銀杏提取物細(xì)胞調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

趙曉丹，董 妮，張美紅，滿紅濤(綜述)，馬世良(審校)

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué) 生物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，沈陽 110866)

銀杏提取物成分復(fù)雜，主要包括活性成分黃酮類化合物、萜內(nèi)酯(銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯)等，還有一些含量較少的組分，如烯醇類、酚類、酸類、甾類、糖類等[1]。銀杏提取物具有多種生理功能，如抗氧化清除自由基、抗血小板激活因子、保護(hù)心血管及神經(jīng)系統(tǒng)等作用[2]。除了上述一些功能外，近年來，對(duì)銀杏在細(xì)胞代謝、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期及人類疾病等其他方面的研究也取得了很多新的進(jìn)展，該文主要針對(duì)這些新的研究成果及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 銀杏提取物對(duì)細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)作用

1.1調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P450酶基因家族基因表達(dá) 細(xì)胞色素P450酶(Cytochrome P450,CYP)在生命過程中有重要作用，主要參與藥物和外源物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化，化學(xué)致癌物的新陳代謝以及生理化合物，如脂肪酸、類固醇等的合成與代謝等過程[3]。在研究銀杏提取物中主要成分分別處理大鼠后對(duì)CYP的影響中發(fā)現(xiàn)，白果內(nèi)酯能夠誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2B1/2、CYP3A1、CYP2E1等酶蛋白的表達(dá)，提高酶的活性，且呈劑量依賴性[4]。另有研究表明，高劑量的銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B能誘導(dǎo)人原代肝細(xì)胞中CYP3A的表達(dá)[5]。體外培養(yǎng)人原代肝細(xì)胞及肝癌細(xì)胞HepG2的研究表明，銀杏提取物的不同組分能通過激活不同的受體途徑誘導(dǎo)CYP的表達(dá)：在人原代肝細(xì)胞中，銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B能誘導(dǎo)CYP2B6、CYP3A4等酶蛋白的活性，而白果內(nèi)酯或黃酮類化合物對(duì)其不起作用；在HepG2細(xì)胞中，黃酮類化合物能誘導(dǎo)CYP1A2的表達(dá)[6]。

1.2降低膽固醇含量 長期大量攝入膽固醇含量高的食物會(huì)增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而銀杏提取物具有降低膽固醇的作用。在研究銀杏提取物對(duì)高脂飲食鼠的作用中發(fā)現(xiàn)，銀杏提取物能夠降低高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝的發(fā)生，抑制血清中膽固醇及乳酸脫氫酶水平的升高，調(diào)節(jié)肝臟中與脂肪、糖類等代謝有關(guān)的基因，抑制脂肪酸的合成，同時(shí)增強(qiáng)脂肪酸代謝[7]。另有研究證明銀杏提取物能降低肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，是通過抑制膽固醇合成的限速酶β-羥-β甲戊二酸單酰輔酶A還原酶的活性，以及增加膽固醇代謝的相關(guān)基因的表達(dá)，并減少膽固醇的內(nèi)流實(shí)現(xiàn)的[8]。進(jìn)一步的研究顯示，銀杏提取物處理的人肝癌細(xì)胞HepG2中的β氧化限速酶CPT1A(carnitine palmitoyltransferase 1A)水平升高是銀杏提取物降低細(xì)胞中三酰甘油的最可能原因[9]。

1.3調(diào)節(jié)雌激素代謝 雌激素是一種類固醇激素，是人體內(nèi)重要的激素，它能夠調(diào)節(jié)人體內(nèi)多種生理功能。體內(nèi)雌激素發(fā)生異常改變時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致各種疾病發(fā)生，如雌激素分泌低下，可能會(huì)引起更年期綜合征、骨質(zhì)疏松、心血管疾病等危險(xiǎn)癥狀的發(fā)生，而對(duì)于高雌激素水平者,容易發(fā)生乳腺癌、子宮內(nèi)膜炎等相關(guān)疾病[10]。銀杏提取物對(duì)雌激素有一定的調(diào)節(jié)作用。根據(jù)體內(nèi)雌激素的水平以及銀杏提取物使用劑量的不同，銀杏提取物分別通過依賴雌激素受體(estrogen receptor,ER)和不依賴ER的途徑發(fā)揮雌激素或抗雌激素的作用。一方面，當(dāng)體內(nèi)雌激素相對(duì)缺少時(shí)，一定劑量的銀杏提取物通過ER途徑，與ER相互作用，發(fā)揮其弱雌激素活性，可作為激素替代療法的合適選擇；另一方面，銀杏提取物能通過抑制雌二醇的合成，增強(qiáng)雌二醇的代謝，進(jìn)而減少體內(nèi)雌二醇的水平，預(yù)防疾病的發(fā)生，表現(xiàn)為抗雌激素作用[11-12]。

2 銀杏提取物對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的一種基本生物學(xué)現(xiàn)象，在清除不需要的或異常的細(xì)胞中發(fā)揮著必要的作用，是確保機(jī)體健康發(fā)育，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的基本措施。這種機(jī)制同樣可在某些病理刺激的條件下發(fā)生，引起不必要的細(xì)胞凋亡，這可能與某些疾病的發(fā)生相關(guān)[13]。

