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    哮喘的遺傳學(xué)研究進展

    2014-03-06 21:34:51孫金霞綜述崔玉寶審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2014年1期
    關(guān)鍵詞:連鎖過敏性哮喘

    孫金霞(綜述),崔玉寶(審校)

    (鹽城衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗教研室,江蘇 鹽城 224005)

    哮喘是一種嚴重的過敏性疾病,是最常見慢性病之一。它的特點是氣管支氣管對多重刺激的反應(yīng)性增加,各種炎性細胞特別是嗜酸性粒細胞浸潤增加,呼吸道上皮細胞損傷、呼吸道平滑肌肥厚,且血清總IgE升高。哮喘往往在夜間加劇,可進展為嚴重的氣流阻塞、呼吸急促、呼吸困難和吸氧不足。在少數(shù)情況下,會引發(fā)如缺氧癲癇發(fā)作,呼吸衰竭,甚至死亡等嚴重后果。流行病學(xué)研究表明,全世界范圍內(nèi)呼吸道過敏的患病率高達15%~30%[1],哮喘影響了3.5%~20%的人群[2]。目前全球有300萬哮喘患者,且患者數(shù)以每10年50%的速度增長,據(jù)世界衛(wèi)生組織估計到2020年,哮喘伴隨慢性阻塞性肺疾病將成為人類第三大死亡原因[3]。哮喘的發(fā)病既有遺傳因素,也有環(huán)境風(fēng)險因素的作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類多個染色體上存在與哮喘相關(guān)的易患基因,對這些易患基因的確定有助于哮喘的防治。

    1 哮喘遺傳學(xué)研究方法

    對遺傳病遺傳基礎(chǔ)的研究主要依賴于兩種方法:全基因組連鎖分析和候選基因關(guān)聯(lián)研究。全基因組連鎖分析的對象是有受累遺傳病患者的家族。按染色體上均勻分布的遺傳標記對家庭成員進行基因分型。當遺傳病患者等位基因數(shù)目高于預(yù)期值時,就要對這些遺傳區(qū)域進行分析。一旦發(fā)現(xiàn)這樣的區(qū)域,往往涉及DNA的2~3 Mbp,包含數(shù)百個基因,表明這個基因組區(qū)域內(nèi)有疾病易患等位基因,即認為該區(qū)域與遺傳病間具有連鎖關(guān)系。該區(qū)域在后期進一步進行遺傳變異位點的深度掃描,直至疾病相關(guān)基因確定為止。

    連鎖分析研究法能夠發(fā)現(xiàn)新基因和新途徑,不需要任何先驗假設(shè),且分辨率很高。此外,連鎖分析是識別有明顯表型效應(yīng)的等位基因的理想方法,因為這樣的等位基因在較小的人群樣本中也能發(fā)現(xiàn)連鎖信號,往往多數(shù)研究很難得到大量的人群樣本[4]。通過在不同群體中發(fā)現(xiàn)連鎖作用能進一步驗證連鎖分析的結(jié)果。但通常不同人群中發(fā)現(xiàn)的哮喘連鎖區(qū)域具有區(qū)域依賴性。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究的出現(xiàn)和應(yīng)用,全基因組連鎖分析的應(yīng)用在迅速衰退。候選基因關(guān)聯(lián)研究重點放在一些預(yù)計對疾病的發(fā)病機制有關(guān)聯(lián)一些基因。候選基因的變異及相關(guān)表型的關(guān)聯(lián)分析,通過對病例-對照研究進行等位基因或基因型頻率的比較來完成。一般認為,聯(lián)分析在檢測中等頻率的等位基因時比連鎖分析法更有優(yōu)勢。關(guān)聯(lián)分析的另一個優(yōu)點是,更容易收集大量沒有相關(guān)性的患者樣本,有助于增加數(shù)據(jù)的統(tǒng)計力。然而,在一個標記周圍區(qū)域是完全相同的遺傳特性的可能性要比家族性患者的可能小得多。因此,關(guān)聯(lián)分析比連鎖分析需要更高密度的遺傳標記。

