血漿腦鈉肽水平與心房顫動(dòng)的關(guān)系

楊 麗(綜述)，柯福生，黃銀輝(審校)

(1.中國人民解放軍第一八○醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 泉州 362000； 2.廈門市第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，福建 廈門361000；3.晉江市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 晉江 362200)

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上最常見的心律失常之一，胡大一等[1]在我國首次進(jìn)行的房顫大規(guī)模流行病學(xué)研究表明，中國人房顫的患病率為0.77%，且常引起嚴(yán)重的合并癥，嚴(yán)重地影響人們的身體健康，是當(dāng)前心血管病學(xué)的一個(gè)重要的研究課題。血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)與房顫發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系國內(nèi)外已經(jīng)進(jìn)行了許多研究，證實(shí)房顫的發(fā)生和發(fā)展與血漿BNP有顯著的關(guān)系。該文對血漿BNP在房顫發(fā)生、復(fù)發(fā)的變化、充血性心力衰竭、房顫轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)、起搏器植入術(shù)后、心臟手術(shù)后房顫發(fā)生、房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)、房顫合并血栓栓塞性疾病等情況下血漿BNP的變化進(jìn)行如下綜述。

1 BNP及其意義

BNP是Sudoh等[2]從豬腦中分離出來的一種多肽類物質(zhì)，又稱為腦鈉素，之后BNP在心臟中也被分離，且在心臟中的分泌多于腦。BNP和心鈉素均屬于心臟利鈉肽類。除了心室肌細(xì)胞分泌BNP外，心房肌細(xì)胞的分泌顆粒也分泌少量BNP，且在心房牽張和容量負(fù)荷過重時(shí)釋放增加。人類BNP主要由心室肌細(xì)胞分泌，分泌的量與心室壓力以及容量負(fù)荷有關(guān)，人類心臟分泌的BNP的信使RNA可表達(dá)成含108個(gè)氨基酸組成的BNP前體(proBNP)，proBNP分泌時(shí)裂解為無活性的含76個(gè)氨基酸的NTproBNP(N-terminal-proBNP)和具有生物活性的含32個(gè)氨基酸的BNP[3]。其中活性BNP生理作用為擴(kuò)張血管、增加排鈉，對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等的水鈉潴留效應(yīng)。充血性心力衰竭診斷、治療、預(yù)后和急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的危險(xiǎn)分層等方面均與BNP水平升高有著密切的關(guān)系[4]。

