前列環(huán)素類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的研究進(jìn)展*

陳雨思，李江

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科，長沙 410011)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一類惡性進(jìn)行性肺血管疾病，其主要病理生理學(xué)特征為肺血管持續(xù)性異常收縮及重構(gòu)，引起肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)和肺動(dòng)脈壓力(pulmonary artery pressure，PAP)升高，最終導(dǎo)致不同程度右心功能衰竭，甚至死亡。PAH是一個(gè)血流動(dòng)力學(xué)概念，診斷標(biāo)準(zhǔn)是：在海平面靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測定平均肺動(dòng)脈壓力(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，同時(shí)肺小動(dòng)脈楔壓(pulmonary arteriole wedge pressure，PAWP)≤15 mmHg，PVR>3 Wood。PAH屬于肺高血壓中第一類，治療方法包括常規(guī)治療和靶向治療，其中常規(guī)治療是指使用抗凝藥、利尿藥、地高辛和其他心血管藥物以及吸氧等，但常規(guī)治療往往僅能改善癥狀，不能有效阻止病程的進(jìn)展。目前PAH的靶向藥物有三條途徑，即一氧化氮途徑、內(nèi)皮素途徑及前列環(huán)素途徑，主要通過改善肺動(dòng)脈的異常收縮、抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖等達(dá)到治療作用。合理使用靶向藥物能夠明顯改善PAH患者的癥狀、活動(dòng)耐量、肺血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，降低住院率，提高生存率，逆轉(zhuǎn)病情的進(jìn)展，把PAP控制在正常范圍內(nèi)，相關(guān)證據(jù)表明前列環(huán)素類藥物在這方面表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢。

1 前列環(huán)素類藥物的作用機(jī)制

1.1內(nèi)源性前列環(huán)素的生成 生理性的前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，細(xì)胞膜上磷脂經(jīng)磷脂酶A2或磷脂酶C水解釋放花生四烯酸，花生四烯酸在環(huán)氧合酶的作用下轉(zhuǎn)化為前列腺素G2(PGG2)，PGG2經(jīng)過氧化物酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎豀2(prostaglandin H2，PGH2)，最后PGH2在前列環(huán)素合酶作用下生成PGI2[1]。PGI2具有擴(kuò)張血管、抑制細(xì)胞增殖、減少血小板聚集和抗血管炎癥的作用。研究表明PAH患者前列環(huán)素合酶減少導(dǎo)致內(nèi)源性PGI2濃度下降，血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)升高[2]。提示可以通過補(bǔ)充外源性的PGI2或其類似物恢復(fù)PGI2和TXA2動(dòng)態(tài)平衡達(dá)到治療PAH的目的。

1.2受體的分布與作用 前列腺素類受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體，廣泛分布于全身各組織器官。經(jīng)典的前列腺素類受體主要有8種，分別是DP、EP1～4、FP、IP和TP[3]。根據(jù)對(duì)血管收縮或舒張的調(diào)節(jié)功能不同，前列腺素類受體可以分為舒張型受體(IP、DP、EP2、EP4)和收縮型受體(EP1、EP3、FP、TP)。在肺動(dòng)脈中只有IP、EP3和TP表達(dá)[4]，因此IP是肺動(dòng)脈中唯一可以舒張血管的前列腺素類受體。PGI2及其類似物不僅可與IP結(jié)合，還能與肺動(dòng)脈中的其他前列素類受體(EP3、TP)結(jié)合導(dǎo)致肺血管收縮、細(xì)胞增殖、血小板聚集和炎癥等作用[5]，見表1[6]。此外，前列腺素類受體在其他組織器官中的分布，如外周血管中DP，EP1-4，F(xiàn)P，IP和TP均有分布[7]，神經(jīng)纖維上有EP1、EP3、EP4、IP分布，消化道8種前列腺素類受體均有分布[8]，且均可與PGI2及其類似物結(jié)合，從而產(chǎn)生相應(yīng)的一些治療外作用(如低血壓、頭痛、面部潮紅、惡心等)。

表1 不同前列環(huán)素類藥物與各種前列腺素類受體結(jié)合親和力的比較Tab.1 Affinity of different prostacyclin drugs to various prostaglandin receptors