    病例-對照研究的一個主要問題是不同人群結(jié)構(gòu)會導(dǎo)致與疾病無關(guān)的病例與對照組間等位基因頻率的差異。新統(tǒng)計方法的發(fā)展允許檢測和校正病例和對照組間的不平衡,基于家庭的連鎖分析在數(shù)據(jù)量上沒有優(yōu)勢,而關(guān)聯(lián)分析具有邏輯優(yōu)勢[4]。盡管如此,不管使用什么方法來推定疾病易患基因,這種基因具體的作用只能通過進一步的功能實驗,如對細胞采用化學(xué)或藥理學(xué)抑制劑后對功能進行分析,甚至用動物模型在體內(nèi)或體外對基因功能進行驗證。

    2 已發(fā)現(xiàn)的哮喘易患基因

    目前已知的對哮喘或過敏性疾病有作用的易患基因,主要通過分析過敏性炎癥、哮喘或哮喘表型的主要通路上一些基因的變異,如單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNPs)間的相關(guān)性來確定。與哮喘相關(guān)的表型通常包括呼吸性狀,如哮鳴音、支氣管高反應(yīng)性、肺功能參數(shù);免疫學(xué)特性,如總異性血清IgE水平,過敏;臨床性狀,如特應(yīng)性皮炎和(或)濕疹及結(jié)膜炎。

    討論哮喘及過敏性疾病的文章有很多,這里僅討論從功能和免疫學(xué)角度來看的一些較強的哮喘和過敏性疾病易患基因。哮喘易患基因可以分為四大類:固有免疫和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因;2類輔助性T細胞(T-helper type 2 cell,Th2)分化與功能效應(yīng)相關(guān)基因;上皮細胞及黏膜免疫相關(guān)基因;與肺功能、呼吸道重構(gòu)功能相關(guān)的基因。另外,還有一些基因是通過定位克隆確定的。下面從這幾個方面進行闡述。

    2.1固有免疫和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因 第一組基因位于固有免疫檢測和免疫調(diào)節(jié)連接處,并參與觸發(fā)免疫反應(yīng)。過敏性炎癥和IgE調(diào)節(jié)會在很大程度上受一些編碼模式識別受體和胞外受體基因的多態(tài)調(diào)節(jié),如CD14,Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)2、TLR 4、TLR6和TLR10;胞內(nèi)受體,如核苷酸結(jié)合的寡聚化結(jié)構(gòu)域成分1、2。有趣的是,識別受體基因的變異不僅與哮喘等過敏癥相關(guān),還與腸炎和心血管疾病[5-6]相關(guān),凸顯了固有免疫在調(diào)節(jié)組織與微環(huán)境接口中發(fā)揮的重要作用。免疫調(diào)節(jié)細胞因子的變異,如白細胞介素(interlenkin,IL)10、轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1),以及能介導(dǎo)IL-6的抑制作用樹突細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3),也會影響過敏癥的易患性。固有免疫基因與不同人群哮喘性狀相關(guān),表明不同環(huán)境會對不同外環(huán)境中固有免疫系統(tǒng)表面產(chǎn)生作用。人類白細胞抗原Ⅱ類分子(human leukocyte antigen Ⅱ,HLAⅡ)在抗原呈遞作用中發(fā)揮至關(guān)重要的作用,許多研究顯示HLA-DR,HLA-DQ和HLA-DP等位基因,與過敏原特異性IgE反應(yīng)之間存在強關(guān)聯(lián)性[7]。