2 BNP與房顫的關(guān)系

2.1BNP可預(yù)測房顫 房顫時(shí)BNP升高，近年來，人們對房顫時(shí)血漿BNP的變化做了一些研究。Wozakowska-Kapon[5]首次報(bào)道了血漿BNP在心功能正常的房顫患者中的作用表明，房顫患者心功能正常，其血漿BNP水平升高；恢復(fù)為竇性節(jié)律后，血漿BNP水平降低。Inoue等[6]對21例孤立性房顫患者和16例正常對照患者分別測主動(dòng)脈、前室內(nèi)靜脈及冠狀竇處的BNP，結(jié)果顯示，房顫患者冠狀竇處的BNP水平顯著高于前室內(nèi)靜脈的BNP，表明BNP是由心房分泌，該研究證實(shí)心房是房顫患者BNP產(chǎn)生的主要場所，房顫是BNP在心房自身產(chǎn)生的條件，引起心房肌纖維牽張效應(yīng)的心房肌的不同步收縮可能在BNP的生成中起著重要的作用。Tsucbida等[7]檢測35例陣發(fā)性房顫患者的68次房顫事件和91例慢性房顫患者，BNP在發(fā)作期間高于竇性心律期間，觀察其發(fā)作前、發(fā)作時(shí)和發(fā)作后的血BNP水平，發(fā)現(xiàn)55次房顫事件(81%)患者房顫發(fā)作時(shí)血BNP水平迅速升高(4 h內(nèi))、房顫終止時(shí)血BNP降至發(fā)作前水平，11次(16%)房顫患者血BNP水平無明顯變化，2次(3%)房顫發(fā)作時(shí)患者血BNP水平降低，在陣發(fā)性房顫患者發(fā)生BNP升高可能是由于房顫發(fā)生所致，在慢性房顫患者，心室和心房功能的減弱以及心房的重構(gòu)影響血漿BNP水平。Maggioni等[8]觀察4395例入院時(shí)為竇性心律的心力衰竭患者，測量其基線血漿BNP水平，隨訪23個(gè)月后，287例患者發(fā)生了房顫，發(fā)生房顫預(yù)測因子多變量分析結(jié)果顯示，BNP的危險(xiǎn)比(2.28)高于其他變量，95%可信區(qū)間為1.75～2.98，提示BNP是心力衰竭房顫發(fā)生最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測因子。Jourdain等[9]對40例有慢性非瓣膜性房顫、慢心室率且無臨床心力衰竭，臨床表現(xiàn)或超聲心動(dòng)圖未提示左心室功能障礙的患者進(jìn)行研究，所有患者血漿BNP水平均較高，而且電復(fù)律后24 h顯著降低(復(fù)律前：61.4 ng/L，電復(fù)律1 d后：23.5 ng/L，P<0.05)。BNP越高，房顫發(fā)生的可能性越大[10]。經(jīng)超聲心動(dòng)圖證實(shí)，心臟收縮功能正常的陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫患者，當(dāng)BNP水平增高，很可能進(jìn)展為永久性房顫。BNP水平的增高和心臟舒張功能的癥狀是陣發(fā)性房顫患者在短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)為永久性房顫的危險(xiǎn)因子。舒張功能心力衰竭占慢性心力衰竭的30%～50%，其BNP在房顫組顯著高于非房顫組[11]。張勁林等[12]已證實(shí)孤立性房顫患者血BNP水平增高主要來源于心房，該組研究證實(shí)房顫患者的BNP高于非房顫患者，一方面與左心室擴(kuò)大有關(guān)，另一方面與心房牽張和容量負(fù)荷過重有關(guān)。倪衛(wèi)兵等[13]對30例房顫患者的BNP水平進(jìn)行了分析，觀察了54例患者，其中30例為房顫患者，24例為無房顫患者，并有22例正常對照，于入院后24～48 h內(nèi)接受超聲心動(dòng)圖及心電圖檢查，并檢測BNP，結(jié)果顯示，房顫組患者血漿BNP水平高于對照組血漿BNP水平，表明房顫患者的BNP水平高于無房顫患者，且BNP水平隨NYHA分級增高而增高，可能與心功能不全時(shí)交感神經(jīng)興奮性增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活等因素有關(guān)，BNP在房顫的預(yù)測、相關(guān)治療及預(yù)后方面有一定的應(yīng)用價(jià)值，但房顫患者BNP水平升高的確切機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究分析。Rossi等[14]研究結(jié)果則相反，發(fā)現(xiàn)左心室功能不全、器質(zhì)性心臟病導(dǎo)致的左心房室瓣關(guān)閉不全以及孤立性房顫患者中，房顫患者血漿BNP水平與房顫之間無獨(dú)立相關(guān)關(guān)系，與左心室射血分?jǐn)?shù)明顯相關(guān)。

2.2BNP可預(yù)測房顫轉(zhuǎn)復(fù)后的復(fù)發(fā) Vinch等[15]對心功能正常的房顫患者在轉(zhuǎn)復(fù)為竇律后BNP水平顯著降低，表明BNP的水平與房顫密切相關(guān)。楊曙光等[16]對98例非瓣膜性心臟病陣發(fā)性房顫患者進(jìn)行藥物復(fù)律，發(fā)現(xiàn)BNP水平升高的房顫患者復(fù)律成功率低。肖春暉等[17]對23例孤立性房顫患者進(jìn)行藥物或直流電復(fù)律，發(fā)現(xiàn)復(fù)律前BNP水平顯著升高的患者復(fù)律成功率低或復(fù)律后竇性心律難以維持。Wozakowska-Kapon等[18]也證實(shí)竇性心律的轉(zhuǎn)復(fù)與BNP水平有關(guān)，選擇了43例無心力衰竭癥狀和無收縮功能障礙的持續(xù)性房顫患者，在轉(zhuǎn)復(fù)24 h前和轉(zhuǎn)復(fù)24 h后分別測得的BNP水平，結(jié)果顯示，血漿BNP從(148.4±111.4)ng/L降到(106.4±74.7) ng/L，房顫轉(zhuǎn)復(fù)后BNP下降，但復(fù)律前的BNP不能預(yù)測房顫復(fù)律后的維持。通過BNP檢測是預(yù)測房顫高復(fù)發(fā)危險(xiǎn)患者的一種簡單的方法，可減少多次不必要的轉(zhuǎn)復(fù)房顫的干預(yù)。