1.3前列環(huán)素類藥物逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu) 肺動(dòng)脈內(nèi)膜增生纖維化、中膜PASMCs異常增殖和凋亡受阻[9]，以及細(xì)胞外基質(zhì)I型膠原在血管壁的沉積是PAH血管重構(gòu)的標(biāo)志[10-11]。前列環(huán)素類藥物通過抑制PASMCs增殖、促進(jìn)其凋亡，同時(shí)減少I 型膠原在肺動(dòng)脈血管壁中的沉積，有益于逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)，可能阻止PAH的病程進(jìn)展[12]。體外培養(yǎng)人PASMCs實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在抑制PASMCs增殖方面，前列環(huán)素類藥物效果為：曲前列尼爾>伊洛前列素>西卡前列素>貝前列素鈉；在促cAMP生成方面，曲前列尼爾作用最強(qiáng)且最持續(xù)，伊洛前列素作用最弱[13]；PGI2通過IP和 FasL 的上調(diào)對(duì)PASMCs具有促凋亡作用，但伊洛前列素在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中均顯示僅有抗增殖作用，沒有促凋亡作用[14]；曲前列尼爾激活cAMP信號(hào)可能通過下調(diào)I型膠原和纖連蛋白的增殖和沉積，對(duì)肺動(dòng)脈血管壁重構(gòu)具有有益的預(yù)防作用[15]。

2 臨床常用的前列環(huán)素類藥物

2.1藥物分類 目前臨床上已獲得批準(zhǔn)使用的前列環(huán)素通路靶向藥物可以分為三類：①人工合成的前列環(huán)素：依前列醇(靜脈注射)；②前列環(huán)素類似物：伊洛前列素(霧化吸入、靜脈注射)，曲前列尼爾(靜脈/皮下注射、霧化吸入、口服)，貝前列素鈉(口服)；③非前列環(huán)素類前列環(huán)素受體激動(dòng)劑：司來帕格(口服)。

2.2前列環(huán)素類藥物的療效特點(diǎn) 依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾、貝前列素鈉及司來帕格雖然都作用于前列環(huán)素通路產(chǎn)生藥理作用，但是其療效特點(diǎn)各不相同[16-20]，見表2。

表2 各種前列環(huán)素類藥物的療效特點(diǎn)Tab.2 Characteristics of various prostacyclin drugs

2.3不同給藥途徑的比較與選擇

2.3.1靜脈及皮下注射 靜脈及皮下注射是前列環(huán)素類藥物治療重癥PAH的首選給藥方式，能夠明顯改善患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，穩(wěn)定后可以逐漸安全停用[21]。皮下注射時(shí)，患者可能出現(xiàn)局部難以忍受的疼痛而拒絕治療，此時(shí)在密切監(jiān)護(hù)下，可轉(zhuǎn)為中心靜脈注射給藥[22-23]。

2.3.2霧化吸入 霧化吸入最佳的適應(yīng)證是已經(jīng)使用1種或2種口服藥物，尚未達(dá)到改善目標(biāo)，但沒有候選藥物或病情尚未惡化到需要輸液治療的患者。霧化吸入使藥物直接到達(dá)患病的靶器官，使局部劑量更高而全身毒性更小。霧化吸入對(duì)肺通氣血流比值影響更小，對(duì)氣體交換影響微弱。就同一種藥而言，霧化吸入用藥量更少，可以減少花費(fèi)，減輕患者的負(fù)擔(dān)[24-25]。

2.3.3口服 口服藥物，患者使用方便，依從性好，可改善未接受其他治療的PAH患者的運(yùn)動(dòng)能力，為不需要更多強(qiáng)化治療的PAH患者提供使用方便的一線前列環(huán)素治療方案[26]。

3 前列環(huán)素類藥物治療PAH循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

3.1依前列醇 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)納入特發(fā)性PAH患者19例，8周后，接受依前列醇治療的患者mPAP下降>10 mmHg，6 min步行距離(6 minutes walking distance，6MWD)較基線增加54%，而對(duì)照組僅為36%。接受前列環(huán)素治療18個(gè)月后，患者PVR和mPAP均明顯下降[27]。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究對(duì)162例使用依前列醇治療的PAH患者長期隨訪：患者mPAP從(61±13)mmHg下降到(53±13)mmHg，1，2和3年存活率分別為87.8%，76.3%和62.8%，明顯高于歷史數(shù)據(jù)的預(yù)期存活率58.9%，46.3%和35.4%[28]。這些結(jié)果表明依前列醇不僅可改善PAH患者短期癥狀、6MWD、血流動(dòng)力學(xué)，還能提高長期存活率，降低病死率。

