手足口病并發(fā)癥研究進(jìn)展

周永東(綜述)，顏云盈(審校)

(南寧市婦幼保健院兒科，南寧 530011)

手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)是近年來傳播范圍最廣的全球性兒童傳染病，好發(fā)于5歲以下兒童，我國(guó)把HFMD列為丙類傳染病管理，普通型的HFMD并發(fā)癥較少，預(yù)后良好；但重癥、危重癥HFMD引起的并發(fā)癥多見，預(yù)后差，嚴(yán)重危害兒童的身心健康，成為全球公共衛(wèi)生問題；尤其神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥是導(dǎo)致兒童HFMD后遺癥和死亡的主要原因。全面了解HFMD并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)、診斷和治療方法，提高臨床醫(yī)師對(duì)HFMD并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)具有重要的臨床意義，現(xiàn)就HFMD引起的并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)、診斷和治療關(guān)鍵方法綜述如下，以引起臨床醫(yī)師的高度重視。

1 血液系統(tǒng)并發(fā)癥

HFMD引起血小板減少性紫癜較少見，國(guó)內(nèi)報(bào)道不多。主要表現(xiàn)為皮下出血點(diǎn)或淤血斑，外周血小板數(shù)量下降，<100×109/L，無貧血及脾大，骨髓檢查巨核細(xì)胞總數(shù)明顯增多，成熟障礙，除外其他出血性疾病便可診斷[1]。郭燕軍[2]報(bào)道40例年齡6個(gè)月至13歲的患者，重癥HFMD多見，血小板為(2.2～70)×109/L，無嚴(yán)重出血病例，按免疫性血小板減少性紫癜常規(guī)治療，療效好，血小板上升快，而且預(yù)后好。其他學(xué)者亦有類似報(bào)告[3-4]。目前認(rèn)為病因與病毒感染有關(guān)，發(fā)病機(jī)制與下列因素相關(guān)：病毒直接對(duì)巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用；病毒抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積到血小板膜糖蛋白的結(jié)構(gòu)，使其抗原發(fā)生改變形成自身抗體，破壞血小板表面糖蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)或激活補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致血小板破壞[5]。

2 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

2.1心肌損傷 HFMD常繼發(fā)心肌損傷，尤其是重癥患兒，心肌炎較少見，心肌損傷泛指心肌酶譜、心肌肌鈣蛋白增高，伴或不伴心電圖改變，心臟彩超結(jié)構(gòu)未見異常改變，臨床達(dá)不到心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的這部分患兒。心肌損傷往往缺乏臨床表現(xiàn)，大部分依靠心肌酶譜增高、心肌肌鈣蛋白增高進(jìn)行臨床診斷。顧亞明等[6]報(bào)道HFMD心肌損傷發(fā)生率為26.8%，輕癥HFMD為15.35%，重癥為34.54%，認(rèn)為重癥發(fā)生率更高，臨床特點(diǎn)為心肌損傷發(fā)生早，血清磷酸肌酸激酶同工酶和心電圖改變明顯，血清磷酸肌酸激酶同工酶異常率為59.56%，心電圖異常率達(dá)66.91%，表現(xiàn)為S-T改變?yōu)橹鳎浯螢棰穸确渴覀鲗?dǎo)阻滯,Q-T間期延長(zhǎng)，P-R間期延長(zhǎng)，室性或房性期前收縮。更多的臨床研究資料證明，心肌損傷的敏感性和特異性指標(biāo)為血清磷酸肌酸激酶同工酶和心肌肌鈣蛋白，此外心電圖、心臟彩超對(duì)心肌損傷的診斷亦有一定幫助[7-8]。黃嬌甜等[7]認(rèn)為,心肌損傷與病毒感染引起的全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，心肌炎性反應(yīng)導(dǎo)致心肌局灶性損傷，全身炎癥反應(yīng)產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)改變，引起心肌損傷，嚴(yán)重者引起心功能不全。心肌能量需要?jiǎng)≡?，能量代謝增強(qiáng)，酶的合成增加，心肌細(xì)胞內(nèi)酶量增多，同時(shí)耗氧量增加，均可使血清心肌酶增高[9]。有病理研究認(rèn)為，HFMD繼發(fā)心肌損傷為神經(jīng)源性的可能性較大[10]。