2.3BNP可預(yù)測起搏器植入術(shù)后房顫的發(fā)生 Horie等[19]研究是為探明BNP能否預(yù)測病竇綜合征患者在植入VVI起搏器(心室按需型起搏器)單腔起搏器后發(fā)生慢性房顫，該研究共入選99例病竇綜合征患者，在植入起搏器前后1～3個(gè)月，檢測血漿BNP水平，在平均隨訪5.1年時(shí)，19例患者發(fā)生了慢性房顫，盡管所有患者的血漿BNP水平在術(shù)前無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后發(fā)生房顫患者的血漿BNP水平顯著高于未發(fā)生房顫患者，得出結(jié)論，BNP能夠預(yù)測病竇綜合征患者在植入VVI單腔起搏器后發(fā)生慢性房顫。植入后高BNP水平和陣發(fā)性房顫病史是慢性房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能因?yàn)楦連NP水平能反映潛在導(dǎo)致房顫發(fā)生的血流動(dòng)力學(xué)異常。

2.4BNP可預(yù)測心臟手術(shù)后房顫的發(fā)生 Wazni等[20]對187例無房性心律失常病史的患者進(jìn)行了術(shù)前BNP檢測，術(shù)后記錄心電圖并進(jìn)行心電監(jiān)測直至出院，共有42.8%的患者出現(xiàn)了術(shù)后房顫，發(fā)生房顫的患者年齡大于未發(fā)生房顫患者[(68±11)歲 vs (64±14)歲]，性別、高血壓病、左心室功能、左心室肥厚、左心房大小、冠心病病史或使用β受體阻滯劑等對血漿BNP水平影響不大，術(shù)后發(fā)生房顫的患者在術(shù)前BNP水平高于無房顫組(615 ng/L vs 444 ng/L,P=0.005)。故認(rèn)為心臟手術(shù)前檢測患者的血漿BNP水平可獨(dú)立預(yù)測術(shù)后房顫發(fā)生的可能。

2.5BNP可預(yù)測房顫的血栓栓塞危險(xiǎn) Shimizu等[21]選擇了34例慢性非瓣膜性房顫患者，并進(jìn)行了經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查和血漿BNP的檢測，其中13例患者有血栓栓塞史或有血栓的超聲心動(dòng)圖的證據(jù)，另選21例無上述并發(fā)癥的患者作為對照，結(jié)果顯示，病例組的BNP水平高于對照組[(126±53) vs (86±45) ng/L](P<0.05)，認(rèn)為BNP是血栓栓塞的重要預(yù)測因素。Okada等[22]研究左心房血栓形成的因素有高血壓、血小板和BNP水平等，其中進(jìn)行多元回歸分析，BNP水平>140 ng/L，預(yù)測左心房血栓形成的靈敏度為76.5%、特異度為64.0%(OR=5.62，95%可信區(qū)間1.39～22.66,P=0.015)，所以BNP可作為短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性腦卒中的左心房血栓形成的預(yù)測因子。

2.6BNP可預(yù)測心臟手術(shù)后運(yùn)動(dòng)能力 Salustri等[23]對101例心臟手術(shù)的患者，在心臟手術(shù)后(8±5) d內(nèi)測量血漿BNP水平，測量6 min步行試驗(yàn)距離，結(jié)果顯示，6 min步行試驗(yàn)距離與log10(BNP)呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)=-0.25，P=0.010)，且多元回歸分析顯示，BNP水平是運(yùn)動(dòng)能力下降的獨(dú)立預(yù)測因子，因6 min步行試驗(yàn)可評估心臟手術(shù)后運(yùn)動(dòng)能力，可認(rèn)為血漿BNP水平是反映心臟手術(shù)后運(yùn)動(dòng)能力指標(biāo)之一。

2.7BNP可預(yù)測房顫消融術(shù)情況 Degener等[24]研究對73例藥物難治的心臟結(jié)構(gòu)和射血分?jǐn)?shù)正常的房顫患者(其中陣發(fā)性房顫45例，持續(xù)性房顫28例)進(jìn)行肺靜脈隔離射頻消融術(shù)，并在手術(shù)前和手術(shù)后3個(gè)月分別測得血漿BNP水平來評估治療結(jié)果顯示，54例患者(74%)在肺靜脈隔離射頻消融術(shù)后3個(gè)月保持穩(wěn)定的竇性心律，陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫兩組在成功手術(shù)后3個(gè)月BNP中位數(shù)基線水平顯著低于未成功手術(shù)者的BNP水平，陣發(fā)性房顫組和持續(xù)性房顫組中手術(shù)成功的BNP中位數(shù)水平較非手術(shù)成功的BNP中位數(shù)水平低，分別為57.5 ng/L(20.4～87.9) vs 159.0 ng/L(124.1～177.5)，P=0.001；90.3 ng/L(41.0～155.0) vs 176 ng/L(89.6～297.4)，P=0.026，多元回歸分析顯示BNP水平可作為肺靜脈隔離房顫射頻消融術(shù)3個(gè)月后手術(shù)成功的獨(dú)立預(yù)測因子。