    2.2Th2分化和效應(yīng)子功能相關(guān)基因 第二組哮喘易患基因包括調(diào)節(jié)初始CD4+Th分化成Th2極化的效應(yīng)表型的相關(guān)基因,而初始CD4+Th分化成Th2極化過程是過敏性炎癥和哮喘的一個關(guān)鍵過程。Th2完全極化需要通過GATA結(jié)合蛋白3(GATA-binding protein 3,GATA3)誘導(dǎo)IL-4-IL-4Rα轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號傳輸及STAT6的介導(dǎo)。GATA3的活化是Th2的總開關(guān),會被轉(zhuǎn)錄因子T-bet抑制,通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用,從而干擾GATA3與靶DNA結(jié)合。因此,GATA3、T盒轉(zhuǎn)錄因子21、IL-4、IL-4RA、STAT6及IL-12B的常見突變與哮喘等過敏性疾病以及與糖皮質(zhì)激素療的反應(yīng)相關(guān)。

    IL-13是過敏性炎癥的中央效應(yīng)細胞因子。IL-13介導(dǎo)動物模型在肺部由Th2介導(dǎo)的全部反應(yīng)特征主要包括:呼吸道高反應(yīng)性、炎性細胞浸潤、黏液分泌過多和呼吸道纖維化。此外,IL-13、IL-4是誘導(dǎo)人類IgE合成的獨有的兩個細胞因子。IL-13及其受體在哮喘和過敏性鼻炎等呼吸道癥狀的患者體內(nèi)高表達[8-9],IL-13在胚胎時期即表達,在新生兒時期即在T細胞作用下分泌,而這個時期是過敏性疾病易患性的關(guān)鍵時期。IL-13+2044GA(IL-13 Arg130Gln,rs20541)位于編碼區(qū)(Arg130Gln),變異后的表達蛋白生物活性增加[10],該多態(tài)性與哮喘、遺傳過敏性和異位性皮炎患者的血清總IgE的增加相關(guān)。IL-13-1112CT(rs1800925)是啟動子SNP,該多態(tài)與哮喘、特應(yīng)性皮炎等過敏性疾病的易患風(fēng)險增加相關(guān),導(dǎo)致在極化的Th2中IL-13轉(zhuǎn)錄增加,絲裂原刺激的單核細胞中IL-13分泌增強[11]。值得注意的是,IL-13+2044GA和IL-13-1112CT高度連鎖不平衡。因此,攜帶兩個風(fēng)險等位基因的個體預(yù)期會表達更多的高活性的IL-13異構(gòu)體。

    Th2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的多態(tài)性不僅影響T細胞依賴性的IgE合成,也影響了依賴于嗜堿性粒細胞和肥大細胞的Th2因子表達IgE的擴增。高親和力IgE受體(FcεR1)的交聯(lián)是肥大細胞和嗜堿性粒細胞分泌Th2因子的主要刺激因素。正因為如此,多個研究對跨膜4域,亞家族A,成員2(MS4A2)-編碼FcεR1-鏈區(qū)域的SNP進行研究,都發(fā)現(xiàn)了哮喘易患位點[12],這些區(qū)域可能影響肥大細胞的IgE依賴性炎性介質(zhì)的釋放。過敏性炎性反應(yīng)的效應(yīng)階段依賴于嗜酸性粒細胞祖細胞中Th2來源的IL-5和IL-5RA之間的相互作用。IL-5驅(qū)動嗜酸性粒細胞招募呼吸道上皮細胞來源的趨化因子,進而成為Th2因子的一個重要來源。IL-5和IL-5RA上的SNP同樣也與哮喘性狀相關(guān)[13-14],但作用不如Th2途徑中其他基因的多態(tài)性作用強烈。

    2.3上皮細胞相關(guān)基因 第三組易患基因在上皮細胞中表達,存在于固有免疫和適應(yīng)性免疫中間層。上皮細胞分泌趨化因子,如趨化因子CCL5(CC chemokine 5,CCL5)招募T細胞和嗜酸性粒細胞,趨化因子CCL11、CCL24和CCL26則是強大的嗜酸性粒細胞的誘餌。上皮細胞也分泌抗菌肽和子宮珠/克拉拉細胞16×103蛋白,通過作用于樹突狀細胞抑制Th2的分化。所有這些基因是穩(wěn)定的哮喘和遺傳過敏性的候選基因。絲氨酸肽酶抑制因子Kazal型5(serine peptidase inhibitor Kazal type 5,SPINK5)的表達僅限于上皮細胞,保護細胞免受肥大細胞或過敏原釋放的蛋白酶的蛋白酶降解作用。在SPINK5的突變會導(dǎo)致瑟頓綜合征,表現(xiàn)為濕疹樣的上皮細胞的功能缺陷。此外,rs2303067(SPINK5 Glu420Lys)與哮喘和濕疹有強烈相關(guān)性[15]。