2.1抑制細(xì)胞凋亡 在研究銀杏提取物對(duì)香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的人肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡的作用中發(fā)現(xiàn)，銀杏提取物通過激活促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)系統(tǒng)中的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、c-Jun氨基端激酶和p38信號(hào)通路，增加核內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子紅細(xì)胞系相關(guān)因子2的水平，上調(diào)血紅素氧合酶1的轉(zhuǎn)錄來發(fā)揮其抗氧化、抗凋亡的作用，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡的發(fā)生[14]。另外,在研究銀杏提取物對(duì)神經(jīng)毒素6-羥多巴胺誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞PC12的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，一定劑量的6-羥多巴胺能誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞PC12凋亡，而銀杏提取物能夠抑制PC12細(xì)胞的凋亡，并且這種抑制作用可能是通過增加鈣結(jié)合蛋白D28K的表達(dá)量以及減少胞內(nèi)Ga2+水平來保護(hù)細(xì)胞免受細(xì)胞凋亡的影響[15]。

2.2抑制細(xì)胞凋亡基因 銀杏提取物能夠抑制促細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)，如銀杏提取物能夠降低高糖誘導(dǎo)的人晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡速率以及降低凋亡誘導(dǎo)基因Bax與凋亡抑制基因Bcl-2的比率，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞免受高糖的影響等[16]。研究還顯示,銀杏提取物在細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白胱天蛋白酶誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中有保護(hù)作用[17]。最近的研究表明，銀杏對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡很可能是通過Toll樣受體信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[18]。

3 銀杏提取物對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)作用

細(xì)胞周期是生命的基本特征，它對(duì)生物體正常發(fā)育、自我修復(fù)等有重要意義。細(xì)胞周期受機(jī)體調(diào)節(jié)系統(tǒng)的影響，但在一些條件影響下，宿主失去對(duì)它的調(diào)控，進(jìn)而引起一些惡性增殖。銀杏外果皮多糖能夠抑制人急性髓性白血病HL-60細(xì)胞的分裂，同時(shí)抑制促進(jìn)細(xì)胞分裂、調(diào)控細(xì)胞周期的c-myc基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞的凋亡[19]。將人永生化表皮細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞暴露在紫外線B下，誘導(dǎo)細(xì)胞G1周期生長停滯，而銀杏提取物通過下調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)基因p16、p21和p53的表達(dá)，而減弱紫外線B造成的細(xì)胞G1期生長停滯[20]。

4 銀杏提取物對(duì)細(xì)胞受體的調(diào)節(jié)作用

4.1調(diào)節(jié)激素受體 銀杏提取物通過對(duì)細(xì)胞受體的調(diào)節(jié)來發(fā)揮其保護(hù)作用。研究顯示，銀杏提取物的不同組成成分通過激活不同的核受體途徑，如孕烷X受體、組成型雄烷受體及芳烴受體等，調(diào)控肝細(xì)胞藥物代謝酶的表達(dá)，保護(hù)機(jī)體免受外源性化學(xué)物質(zhì)和內(nèi)源性毒性損傷[6]。另外，銀杏提取物能抑制氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的血小板源性生長因子受體β的激活，進(jìn)而預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[21]。

4.2調(diào)節(jié)Toll樣受體 免疫是人體的一種生理功能，免疫系統(tǒng)能防御病原菌侵害機(jī)體，識(shí)別并及時(shí)清除體內(nèi)衰老、死亡或者突變的細(xì)胞，具有防止感染性疾病發(fā)生，保持人體穩(wěn)定等功能。但是，如果免疫功能失調(diào)，可能引起一些免疫病理反應(yīng)，甚至腫瘤的發(fā)生[22]。銀杏提取物具有通過調(diào)節(jié)免疫相關(guān)因子來調(diào)節(jié)人體免疫的作用[23]。它能降低單核細(xì)胞株1對(duì)脂多糖的敏感性，通過抑制Toll樣受體4的表達(dá)來抑制脂多糖誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化因子1、腫瘤壞死因子α等表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，銀杏提取物對(duì)Toll樣受體4的抑制與絲裂原激活蛋白激酶信號(hào)系統(tǒng)的激活及NO的產(chǎn)生有關(guān)。銀杏提取物還可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鋅指蛋白36的活性來調(diào)控Toll樣受體4的表達(dá)，進(jìn)而控制系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，發(fā)揮對(duì)免疫系統(tǒng)疾病的治療作用[24]。

5 銀杏提取物對(duì)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用

5.1降低神經(jīng)細(xì)胞的損傷 銀杏提取物具有降低神經(jīng)細(xì)胞損傷的功能，如坐骨神經(jīng)損傷后，銀杏提取物通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的再生，進(jìn)而降低神經(jīng)細(xì)胞的損傷[25]。氯化鈷誘導(dǎo)的低氧環(huán)境能對(duì)神經(jīng)細(xì)胞PC12造成損傷，而銀杏提取物通過上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子1α蛋白的表達(dá)以及激活絲裂原激活蛋白激酶通路中的p42/p44信號(hào)來降低低氧環(huán)境下對(duì)PC12細(xì)胞造成的氧化損傷[26]。