2.8凍干重組人腦利鈉肽(新活素)的應(yīng)用 BNP具有調(diào)節(jié)血壓和血容量平衡的作用。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，BNP在心室負(fù)荷和心室張力變化刺激作用下可抑制水鈉潴留，提高腎小球過濾率[25]。在不同分級的心力衰竭患者，由于BNP分泌具有高度特異性和敏感性，血漿BNP水平可作為診斷依據(jù)之一[26]。近年來新活素在臨床治療中被廣泛應(yīng)用。心力衰竭發(fā)生和發(fā)展過程中不僅包括神經(jīng)體液因素及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，還包括BNP合成與釋放的增加，當(dāng)心室容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增加，心功能不同程度下降，心肌受到牽拉和室壁張力相應(yīng)增加，參與擴(kuò)張血管，維持血壓動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)尿鈉排泄和利尿，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，因而新活素在維持心臟代償狀態(tài)延緩疾病進(jìn)程方面起重要作用。也有報(bào)道顯示，新活素在肺心病患者的治療優(yōu)勢，主要是患者體內(nèi)的環(huán)鳥苷酸和一氧化氮的水平在使用新活素后顯著增加，而心房利鈉肽敏感性的鉀通道被環(huán)鳥苷酸激活，從而使得環(huán)鳥苷酸促進(jìn)血管擴(kuò)張，降低肺心病患者的肺動(dòng)脈壓力及肺毛細(xì)血管阻力[27]。新活素具有減輕右心力衰竭引起的頸靜脈怒張、肝大、壓痛、肝頸靜脈反流征陽性、下肢水腫等癥狀或體征是因?yàn)槠渚哂欣c利尿及抑制血管活性肽生成等效應(yīng)。新活素還可對抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活引起的心臟毒性，減輕心臟重構(gòu)和右心肥大程度，減輕心室的前后負(fù)荷，擴(kuò)張動(dòng)靜脈，改善血管和腎臟的血流動(dòng)力學(xué)，不良反應(yīng)小，且無正性肌力和正性心率作用，不增加心肌耗氧，不導(dǎo)致心律失常[28]。

3 小 結(jié)

BNP與房顫的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系，BNP的檢測可以預(yù)測充血性心力衰竭發(fā)生房顫以及房顫轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測起搏器植入術(shù)后房顫的發(fā)生，預(yù)測心臟手術(shù)患者房顫的發(fā)生，預(yù)測房顫的血栓栓塞發(fā)生，是肺靜脈隔離房顫射頻消融術(shù)是否成功的獨(dú)立預(yù)測因子，并可評估心臟手術(shù)后運(yùn)動(dòng)能力。但也有學(xué)者認(rèn)為BNP增高與房顫無關(guān)，房顫患者BNP水平與房顫無獨(dú)立相關(guān)關(guān)系，與左心室射血分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)，其確切原因和機(jī)制有待于進(jìn)一步研究分析。

[1] 周自強(qiáng),胡大一,陳捷,等.中國心房顫動(dòng)現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(7):491-494.

[2] Sudoh T,Kangawa K,Minamino N,etal.A new natriuretic peptide in porcine brain[J].Nature,1988,332(6159):78-81.

[3] MeKee PA,Castelli WP,McNamara PM,etal.The natural history of congestive heart failure:the Framingham study[J].N Engl J Med,1971,285(26):1441-1446.

[4] 任節(jié),段寶祥,毛建華,等.腦鈉肽的來源結(jié)構(gòu)及作用[J].臨床醫(yī)學(xué),2004,24(6):47-49.

[5] Wozakowska-Kapon B.Effect of sinus rhythm restoration on plasma brain natriuretic peptide in patients with atrial fibrillation[J].Am J Cardiol,2004,93(12):1555-1558.

[6] Inoue S,Murakami Y,Sano K,etal.Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation[J].J Card Fail,2000,6(2):92-96.