3.2伊洛前列素 一項(xiàng)RCT納入203例重度PAH患者，霧化吸入伊洛前列素12周后，干預(yù)組6MWD增加36.4 m，血流動(dòng)力學(xué)，心功能分級(jí)，呼吸困難等癥狀和生活質(zhì)量得到顯著改善[29]。近期有系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示霧化吸入依洛前列素治療PAH安全且耐受性良好。但如果吸入伊洛前列素單藥治療，遠(yuǎn)期預(yù)后不佳，甚至降低無事件生存率[30]。在病情惡化的患者中使用伊洛前列素可改善癥狀及血流動(dòng)力學(xué)，但伊洛前列素對(duì)患者的長期生存影響尚不肯定。

3.3曲前列尼爾 一項(xiàng)多中心前瞻性研究納入PAH患者16例，靜脈注射曲前列尼爾48周，6MWD從(332±21) m增加到(457±26) m，心功能分級(jí)至少上升一級(jí)(82%)，mPAP下降約10 mmHg，心臟指數(shù)(cardiac index，CI)提高約0.9 L·min-1·(m2)-1[31]。一項(xiàng)為期12周多中心RCT納入470例PAH患者，皮下注射曲前列尼爾，在第1，6，12周時(shí)分別監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果顯示曲前列尼爾組6MWD中位數(shù)變化為10 m(-24～47 m)，而安慰藥組基本保持不變，中位數(shù)變化為0 m(-44～32 m)；體征和癥狀綜合評(píng)分試驗(yàn)組從基線的(7.6±0.5)分改善到(8.5±0.5)分，對(duì)照組則從(7.5±0.4)分惡化到(7.4±0.2)分；干預(yù)組患者Borg呼吸困難評(píng)分從基線(4.3±0.2)改善到(3.2±0.2)，而安慰藥組僅從(4.4±0.2)變?yōu)?4.2±0.2)；此外，治療組平均右房壓、mPAP、CI、PVR、混合靜脈血氧飽和度、生活質(zhì)量均得到明顯改善[32]。另一項(xiàng)RCT納入349例PAH患者，口服曲前列尼爾12周后6MWD至少提高20 m[33]。不管是靜脈、皮下注射或口服曲前列尼爾，都具有很高的安全性和有效性。

3.4貝前列素鈉 一項(xiàng)RCT納入130例心功能Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)的PAH患者，12周后，治療組6MWD平均增加25.1 m，Borg呼吸困難指數(shù)減少0.94，但治療組心功能和肺血流動(dòng)力學(xué)較安慰藥組沒有明顯改善[34]。貝前列素鈉在改善PAH患者運(yùn)動(dòng)能力和癥狀方面效果明確，使用安全，但長期療效仍有待觀察。另一項(xiàng)RCT納入116例PAH患者，試驗(yàn)組在接受PAH常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加入貝前列腺素鈉治療1年，每隔3個(gè)月評(píng)估患者的相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果顯示，治療組較安慰藥組在用藥3，6個(gè)月后6MWD明顯提高，Borg呼吸困難得到改善，但這些指標(biāo)在第9，12個(gè)月時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且肺血流動(dòng)力學(xué)和生活質(zhì)量經(jīng)測量證實(shí)也未有明顯改變。使用貝前列素鈉治療PAH的早期階段可能會(huì)產(chǎn)生有益的效果，但這種效果會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱，并且貝前列環(huán)素在改善血流動(dòng)力學(xué)方面明顯不足[35]。

3.5司來帕格 在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，1156例PAH患者隨機(jī)接受司來帕格或安慰藥治療，在第26周，安慰藥組6MWD比基線減少9.0 m，而司來帕格組6MWD比基線增加4.0 m[36]，司來帕格組腦鈉肽水平明顯低于安慰藥組。在PAH的雙重聯(lián)合治療(內(nèi)皮素受體拮抗劑和5型磷酸二酯酶抑制劑)的背景下，加入司來帕格仍然可使患者獲益，死于PAH或因PAH惡化而住院，司來帕格組102例(17.8%)，明顯低于對(duì)照組137例(23.5%)[37]。

