偏頭痛預防性治療藥物研究進展

馮超英,陳點點,于洋

(1.白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科,石家莊 050082;2.北京軍區(qū)總醫(yī)院放療科,北京 100700)

偏頭痛預防性治療藥物研究進展

馮超英1,陳點點2,于洋1

(1.白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科,石家莊 050082;2.北京軍區(qū)總醫(yī)院放療科,北京 100700)

該文通過檢索、查閱近年來預防性治療偏頭痛領域的有關藥物評價的文獻,對主要結果進行整理、歸納和總結。結果表明,預防性治療偏頭痛的藥物涉及抗癲 藥、β受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥、抗抑郁藥、降壓藥、中草藥、維生素等多種藥物,作用機制多樣,臨床研究廣泛。針對丙戊酸鈉、托吡酯、美托洛爾、Petasites、普萘洛爾、夫羅曲坦等藥物開展的臨床評價已為臨床用藥提供多種選擇。

偏頭痛;藥物;預防性治療

偏頭痛是臨床上最常見的頭痛疾病,可進一步劃分為無先兆偏頭痛、先兆偏頭痛、家族或散發(fā)性偏頭痛等亞型。偏頭痛發(fā)作時常引起機體功能降低,并出現(xiàn)惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀。成年人群偏頭痛的發(fā)病率約為20%,其中僅有3%～13%接受預防治療[1-3]。據(jù)統(tǒng)計,僅在美國每年用于治療該病的費用超過10億美元,而患者因病造成的生產力的損失可能達到數(shù)十億美元[3]。許多國家都非常重視偏頭痛的預防治療,研究開發(fā)各種藥物,并相繼發(fā)布各種《指南》對臨床用藥進行指導。筆者重點對近年偏頭痛預防性治療的藥物研究進展進行綜述。

1 藥物預防偏頭痛的機制

許多藥物可用于預防偏頭痛,包括抗癲 藥、β-受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥、抗抑郁藥、降壓藥、中草藥、維生素等。這些藥物通過多種途徑抑制皮質神經元的激活及緊隨其后的發(fā)作后神經元放電抑制,緩解大腦皮質擴散性抑制(cortical spreading depression,CSD)通過神經炎癥、血管舒張、血漿蛋白質外滲觸發(fā)的腦膜疼痛[4]。動物實驗結果表明,偏頭痛預防藥物能升高CSD的閾值,抑制CSD[5]。

某些藥物具有抗腎上腺素和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)調節(jié)作用,從而抑制中樞神經元過度興奮;它們可能會進一步增強神經遞質γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)的效應,從而增加抑制神經元放電的效果。三環(huán)類抗抑郁藥均可抑制去甲腎上腺素和5-HT攝取,并進一步下調β-受體,導致神經興奮性下降。在偏頭痛發(fā)作時可通過阻滯5-HT受體和抑制花生四烯酸代謝預防神經源性炎癥。此外,三環(huán)類抗抑郁藥物也能上調GABA-B受體。鈣通道阻滯藥通過抑制鈣內流抑制CSD減少谷氨酸釋放,并能抑制5-HT釋放?？拱d 藥加巴噴丁阻斷電壓門控鈣通道并通過增加GABA合成增加GABA濃度,這一作用可增加5-HT濃度從而產生抑制作用。托吡酯可阻斷鈣和鈉離子通道,抑制興奮性谷氨酸能受體,增強GABA的抑制活性。此外,托吡酯還能抑制三叉神經核和脊髓上段的中樞活性[6]。

研究發(fā)現(xiàn),偏頭痛發(fā)作時腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)向三磷腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的磷酸化不足,推測線粒體功能障礙在偏頭痛的發(fā)病機制中具有一定作用。大劑量的維生素B2和輔酶Q10(coenzyme Q10,CoQ10)可能增加線粒體復合物的活性,因此可用于偏頭痛預防治療[7]。

2 預防偏頭痛藥物的臨床研究

2.1 抗癲 藥物 該類藥物主要有雙丙戊酸鈉、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平和托吡酯,其中確定對偏頭痛的預防有效的藥物包括雙丙戊酸(鈉)和托吡酯[8]。