[7] Tsucbida K,Tanabe K.Influence of paroxysmal atrial fibrillation attack on brain natriuretic peptide secretion[J].J Cardiol,2004,44(1):1-11.

[8] Maggioni AP,Latini R,Carson PE,etal.Valsanan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure:results from the Valsartan Heart Failure Trial(ValHeFT)[J].Am Heart J,2005,149(3):548-557.

[9] Jourdain P,Bellorini M,Funck F,etal.Short-term effects of sinus rhythm restoration in patients with lone atrial fibrillation:a hormonal study[J].Eur J Heart Fail,2002,4(3):263-267.

[10] Schnabel RB,Larson MG,Yamamoto JF,etal.Relations of biomarkers of distinct pathophysiological pathways and atrial fibrillation incidence in the community[J].Circulation,2010,121(2):200-207.

[11] Dabrowski R,Borowiec A,Janas J,etal.High concentrations of B-type natriuretic peptideand left ventricular diastolic dysfunction in patients with paroxysmal/persistent atrial fibrillation as possible markers of conversion into permanent form of arrhythmia:1-year prospective evaluation[J].Kardiol Pol,2010,68(8):893-900.

[12] 張勁林,王方正.腦利鈉肽和心律失常[J].中華心律失常學(xué)雜志,2003,7(2):127-128.

[13] 倪衛(wèi)兵,高想,葛芳清.30例心房顫動(dòng)的BNP分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2003,1(9):509-510.

[14] Rossi A,Enriquez-Sarano M,Burnett JC Jr,etal.Natriuretic peptide levels in atrial fibrillation:a prospective hormonal and Doppler-echocardiographic study[J].J Am Coll Cardiol,2000,35(5):1256-1262.

[15] Vinch CS,Rashkin J,Logsetty G,etal.Brain natriuretic peptide levels fall rapidly after cardioversion of atrial fibrillation to sinus rhythm[J].Cardiology,2004,102(4):188-193.

[16] 楊曙光,屈克學(xué),孫曉云,等.血漿N末端腦鈉肽前體預(yù)測陣發(fā)性心房顫動(dòng)藥物復(fù)律效果的價(jià)值[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志,2009,26(12):3-4,7.

[17] 肖春暉,吳小慶,羊鎮(zhèn)宇,等.B型利鈉肽與孤立性心房顫動(dòng)[J].中國循環(huán)雜志,2007,22(1):31-34.

[18] Wozakowska-Kapon B,Bartkowiak R,Grabowska U,etal.B-type natriuretic peptide level after sinus rhythm restoration in patients with persistent atrial fibrillation-clinical significance[J].Kardiol Pol,2010,68(7):781-786.

[19] Horie H,Tsutamoto T,Minai K,etal.Brain natriuretic peptide predicts chronic atrial fibrillation after ventricular pacing in patients with sick sinus syndrome[J].Jpn Circ J,2000,64(12):965-970.

[20] Wazni OM,Martin DO,Marrouche NF,etal.Plasma B-type natriuretic peptide levels predict postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery[J].Circulation,2004,110(2):124-127.

[21] Shimizu H,Murakami Y,Inoue S,etal.High plasma brain natriuretic polypeptide level as a marker of risk for thromboembolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation[J].Stroke,2002,33(4):1005-1010.

[22] Okada Y,Shibazaki K,Kimura K,etal.Brain natriuretic peptide is a marker associated with thrombus in stroke patients with atrial ?brillation[J].J Neurol Sci,2011，301(1/2):86-89.

[23] Salustri A,Cerquetani E,Piccoli M,etal.B-type natriuretic peptide levels predict functional capacity in postcardiac surgery patients[J].J Cardiovasc Med(Hagerstown),2011,12(3):167-172.

[24] Degener S,Pattberg SV,Feuersenger H,etal.Predictive value of B-type natriuretic peptide levels in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation undergoing pulmonary vein isolation[J].J Interv Card Electrophysiol,2011,30(3):217-225.

[25] 馬坤,周子健,侯晶,等.1例急性重癥大面積廣泛前壁心肌梗死合并心力衰竭的新活素治療[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2009,4(25):175-176.

[26] 孫樹印,張瑞華,李慧.新活素治療急性心力衰竭臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志,2010,3(6):1-2.

[27] 張燕,趙杰娉,李靖.新活素治療中重度肺動(dòng)脈高壓療效觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志,2009,30(7):20-21,23.

[28] 郝振.新活素治療肺源性心臟病心力衰竭的療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2011,19(7):1155.