5.2降低肝細(xì)胞損傷 銀杏提取物具有降低肝細(xì)胞損傷的作用[27]，如銀杏提取物能改善乙醇誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂肪及薄壁組織的變性，并降低血清中轉(zhuǎn)氨酶的水平，同時(shí)減輕乙醇導(dǎo)致的谷胱甘肽缺乏癥和脂質(zhì)過氧化作用，抑制超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶及過氧化氫酶的失活，增強(qiáng)肝微粒體中血紅素氧合酶1的表達(dá)量及其活性，進(jìn)而防止乙醇導(dǎo)致的肝損傷的發(fā)生[28]。同時(shí)也有研究證明，銀杏提取物能減輕肝移植過程中產(chǎn)生的肝細(xì)胞腫脹和壞死[29]。

6 銀杏提取物對(duì)心腦血管細(xì)胞的保護(hù)作用

6.1防止腦細(xì)胞缺血損傷 短暫性腦缺血可能會(huì)引起機(jī)體功能和代謝紊亂，缺血/再灌注誘導(dǎo)蛋白合成抑制，造成組織的損傷[30]，而銀杏提取物能減少這種抑制作用及損傷，使蛋白質(zhì)合成，神經(jīng)細(xì)胞大量存活，說明銀杏提取物能抑制腦缺血/再灌注引起的損傷[31]。研究銀杏提取物對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的作用發(fā)現(xiàn)，銀杏提取物能通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，保護(hù)腦缺血損傷[32]。

6.2防止動(dòng)脈粥樣硬化形成 動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是一個(gè)慢性炎癥過程，炎性因子誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子表達(dá)，內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子能誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮，進(jìn)而發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化[33]。一些藥物或試劑利用其抗氧化作用能抑制炎性因子誘導(dǎo)細(xì)胞黏附因子的產(chǎn)生，如銀杏提取物具有抗氧化的活性，能抑制炎性因子產(chǎn)生，并抑制內(nèi)皮對(duì)白細(xì)胞的黏附，進(jìn)而治療動(dòng)脈粥樣硬化[34]。在研究銀杏提取物對(duì)氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的人類冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的作用中發(fā)現(xiàn)，銀杏提取物能夠抑制氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶1的產(chǎn)生，而基質(zhì)金屬蛋白酶1是動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵因子，進(jìn)而防止動(dòng)脈粥樣硬化的形成等[21]。高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化疾病的危險(xiǎn)因素之一，同型半胱氨酸能夠明顯刺激巨噬細(xì)胞中iNOS的活性并刺激產(chǎn)生NO，而iNOS活性的升高產(chǎn)生過量的NO產(chǎn)物，能加劇動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)iNOS的表達(dá)增強(qiáng)與核因子κB的活性有關(guān)，而銀杏提取物能抑制iNOS表達(dá)，減弱核因子κB的活性，這對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的防治有很好的作用[35-36]。

6.3降低高血脂癥 研究銀杏提取物對(duì)長期進(jìn)行高脂飲食而導(dǎo)致的相關(guān)疾病的作用發(fā)現(xiàn)，銀杏提取物能抑制血清中膽固醇和乳酸脫氫酶水平的升高，并使脂肪酸代謝增強(qiáng)，降低高血脂癥的發(fā)生[7]。靜脈注射阿霉素藥物能引起氧化應(yīng)激及高血脂腎毒性，銀杏提取物通過調(diào)節(jié)血清血脂、血清總蛋白、血清尿素及肌酐清除率，減輕阿霉素誘導(dǎo)的腎功能損害，銀杏提取物通過減輕與腎病相關(guān)的高血脂癥和蛋白尿的發(fā)生，增強(qiáng)阿霉素的療效[37]。

7 結(jié) 語

我國具有傳統(tǒng)的銀杏栽培歷史，銀杏提取物來源豐富。近年來的研究充分表明，銀杏在抗心腦血管疾病、代謝相關(guān)疾病及惡性腫瘤等方面具有諸多的生物學(xué)活性，同時(shí)對(duì)于銀杏發(fā)揮作用的分子機(jī)制也進(jìn)行了一定的探索。因而，通過研究其不同的作用途徑及相應(yīng)的作用機(jī)制，明確其發(fā)揮作用的原理是更好地開發(fā)利用銀杏藥用價(jià)值的基礎(chǔ)。然而，盡管對(duì)銀杏廣泛的藥用作用已經(jīng)明確，但對(duì)這些作用機(jī)制方面的研究積累還十分有限，這也必然限制了銀杏的廣泛應(yīng)用。因此，明確銀杏發(fā)揮多方面作用的細(xì)胞學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)的作用機(jī)制應(yīng)該是今后研究需要進(jìn)一步加強(qiáng)的方面。

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