骨髓增生異常綜合征難治性血細(xì)胞減少伴多系發(fā)育異常發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展

姚永華，葉成林※(綜述)，浦 權(quán),2(審校)

(1.上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院血液科，上海 200438； 2.上海市東醫(yī)院浦權(quán)血液病骨髓病理診斷中心，上海 200438)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一組異質(zhì)性的疾病。Rosati等[1]于1996年提出難治性血細(xì)胞減少伴多系發(fā)育異常(refractory cytopenia with multilineage dysplasia,RCMD)的分型。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)2001年將RCMD單獨(dú)分類，2008年再次修訂。Maassen等[2]調(diào)查了2032例德國Düsseldorf的MDS登記處患者，發(fā)現(xiàn)在難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育異常(refractory cytopenia with unilineage dysplasia,RCUD)組中血細(xì)胞減少的類型與骨髓細(xì)胞發(fā)育不良的類型往往并不一致，認(rèn)為部分RCUD的診斷依據(jù)不充分，應(yīng)歸入RCMD類型。印度學(xué)者發(fā)現(xiàn)，合并感染的MDS患者也有獨(dú)特的臨床特點(diǎn)[3]。但更多的研究機(jī)構(gòu)支持WHO分類。Navarro等[4]回顧調(diào)查了311例伴有鐵粒幼細(xì)胞增多的MDS患者，發(fā)現(xiàn)RCUD的生存期優(yōu)于RCMD患者，提出可以進(jìn)一步分組。WHO 2008分類將伴有環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞增多的多系發(fā)育異常(refractory cytopenia with multilineage dysplasis and ringed sideroblasts，RCMD-RS)與先前的RCMD分類合并，Bacher等[5]研究了1082例患者，發(fā)現(xiàn)此類分型符合患者預(yù)后特點(diǎn)。

1 危險(xiǎn)因素與流行病學(xué)

MDS患病的危險(xiǎn)因素目前還不十分明確，Lv等[6]將中國403例新診斷的MDS患者與806例來自27家醫(yī)療中心的年齡配對的患者做了對照研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)核藥物為MDS獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，苯、染發(fā)劑、房屋裝修、除草劑、農(nóng)藥接觸等為相對危險(xiǎn)因素；而苯和汽油接觸為RCMD獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，中藥、殺蟲劑、除草劑為相對危險(xiǎn)因素；受教育的程度為獨(dú)立的保護(hù)因素。Irons等[7]再次研究了29家醫(yī)院的2923例MDS患者，發(fā)現(xiàn)苯接觸可導(dǎo)致MDS，其伴嗜酸性粒細(xì)胞增多與之相關(guān)性最大，苯引起的常見MDS類型依次為MDS-U、難治性貧血伴原始細(xì)胞過多型、RCUD和RCMD。

RCMD目前在臨床上最為常見，Düsseldorf的MDS登記處1956例患者中RCMD占65.5%(包括RCMD-RS)，中位生存為36個(gè)月，一般認(rèn)為在老年人中發(fā)病較多[2]；來自中國的435例MDS患者中RCMD占69.9%，平均年齡58歲，認(rèn)為發(fā)病年齡偏低和高發(fā)病率是中國RCMD發(fā)病的特點(diǎn)[8]；來自意大利單中心的研究卻發(fā)現(xiàn)91例年齡<50歲的MDS患者，與年齡>50歲患者相比，RCMD的發(fā)病率更高，并且男性似乎更多見[9]。RCMD的發(fā)病在各個(gè)年齡段似乎并不呈有規(guī)律的分布。來自法國老年醫(yī)院的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MDS中RCMD(包括RCMD- RS)所占的比例最高，達(dá)73%，認(rèn)為老人不能耐受貧血，較早出現(xiàn)癥狀，以此更容易發(fā)現(xiàn)早期MDS[10]。

