溶栓組一半以上的患者生活能自理（圖1）。

表1 一般資料比較

高齡溶栓和非溶栓組卒中90 d后的mRS評分0～2分者分別為24例（38.7%）和16例（21.6%），OR 1.81，95%CI（0.80～4.06；P=0.098）。兩組mRS評分的中位數(shù)分別是3（1～5）和5（2～5），P=0.008。這說明高齡溶栓組較非溶栓組相比，有卒中后功能恢復(fù)良好獲益的趨勢，高齡溶栓組一半以上的患者生活能部分自理，而高齡非溶栓組一半以上的患者需要持續(xù)幫助，不能生活自理。2.3 安全性終點(diǎn)事件 我們的研究發(fā)現(xiàn)3組治療后24 h出血轉(zhuǎn)化沒有明顯差異（16.9%，20.9%，21.6%，P=0.0675）；7 d內(nèi)致死性腦出血率也沒有顯著差異（3.3%，9.6%，7.4%，P=0.020），90 d的病死率3組分別為（11%，22.6%，16.2%，P=0.12），高齡組比老齡組病死率高，但是溶栓導(dǎo)致的急性出血和出血死亡風(fēng)險(xiǎn)沒有增加（表2）。

3 討論

圖1 3組患者 90 d mRS評分評估

表2 安全性終點(diǎn)事件

缺血性卒中的致死率及致殘率都很高，目前臨床上最有效的急性期治療方法是靜脈溶栓[12]，但目前很多研究都把大于80歲列為溶栓禁忌[2，13]，歐洲流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者中有30%年齡超過80歲[5]，因此研究如何延長溶栓治療年齡窗，增加急性缺血性卒中患者接受溶栓治療的可能性，讓更多患者獲益有重要臨床意義。2013年美國急性缺血卒中患者早期管理指南仍把年齡大于80歲列為排除標(biāo)準(zhǔn)[14]，但在臨床實(shí)踐中已經(jīng)有較多年齡大于80歲的急性缺血性卒中患者使用rt-PA溶栓依然獲益的報(bào)道。2010年1項(xiàng)包括對多個(gè)研究5817例患者（其中1585例溶栓，21%為＞80歲）的分析，及2011年包括13項(xiàng)隊(duì)列研究資料共3556例rt-PA溶栓患者（其中764例＞80歲）匯總分析顯示，雖然年齡大于80歲患者rt-PA靜脈溶栓后的整體效果差于小于80歲患者，但優(yōu)于同齡不溶栓患者，且并不顯著增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。本研究首次對中國高齡缺血性卒中患者進(jìn)行了溶栓有效性和安全性的回顧性分析，結(jié)果顯示，與未溶栓的高齡患者相比，急性缺血性卒中高齡和老齡患者接受rt-PA治療不增加急性期出血轉(zhuǎn)化率和病死率，且兩組的90 d臨床預(yù)后顯著優(yōu)于未接受溶栓的高齡患者，這與上述研究相一致。在既往研究中，歐洲一項(xiàng)大樣本分析在校正溶栓前NIHSS評分后證實(shí)高齡（大于80歲）患者溶栓后獲益比例約有25%[15]，而日本一項(xiàng)對87例高齡患者低劑量（0.6 mg/kg）溶栓的研究證明80歲以上腦梗死患者溶栓是安全可行的[17]。與上述研究相比，本研究集中分析60歲以上人群的溶栓結(jié)局，結(jié)果顯示，在接受溶栓的這部分人群中，約50%患者在溶栓后3個(gè)月獲得良好預(yù)后，且80歲以上溶栓人群中獲良好預(yù)后的比例達(dá)38.7%；此外，在采用rt-PA標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg）的情況下，高齡患者溶栓后的出血風(fēng)險(xiǎn)并未明顯高于老齡人群以及非溶栓高齡患者，也進(jìn)一步為rt-PA標(biāo)準(zhǔn)劑量溶栓的安全性提供了可靠證據(jù)。

在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，高齡患者中女性較多，伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病及心房顫動(dòng)的比例較高，基線神經(jīng)功能缺損的程度較重。既往研究[18-19]提示女性患者的溶栓結(jié)局差，但這一結(jié)論在本研究中未得以充分證實(shí)。本研究中，雖然高齡溶栓組死亡人數(shù)14例（22.6%）（其中癥狀性出血占6例），但與另外兩組相比無顯著差異。我們認(rèn)為造成高齡溶栓組死亡的高病死率的原因在于基線神經(jīng)功能缺損程度較重以及既往合并多種病史。此外，雖然死亡人數(shù)較多，但是由于溶栓后3個(gè)月獲益比例升高更為明顯，因此在未來研究中更應(yīng)該注意對高齡人群溶栓前進(jìn)行合理篩選。

本研究存在以下局限性：①該研究為小樣本非隨機(jī)對照回顧性研究，有待未來進(jìn)一步擴(kuò)大樣本后的隨機(jī)對照或隊(duì)列驗(yàn)證。②入選條件中未包括對基線mRS的篩選。由于老年人群可能存在既往卒中或外傷等影響肢體功能的病史，這類人群因此對溶栓獲益的表現(xiàn)并不明顯，從而影響整體的溶栓獲益比例。③缺乏對溶栓前影像學(xué)信息的分析。近年影像學(xué)研究肯定了溶栓前CT平掃以及CT/磁共振灌注影像對溶栓結(jié)局的作用，并為指導(dǎo)臨床提供了可靠的影像學(xué)證據(jù)，在下一步研究中，我們將進(jìn)一步提取影像學(xué)信息以探討溶栓對高齡患者的具體作用機(jī)制。

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