    聚角蛋白微絲蛋白基因(filaggrin,F(xiàn)LG)是一種對上皮屏障的完整性至關(guān)重要的基因,是染色體1q21上表皮分化復(fù)合物的一員。FLG在表皮和口腔及鼻腔黏膜細胞中表達,但不在支氣管黏膜表達。在無過敏性皮炎的哮喘患者人群中,未發(fā)現(xiàn)哮喘和FLG突變的相關(guān)性。綜合研究表明,特應(yīng)性皮炎患者在表皮屏障破裂后才導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。最近的一項Meta分析發(fā)現(xiàn),F(xiàn)LG變異對特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險超過目前研究的任何其他候選基因[16]。然而,突變誘發(fā)特應(yīng)性皮炎是極為罕見的。FLG基因突變往往導(dǎo)致尋常型魚鱗病,這是一種常見的隱性孟德爾遺傳性疾病,皮膚呈角質(zhì)化,魚鱗病的患者高發(fā)特應(yīng)性皮炎,F(xiàn)LG基因往往缺失或為雜合子[17]。所有這些研究結(jié)果表明,完整的上皮屏障系統(tǒng)在保護細胞免受環(huán)境因素的損害和復(fù)雜性基因疾病的發(fā)生中發(fā)揮十分重要的作用。

    2.4肺功能相關(guān)基因 這一組易患基因主要由肺功能、呼吸道重構(gòu)、疾病嚴重程度相關(guān)的一組基因組成,如腎上腺素受體2、腫瘤壞死因子是最為有力的哮喘易患基因。其他基因包括TGF-β1、白細胞三烯C4、肌鈣蛋白C等,這些基因影響了患者的治療,藥物基因組學(xué)對這些基因進行系統(tǒng)研究目的是確定藥理反應(yīng)模式的基因變異[18]。