2 細(xì)胞遺傳學(xué)與基因異常

2.1染色體異常與RCMD 細(xì)胞遺傳學(xué)異常是MDS診斷、治療和判斷預(yù)后的重要依據(jù)。Düsseldorf的MDS治療提示RCMD伴染色體異常的比例為49.1%[2]；印度的研究表明一半的RCMD患者發(fā)現(xiàn)5q-，其中包括部分意義不明的染色體異常[11]；我國的資料顯示與西方有所不同，中日友好醫(yī)院的單中心研究發(fā)現(xiàn)，RCMD伴染色體異常比例為22.2%，而來自上海多中心的435例MDS患者顯示，RCMD伴染色體異常的比例為34.5%，并且染色體異常的分布與西方也有所不同[12-13]。

2.2基因異常與RCMD 低危MDS在細(xì)胞遺傳學(xué)正常的情況下只能依賴細(xì)胞形態(tài)檢查，單核苷酸多態(tài)性等位基因的不平衡可能為診斷提供新的標(biāo)記。Mohamedali等[14]采用微陣列分析的方法檢測了119例低危的MDS患者(包括63例RCMD)，發(fā)現(xiàn)12% RCMD的4q上存在單親二倍體，多因素分析結(jié)果顯示其與總生存期相關(guān)。Mohamedali等[15]研究了MDS患者第4號(hào)染色體單親二倍體上的TET癌基因家族成員2(TET2)，發(fā)現(xiàn)全部的RCMD-RS患者單親二倍體4q24上存在TET2突變，提示兩者具有相關(guān)性。

細(xì)胞周期和凋亡調(diào)控基因參與了MDS的發(fā)病，Economopoulou等[16]檢測了以上基因mRNA的表達(dá)水平以及凋亡、處于S期細(xì)胞的比例，病例中包括7例RCMD和2例RCMD-RS，發(fā)現(xiàn)抗凋亡基因髓細(xì)胞白血病基因1和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因-X長片段(Bcl-xL)表達(dá)上升，但主要表達(dá)于國際預(yù)后積分系統(tǒng)積分較高的病例，認(rèn)為細(xì)胞依賴性激酶1、2、4以及p21與凋亡的程度相關(guān)，凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶3與處于S期的細(xì)胞比例有關(guān)，細(xì)胞周期和凋亡調(diào)控基因參與了MDS(包括RCMD)的發(fā)病。人類親嗜性反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)化序列C基因定位于染色體11q 23.3，編碼的蛋白質(zhì)有E3泛素連接酶的活性，其對激活的酪氨酸激酶呈負(fù)性調(diào)節(jié)作用。親嗜性反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)化序列C突變在MDS中非常少見，約占總患者的0.6%，但有11.8%的患者在MDS進(jìn)展為急性白血病的過程中可以檢測到親嗜性反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)化序列C突變，提示此類基因突變可能參與白血病轉(zhuǎn)化過程，在RCMD患者中也可見到[17]。