2.2川崎病 重癥HFMD合并川崎病罕見報(bào)道，川崎病是以全身血管炎性病變?yōu)橹鞯陌l(fā)熱，出疹性疾病，好發(fā)于5歲以下兒童，臨床特征為發(fā)熱、黏膜炎、皮疹、頸淋巴結(jié)腫大和肢端改變，可并發(fā)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和冠狀動(dòng)脈瘤[11]。流行病學(xué)特征與HFMD相似。顧亞明等[12]報(bào)道5例重癥HFMD合并川崎病，除了出現(xiàn)川崎病的臨床特征外，3例出現(xiàn)左右冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，按川崎病常規(guī)治療，均取得較好療效，HFMD合并川崎病原因未明。

3 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

3.1急性弛緩性麻痹 急性弛緩性麻痹(acute flaccid paralysis，AFP)是在重癥HFMD過程中急性起病，出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)肢體的肌張力減弱，肌張力下降或癱瘓，腱反射減弱或消失，腦脊液非化膿性改變或者脊髓磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查有改變，臨床可明確診斷。在合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥中，AFP發(fā)病率為2%～10%，其臨床表現(xiàn)與脊髓灰質(zhì)炎相似。也有人將腸道病毒71型(human enterovirus 71，EV71)所致AFP稱為類脊髓灰質(zhì)炎綜合征[13]。盧鳴等[14]報(bào)道HFMD合并AFP25例，在病后1周內(nèi)表現(xiàn)為不同程度肢體癱瘓，MRI脊髓檢查23例異常，異常率高(92.0%)，顯示頸或胸脊髓存在炎癥或炎癥后軟化灶，神經(jīng)電生理檢查25例均提示脊髓前角細(xì)胞病變，按重癥HFMD常規(guī)治療，癱瘓肢體恢復(fù)快、預(yù)后好。程華等[15]研究重癥HFMD合并AFP，MRI病變特異性累及脊髓前角，上肢無力累及頸膨大，下肢無力累及腰膨大，認(rèn)為脊髓MRI是診斷和隨診AFP最佳影像學(xué)檢查方法，隨訪8例2年，33.3%肢體肌力完全恢復(fù)，75%肌力達(dá)4級(jí)以上。之前更多的研究與程華等[15]研究結(jié)果一致[13,16-17]。因此，重癥HFMD合并AFP往往提示病變已損傷脊神經(jīng)。

3.2腦膜炎或腦炎 HFMD并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，臨床表現(xiàn)大多為非特異性癥狀，全身表現(xiàn)為發(fā)熱，年長(zhǎng)兒表現(xiàn)為頭痛，嘔吐、頸抵抗、顱內(nèi)壓增高癥狀及體征，年幼兒表現(xiàn)為哭鬧不安或煩躁不安，夜驚或者精神差，嗜睡，表情淡漠、性情改變，不自主肢體抖動(dòng)等；特異性癥狀多見于腦干受侵犯，主要表現(xiàn)為肢體共濟(jì)失調(diào)、意向性震顫、眼球震顫等，具有腦實(shí)質(zhì)損害的癥狀和體征，結(jié)合腦脊液檢查表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高，白細(xì)胞數(shù)和蛋白輕度增高，糖和氯化物正常等改變，便可作出臨床診斷[18]。

對(duì)于腦炎病變部位，蒙國(guó)照等[19]研究顯示，重癥HFMD繼發(fā)腦膜腦炎，除腦膜受到侵犯外，一般累及腦干、延髓和脊髓實(shí)質(zhì)，而大腦和小腦較少受累，甚至不受累。Huang等[20]分析HFMD并發(fā)腦干病變時(shí)顯示各病變部位受損百分比分別為：腦橋被蓋72%，延髓55%，中腦44%，齒狀核22%。席艷麗等[21]對(duì)HFMD合并腦炎患兒進(jìn)行腦和脊髓MRI檢查，發(fā)現(xiàn)累及部位主要為腦干延髓，病灶多發(fā)生于腦橋延髓交界處稍下背側(cè)。重癥HFMD引發(fā)的腦炎病變部位大多局限在腦干、延髓與腦橋交界處。田野等[22]報(bào)道手足口病并病毒性腦膜炎腦炎160例，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐、神萎占50%以上，四肢抖動(dòng)占57%。腦膜刺激征陽性率為26.9%，腦電圖輕度異常占36%，頭顱MRI顯示26%異常，受累部位集中在延髓神經(jīng)元、中腦和小腦齒狀核，按重癥手足口病并腦膜腦炎治療，均治愈，無死亡病例。楊躍杰等[23]亦有類似報(bào)告。引起病毒性腦膜腦炎的病原體大多數(shù)為EV71，少數(shù)為柯薩奇病毒A組16型(CoxA16)，發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，有研究認(rèn)為EV71通過呼吸道或消化道侵入人體引起病毒血癥或者直接沿腦神經(jīng)(主要是面神經(jīng)和舌咽神經(jīng))上行感染中樞神經(jīng)，并產(chǎn)生嚴(yán)重免疫反應(yīng)而致病[24]。