4 前列環(huán)素類藥物治療新策略

4.1快速大劑量滴定前列環(huán)素類藥物 研究顯示前列環(huán)素類藥物逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)是在大劑量滴定治療的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)的[36，38]?？焖俅髣┝康味ㄒ狼傲写?定義為：開始治療后前3個(gè)月滴定劑量 ≥20 ng·kg-1·min-1，并且1年后劑量≥45 ng·kg-1·min-1)治療PAH，患者mPAP在治療后2～3年從66 mmHg降到41 mmHg，并且9.5年生存率達(dá)到100%。而緩慢滴定依前列醇組(未達(dá)到快速滴定標(biāo)準(zhǔn)者)mPAP則僅從60 mmHg降低到52 mmHg，9.5年生存率為64%。緩慢滴定組最終的依前列醇滴定劑量(109.0±50.8) ng·kg-1·min-1與快速大劑量滴定組劑量(98.3±27.1) ng·kg-1·min-1差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示在治療的早期快速滴定依前列醇是降低mPAP、提高生存率的關(guān)鍵。此外，在排除混雜因素后mPAP下降的程度與患者的長期生存率顯著相關(guān)[39]。

4.2納米粒子介導(dǎo)的藥物釋放系統(tǒng) 前列環(huán)素類藥物因靜脈或皮下注射容易引起一些嚴(yán)重的不良事件和并發(fā)癥，而且由于給藥方式的不便，患者依從性欠佳，大大限制前列環(huán)素類藥物在臨床應(yīng)用。近來提出幾種改良給藥方式的新策略——納米藥物釋放系統(tǒng)(nanoparticle-mediated drug delivery systems，Nano-DDS)[40]。Nano-DDS將搭載的藥物靶向輸送到器官，用于PAH治療可以優(yōu)化療效，最大限度地減少藥物的副作用。目前研究報(bào)道貝前列素鈉、曲前列尼爾、伊洛前列素通過Nano-DDS在動(dòng)物PAH模型和體外實(shí)驗(yàn)中效果良好[41]。

4.3治療范圍的擴(kuò)展 近來研究表明前列環(huán)素類藥物不僅可用于第一大類PAH患者，還能用于第四大類慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)患者[42-43]。來自日本的RCT顯示司來帕格可改善CTEPH患者的肺血流動(dòng)力學(xué)，治療17周后，試驗(yàn)組CTEPH患者PVR下降(104±191) dyn·s-1·cm-5，而對(duì)照組PVR變化為(26±180) dyn·s-1·cm-5。

5 前列環(huán)素類藥物的展望

前列環(huán)素類藥物的不穩(wěn)定及副作用限制了其在臨床應(yīng)用，因此需要受體選擇特異性更高、副作用更少、更加穩(wěn)定、易于保存和易被患者接受的前列環(huán)素類藥物。以下3種藥物可能成為同類藥物中潛在最佳替代。

5.1Ralinepag Ralinepag為前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，在血管舒張，降低PVR、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和抑制血小板聚集等方面的藥效良好，藥物半衰期(24 h)也更長[44]。這些特點(diǎn)使其成為治療PAH的潛在同類最佳藥物。Ⅱ期臨床試驗(yàn)是一個(gè)隨機(jī)雙盲安慰藥對(duì)照的試驗(yàn)，結(jié)果良好，常見副作用是：頭痛，惡心，腹瀉[45]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)剛開始，預(yù)計(jì)2024年出結(jié)果。

5.2MRE-269 MRE-269(也稱ACT-333679)是司來帕格在人體內(nèi)代謝產(chǎn)物，具有更高的IP受體親和力(約是司來帕格的10倍)，幾乎與其他前列腺素類受體不結(jié)合[46]。MRE-269的半衰期為9.4～14.2 h，是司來帕格的6～13倍。因此，若直接使用MRE-269治療PAH，患者將獲得治療效應(yīng)更強(qiáng)、副作用更小，而且給藥間隔更長，方便服用。但目前MRE-269尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，距離真正應(yīng)用到臨床尚需時(shí)間。

5.3T26A T26A是前列腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(PGT)抑制劑，能夠降低細(xì)胞內(nèi)前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的濃度。PGE2與EP1、EP3結(jié)合可以引起血管收縮，T26A能夠靶向舒張肺血管，用于PAH的治療中[47-48]。

自1995年依前列醇面世，25年間已有5種前列環(huán)素類藥物獲批用于臨床PAH的治療，為PAH患者帶來福音。隨著前列環(huán)素類藥物的研發(fā)以及治療策略的不斷突破，尤其是在逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)方面的研究進(jìn)展，相信在不久的將來，PAH能夠成為一種可控甚至可治愈的疾病。