剪切因子3b，亞單位1(splicing factor 3b,subunit 1，SF3B1)作為編碼U2小核糖核苷酸復(fù)合體的核心組件，在糖核酸前體轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓膍RNA中起調(diào)控作用，最近的研究發(fā)現(xiàn)MDS患者中有20%存在SF3B1的突變，特別多見于伴鐵粒幼細(xì)胞增多的類型[18-19]。來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究證實(shí)，104例MDS-RS患者RCMD-RS占58%，多因素分析發(fā)現(xiàn)SF3B1突變與血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞平均體積、鐵粒幼紅細(xì)胞比例、骨髓幼粒幼紅數(shù)量相關(guān)，是一個(gè)良好的預(yù)后因素[20]，與歐洲等研究的結(jié)論相似[21]。進(jìn)一步的研究將伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增高的患者分別歸入難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增多和RCMD-RS組單獨(dú)進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，有無SF3B1突變卻不能提示預(yù)后的不同[22]；來自亞洲日本的研究也發(fā)現(xiàn)伴有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增多的MDS與SF3B1突變相關(guān)，而先天性的鐵粒幼細(xì)胞貧血卻無法檢測到SF3B1突變，說明兩者有著不同的遺傳學(xué)背景[23]。Kracmarova等[24]采用互補(bǔ)DNA芯片和實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)的方法檢測了588個(gè)基因，按5q-綜合征、RCMD、難治性貧血伴原始細(xì)胞過多型等分組檢測發(fā)現(xiàn)切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1、Fms-like酪氨酸激酶1、核磷蛋白基因4和增殖細(xì)胞核抗原基因在RCMD組呈中等表達(dá)，增殖細(xì)胞核抗原基因與原始細(xì)胞比例呈正相關(guān)，其出現(xiàn)往往提示預(yù)后不良，疾病容易進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳學(xué)的改變、多種抑癌因子啟動(dòng)子的異常甲基化在MDS的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要的作用。韓國的研究顯示，通過微陣列全基因組甲基化的測試，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶M5、Bcl-2促凋亡亞家族成員3和血管生成素樣蛋白2在RCMD組甲基化程度較低，69個(gè)基因在難治性貧血伴原始細(xì)胞過多型組出現(xiàn)較高程度的甲基化，推測這些基因可能與MDS進(jìn)展為白血病相關(guān)[25]。

粒系分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1是骨髓細(xì)胞生成過程中一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，其與GATA家族轉(zhuǎn)錄因子1相互激活，決定造血干細(xì)胞是否向紅系或是淋系分化。Cheng等[26]研究了細(xì)胞遺傳學(xué)正常的RCMD(CN-RCMD)，采用基因芯片發(fā)現(xiàn)約4600個(gè)基因啟動(dòng)子組蛋白H3賴氨酸27三甲基化(histone H3 lysine 27 trimethylation，H3K27me3)水平升高，H3K27me3水平與粒系分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1相關(guān)基因及下游的髓細(xì)胞的基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，H3K27me3水平升高造成了粒系分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1途徑的表觀遺傳學(xué)的失活是CN-RCMD的發(fā)病原因之一。

3 骨髓造血細(xì)胞、微環(huán)境變化

MDS是一種干細(xì)胞疾病，近期的研究推測骨髓的微環(huán)境與疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[27]。Endoglin(CD105)是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族蛋白的共同受體，是一種與增生有關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜抗原，在與腫瘤有關(guān)的新生血管內(nèi)皮強(qiáng)烈表達(dá)。del Rey等[28]發(fā)現(xiàn)，RCMD患者的血管再生的形式與MDS的其他亞型相比有所不同，推測其原因是RCMD患者Endoglin的異常。

Seiki等[29]研究了120例血小板減少的MDS患者，其中1/3為RCMD，發(fā)現(xiàn)RCMD組血漿中促血小板生成素的水平顯著高于難治性貧血伴原始細(xì)胞過多型組，提示血漿較高促血小板生成素的水平預(yù)示著相對良好的預(yù)后。如果巨核細(xì)胞過多并不預(yù)示著良好的預(yù)后。Sakuma等[30]于2006年發(fā)現(xiàn)，低增生的骨髓細(xì)胞發(fā)育不良反而不易進(jìn)展為白血病，CD34+細(xì)胞增多常預(yù)示著疾病進(jìn)展。中性粒細(xì)胞的減少在低危的MDS中卻是一個(gè)不良的預(yù)后因素，來自西班牙MDS登記處的資料顯示，嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少提示生存期縮短，尤其多見于RCMD的患者(占總數(shù)的40%)[31]。骨髓原始細(xì)胞比例是RCMD WHO分類的重要依據(jù)之一，RCMD的骨髓原始細(xì)胞比例<5%，進(jìn)一步分層研究發(fā)現(xiàn)<3.5%的RCMD患者的預(yù)后好于原始細(xì)胞>3.5%者[32]。Knipp等[33]對1103例低危MDS患者的研究發(fā)現(xiàn)，外周血存在1%原始細(xì)胞的患者生存期與難治性貧血伴原始細(xì)胞過多型患者相似，提示外周血原始細(xì)胞比例的意義大于骨髓原始細(xì)胞檢測，推測與骨髓血竇功能異常導(dǎo)致骨髓原始細(xì)胞進(jìn)入外周血有關(guān)。