3.3神經(jīng)源性肺水腫 神經(jīng)源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)是重癥HFMD神經(jīng)系統(tǒng)感染中最嚴(yán)重的并發(fā)癥及主要死亡原因，相當(dāng)于重癥HFMD的心肺衰竭期，肺水腫典型臨床特征是急性進(jìn)行性呼吸困難和低氧血癥，但早期表現(xiàn)為非特異性，心率增快，呼吸淺快，血壓上升等，胸部X線無異?；蛘叻渭y理增粗、模糊，容易被臨床醫(yī)師忽視，晚期突發(fā)呼吸困難進(jìn)行性加劇，呼吸節(jié)律改變，口吐粉紅色或白色泡沫痰，肺部大量濕啰音，出現(xiàn)嚴(yán)重肺水腫或肺出血，此時(shí)已進(jìn)入晚期，明顯增加治療的難度，循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)為心動(dòng)過速,血壓升高，面色蒼白，四肢末梢涼，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)，因此早期識(shí)別NPE很關(guān)鍵。王冬萌等[25]研究認(rèn)為,典型皮疹、EV71(+)、血糖升高是NPE的危險(xiǎn)因素。范江花等[26]報(bào)道分析HFMD并NPE死亡危險(xiǎn)因素中，病死率為38.1%，認(rèn)為危重癥評(píng)分降低，乳酸水平升高，血清磷酸肌酸激酶同工酶增高是重癥HFMD并NPE死亡的危險(xiǎn)因素。劉立等[27]報(bào)道認(rèn)為，持續(xù)高熱、肢體無力、HR>150次/min、血糖>8.3 mmol/L共同構(gòu)成肺水腫的危險(xiǎn)因素。如何早期識(shí)別NPE，目前尚缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，引發(fā)NPE的危險(xiǎn)因素各家報(bào)告的觀察指標(biāo)差異較大，沒有統(tǒng)一的結(jié)論，對(duì)于NPE危險(xiǎn)因素尚缺乏大樣本、多中心的研究結(jié)果，所以一旦考慮重癥HFMD，應(yīng)密切觀察病情變化，如呼吸、心率、血壓、嘔吐情況，盡可能早期發(fā)現(xiàn)NPE的一些跡象，及時(shí)進(jìn)行救治，提高搶救成功率。Pyeron[28]認(rèn)為肺水腫主要表現(xiàn)為氧彌散功能障礙，因此在排除心肺原發(fā)性疾病、當(dāng)發(fā)現(xiàn)呼吸頻率進(jìn)行加快而氧合指數(shù)呈進(jìn)行性下降時(shí)，臨床上雖無NPE典型表現(xiàn)，也應(yīng)警惕NPE的發(fā)生，當(dāng)氧合指數(shù)<300時(shí)，臨床應(yīng)考慮NPE。

NPE的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，得到多數(shù)學(xué)者認(rèn)同的機(jī)制為腦干腦炎特殊部位損傷和全身炎癥性反應(yīng)所致[29]。通過頭顱和脊髓磁共振，死亡病例尸解病理研究證明，NPE均有腦干延髓的損傷，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[30-32]。腦干病變或顱內(nèi)壓增高造成視丘腦下部和延髓孤束核功能紊亂，機(jī)體的應(yīng)急反應(yīng)導(dǎo)致交感神經(jīng)過度興奮，造成交感神經(jīng)瀑布式反應(yīng)，血中兒茶酚胺(腎上腺素、去甲腎上腺素等)水平顯著增多，全身血管收縮，血流動(dòng)力學(xué)急劇變化，體循環(huán)阻力增加，動(dòng)脈血壓急劇增高，左心室射血減少，體循環(huán)內(nèi)大量血液進(jìn)入肺循環(huán)，肺毛細(xì)血管床有效濾過壓急劇增高，大量液體潴留在肺組織間隙形成肺水腫；血流沖擊造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，體內(nèi)血管活性物質(zhì)組織胺和緩激肽大量釋放，血管通透性增加，大量血漿外滲，進(jìn)一步加劇肺水腫，同時(shí)NPE發(fā)生后，肺組織內(nèi)α受體和β受體在交感神經(jīng)興奮時(shí)比例失調(diào)，NPE過程中α受體興奮占主導(dǎo)地位，導(dǎo)致肺組織血管通透性增加，通過炎性介質(zhì)作用，肺泡滲出物增加，促使肺水腫進(jìn)一步惡化[32]。近來有臨床研究顯示，NPE兒茶酚胺釋放中，以去甲腎上腺素顯著增多為主[33]。