    2.5通過定位克隆確定的相關(guān)基因 另外一類是通過連鎖分析確定后,再對該基因進行定位克隆確定的哮喘易患基因。第一個定位克隆獲得的哮喘基因是整合素金屬蛋白酶33(a disintegrin and metalloproteinase 33,ADAM33)[18]。①ADAM33基因,位于20號染色體的短臂末端。通過來自美國和英國的460例高加索患者的家庭進行連鎖分析,確定ADAM33是哮喘易患基因,其與哮喘和支氣管高反應(yīng)性之間的有顯著聯(lián)系。ADAM33與哮喘及肺功能間的相關(guān)性在不同種族的多個人群中得到驗證[19]。②植物同源結(jié)構(gòu)域指蛋白11(plant homeodomain finger protein 11,PHF11)位于染色體13q14區(qū)域,與過敏和血清總IgE水平同步連鎖。PHF11基因的SNP圖譜上確定有與IgE水平相關(guān)的數(shù)量性狀基因座。這些變異與臨床重哮喘相關(guān)。③二肽基肽酶10(dipeptidyl-peptidase 10,DPP10)位于第2號染色體上,對其周圍區(qū)域及高密度SNP及連鎖不平衡分析表明,哮喘的相關(guān)性位點在DPP10基因的起始外顯子上,DPP10基因編碼二肽基肽酶的同源物,參與細胞因子和炎癥趨化因子的外端的酶切作用[20]。④G蛋白偶聯(lián)受體基因位于第7號染色體短臂。對健康和哮喘患者進行支氣管活檢,編碼G蛋白偶聯(lián)受體的蛋白異構(gòu)體表現(xiàn)出明顯的分布差異。芬蘭、加拿大的三組人群研究發(fā)現(xiàn),標簽SNP單倍型與高血清IgE水平或哮喘相關(guān)[21]。⑤HLA-G,HLA-Ib基因位于染色體6p21區(qū)域,于2005年通過連鎖分析確定。該基因主要表在胚胎細胞的母胎界面表達,而母胎界面參與免疫抑制,對胎兒的母源耐受細胞有關(guān)。兩例哮喘患者支氣管上皮細胞中檢測到的可溶性HLA-G的表達,但正常個體中不表達,表明哮喘肺細胞中該基因表達上調(diào)[22]。⑥脆性X智力遲鈍蛋白作用蛋白2(cytoplasmic fragile X mental retardation protein interacting protein 2,CYFIP2)位于染色體5q33區(qū)域,突變篩查和關(guān)聯(lián)性分析顯示,CYFIP2的6個多態(tài)性位點與哮喘的發(fā)生、發(fā)展相關(guān),疾病相關(guān)的純合子單倍型個體中CYFIP2表達明顯增加[23]。⑦IL-1受體相關(guān)激酶-M(IL-1 receptor-associated kinase M,IRAKM)是TLR和IL-1R信號通路中的負調(diào)控因子,位于12q13~24,肺活檢的免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示上皮細胞中IRAKM高表達,表明固有免疫系統(tǒng)的過度活化與慢性呼吸道炎癥之間存在某種聯(lián)系[24]。⑧3q21區(qū)域的異位性皮炎易患區(qū)域[25],該區(qū)域僅有一個基因,即編碼表皮膠原蛋白的基因COL29A1,這種蛋白在皮膚、肺和胃腸道高表達,這些部位往往與過敏性炎癥息息相關(guān)。

    3 結(jié) 語

    雖然目前對于哮喘的遺傳學(xué)機制已有大量研究,但哮喘遺傳學(xué)仍然存在很多問題。在《自然遺傳學(xué)》雜志的一篇報道表示,關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果很難重復(fù)[26]。同樣,《胸腔》一篇評論文章認為多基因病的遺傳關(guān)聯(lián)研究由于設(shè)計粗糙和結(jié)果不可重復(fù)性獲得廣泛差評[27]。此外,即使對哮喘有影響的并且可重復(fù)的一些基因,在大量樣本研究時與哮喘僅有微小相關(guān)性,只能解釋極少的表型變異。為什么會出現(xiàn)如此大的爭議和復(fù)雜性?目前普遍認為是由實驗設(shè)計、樣本量不同加上分析缺陷導(dǎo)致的。然而,存在于復(fù)雜疾病下的生物學(xué)因素和過程的作用不應(yīng)忽視,如復(fù)雜性疾病的表型異質(zhì)性,基因與環(huán)境間的相互作用,基因之間的相互作用都是復(fù)雜性的來源。

    哮喘是環(huán)境和遺傳因素共同參與的一種復(fù)雜的多基因疾病,在全世界范圍內(nèi)造成了巨大的經(jīng)濟和社會負擔(dān)。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)超過100個位點與哮喘有關(guān),面對大量的易患基因信息,接下來需要做的是通過大量的基因組數(shù)據(jù)開發(fā)哮喘更優(yōu)的研究手段,來進行圖譜定位確定特定的基因以及表型特異的SNP位點,來澄清哮喘的發(fā)病機制,從而利用藥物基因組開發(fā)個體化治療藥物。因此,不同學(xué)科人員間,包括病理生理學(xué)、流行病學(xué),臨床一線和遺傳學(xué)的相關(guān)研究人員應(yīng)該保持更多的交流互動,從而將哮喘相關(guān)研究不斷推進。相信隨著基因技術(shù)的不斷更新及對哮喘相關(guān)基因研究的不斷深入,哮喘患者的基因治療即將成為現(xiàn)實。

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