4 免疫與凋亡

越來越多的研究表明，自身免疫參與了MDS的發(fā)病，來自美國癌癥治療中心的9例MDS相關(guān)的T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞中有5例與RCMD相關(guān)，提示RCMD的發(fā)病與T細(xì)胞的異常存在著某種聯(lián)系[34]。外周Th1/Th2比值在RCMD中變化較大，Hamdi等[35]通過研究未發(fā)現(xiàn)其比值與血細(xì)胞發(fā)育不良的嚴(yán)重性有相關(guān)性，但CD8+T細(xì)胞比例在Th1/Th2比值較低組下降明顯，提示Th1/Th2比值的不平衡可能導(dǎo)致了CD4+/CD8+細(xì)胞比例的變化，參與了MDS的發(fā)病過程。Wiater等[36]也研究了MDS患者骨髓中的淋巴細(xì)胞亞群，病例中RCMD占45%，發(fā)現(xiàn)CD3+T細(xì)胞與粒細(xì)胞增生程度相關(guān)，而CD3+/CD8+T細(xì)胞與紅系發(fā)育不良及巨核細(xì)胞增生程度有關(guān)。已知Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)在誘導(dǎo)免疫耐受的過程中起著重要的作用，Tregs的增殖可能導(dǎo)致了人體抗腫瘤反應(yīng)的抑制。Hamdi等[37]臨床檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MDS的亞型單純紅系造血異常的難治性貧血、難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增多、難治性貧血伴原始細(xì)胞過多型組均發(fā)現(xiàn)Tregs數(shù)量的上升，但RCMD組卻無明顯變化，其原因需要進(jìn)一步探討。Májek等[38]用蛋白組學(xué)的方法研究了RCMD患者血漿蛋白的數(shù)量及質(zhì)量的變化，發(fā)現(xiàn)了57個(gè)較特異的蛋白質(zhì)，其中包括補(bǔ)體C4-A、C4-B的蛋白碎片，認(rèn)為補(bǔ)體也可能參與RCMD的發(fā)病。自身免疫的異?？杀憩F(xiàn)為造血細(xì)胞對于凋亡敏感性的增加，臨床觀察到細(xì)胞核的碎裂、隆起均高度提示為凋亡過程。Pülhorn等[39]通過對骨髓活檢標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)低危MDS血細(xì)胞凋亡增加，細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)目增加，克隆性T細(xì)胞受體重排，提示自身激活的T細(xì)胞誘導(dǎo)了凋亡的發(fā)生。

5 小 結(jié)

MDS-RCMD是MDS中最常見的亞型，由于首次診斷時(shí)多為低危狀態(tài)，疾病進(jìn)展相對緩慢，往往容易忽視，同時(shí)較難觀察到完整的疾病進(jìn)展過程，對于此類疾病的研究也較為困難。我國RCMD流行病學(xué)特點(diǎn)可能與西方有所不同，其發(fā)病機(jī)制也可能存在自身特點(diǎn)。雖然在細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫、凋亡、骨髓微環(huán)境在發(fā)病機(jī)制中的作用有了進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)，但MDS-RCMD的確切的發(fā)病機(jī)制并沒有完全闡明，有待進(jìn)一步的深入研究，重視RCMD有助于及早診斷、治療及預(yù)防白血病轉(zhuǎn)化，從而提高整個(gè)MDS的診療水平。

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