對(duì)NPE的治療，目前主要采取綜合治療措施，救治成功率不斷提高，病死率顯著下降。早期氣管插管，高PEEP機(jī)械通氣，積極脫水降顱內(nèi)壓，心血管支持首選米力農(nóng)，限制液體量，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，大劑量丙種球蛋白應(yīng)用，合理使用糖皮質(zhì)激素，有效地提高NPE救治率，降低病死率。1999年報(bào)道重癥HFMD進(jìn)入肺水腫和循環(huán)衰竭階段病死率高達(dá)83%[35]。2004年Chang等[36]報(bào)道病死率為33%；2011年江鐵成等[37]報(bào)道30例危重癥HFMD病死率為36.7%；范江花等[26]報(bào)道42例重癥HFMD并NPE病死率為38.1%；而金志鵬等[38]對(duì)109例重癥HFMD合并NPE采用目標(biāo)性救治措施后病死率明顯下降，搶救成功率高達(dá)89.9%，病死率僅10.1%。李鐵男等[39]應(yīng)用動(dòng)脈脈搏輪廓分析法在危重癥HFMD合并肺水腫監(jiān)測(cè)，對(duì)每搏指數(shù)血管外肺水腫指數(shù)、體循環(huán)血管阻力指數(shù)，全心舒張末期容量指數(shù)的監(jiān)測(cè)，更科學(xué)地救治危重癥HFMD合并NPE，搶救5例、4例治愈，1例昏迷放棄治療。要提高NPE搶救成功率必須對(duì)NPE進(jìn)行早期識(shí)別、早期干預(yù)、合理用藥、科學(xué)監(jiān)測(cè)臨床指標(biāo)。

4 呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥

HFMD合并支氣管炎或肺炎比較多見，在HFMD過程中，出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)如咳嗽、咳痰，兩肺聽診干濕啰音，結(jié)合胸部X線表現(xiàn)，紋理增粗或片狀影改變，診斷一般不難，但在合并肺炎，出現(xiàn)濕啰音較多時(shí)，應(yīng)警惕HFMD合并肺水腫并做好鑒別。盧韋等[40]報(bào)道重型HFMD116例中，并發(fā)支氣管肺炎31.0%，呼吸衰竭21.6%。

5 消化系統(tǒng)并發(fā)癥

消化系統(tǒng)并發(fā)癥常發(fā)生于重癥或危重癥HFMD，主要表現(xiàn)形式為應(yīng)激性潰瘍或上消化道出血。兒童上消化道癥狀不明顯，僅表現(xiàn)為嘔吐咖啡樣物或嘔血，黑便相對(duì)較少。應(yīng)激性潰瘍是指機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生胃及十二指腸黏膜的急性糜爛和潰瘍，臨床上出現(xiàn)上消化道出血或穿孔，其發(fā)病機(jī)制是由于黏膜防御因子與侵襲因子之間失衡所致，即侵襲因子增強(qiáng)或防御因子減弱，具體與胃酸分泌增加、胃腸黏膜屏障保護(hù)功能減低、神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)。治療早期放置胃管，胃內(nèi)灌注局部止血藥，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，抑酸治療，用H2受體阻滯劑，(如西咪替丁)或質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑)保護(hù)胃黏膜治療用氫氧化鋁凝膠[41]。

6 小 結(jié)

HFMD可引起多系統(tǒng)的并發(fā)癥，尤其以重癥、危重癥患者多見，大部分并發(fā)癥經(jīng)過及時(shí)治療，隨HFMD的好轉(zhuǎn)而得到治愈，但極少數(shù)并發(fā)癥如神經(jīng)源性肺水腫、循環(huán)衰竭伴隨在疾病過程中發(fā)生，早期臨床表現(xiàn)非特異性，出現(xiàn)典型表現(xiàn)大部分已進(jìn)入晚期，是HFMD救治過程中最難治療的并發(fā)癥，也是死亡的主要原因。早期識(shí)別、早期干預(yù)、合理用藥、科學(xué)監(jiān)測(cè)臨床指標(biāo)是搶救成功的關(guān)鍵，目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，有待進(jìn)一步研究。

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