2.1.1 雙丙戊酸(鈉)一項隨機、雙盲、安慰藥對照研究對雙丙戊酸鈉緩釋制劑預防性治療偏頭痛的療效和安全性進行評價[9]。雙丙戊酸鈉治療組的劑量為500～1 000 mg·d-1,以受試者4周偏頭痛減少率(reductions in migraine headache rate,RMHR)作為主要療效評價指標。結果,治療組平均4周RMHR為1.2%,顯著高于安慰藥組(0.6%);兩組患者的不良事件發(fā)生率相當。長期應用雙丙戊酸鈉可導致體質量增加。此外,丙戊酸鈉也會引起嗜睡、脫發(fā)、震顫、胃腸道功能紊亂等不良反應。其他不良反應還包括骨髓功能障礙、胰腺炎、肝炎、腎功能障礙。雙丙戊酸鈉也可引起致畸性和神經管缺陷。有研究顯示,10%育齡婦女服用雙丙戊酸鈉1年會出現(xiàn)多囊性卵巢[10]。

2.1.2 托吡酯 目前已有10余項研究報道托吡酯預防偏頭痛有效[11-14]。研究表明,托吡酯(50 mg·d-1)與普萘洛爾(80 mg·d-1)治療患者的頭痛頻率、持續(xù)時間和發(fā)作強度均顯著降低,而托吡酯組上述3項指標的平均值均高于普萘洛爾組(每個月頭痛頻率下降:4.23和3.63次;持續(xù)時間減少:10.1 h和7.83 h;發(fā)作強度降低:3.43和2.3分)[13]。另有研究比較了托吡酯(50 mg·d-1)與丙戊酸鈉(400 mg·d-1)的療效,丙戊酸鈉組頭痛頻率降低25.9%,托吡酯組降低40.7%;持續(xù)時間丙戊酸鈉組下降了9.0 h,托吡酯組下降13.4 h;發(fā)作強度丙戊酸鈉組下降1.9分,托吡酯組下降3.2分[14]。托吡酯的主要不良反應包括感覺異常、記憶和注意力下降、青光眼、高氯性酸中毒和腎結石。

2.2 抗抑郁藥 該類藥物中,文拉法辛和阿米替林對預防偏頭痛有效,氟西汀的臨床療效尚存爭議。

2.2.1 文拉法辛 一項納入60例偏頭痛患者的雙盲、安慰藥對照試驗結果表明,文拉法辛(150 mg·d-1)能顯著減少受試者頭痛天數(shù)[15]。文拉法辛在150 mg·d-1時可產生去甲腎上腺素能遞質效應,而75 mg·d-1劑量治療則未見顯著療效。其不良反應包括惡心(41.0%)和嗜睡(27.0%)。

2.2.2 阿米替林 研究結果顯示,阿米替林具有與文拉法辛[16]和托吡酯[17]類似的效果。

2.3 降壓藥 該類藥物包括血管緊張肽轉化酶抑制藥和血管緊張肽受體阻斷藥。目前已有3項研究涉及此類藥物。賴諾普利和坎地沙坦可能對預防偏頭痛有效,而替米沙坦無效[18]。

2.3.1 賴諾普利 有研究比較了賴諾普利和安慰藥的療效,每月頭痛天數(shù)為19.7和23.7 d,偏頭痛天數(shù)為14.5和18.5 d,頭痛時間為129和162 h。未見嚴重不良反應。其他不良反應包括咳嗽(26%)、頭暈(23%)和暈厥(10%)[19]。

2.3.2 坎地沙坦 該藥為血管緊張肽受體阻斷藥。一項為期12周的臨床研究顯示,坎地沙坦組患者每月頭痛13.6 d,安慰藥組為18.5 d[20]。安慰藥組和坎地沙坦組頭痛減少時間為139和95 h,偏頭痛天數(shù)為12.6和9.0 d,頭痛嚴重指數(shù)為293和191。最常見的副作用包括頭暈(41%)、肌肉癥狀(21%)和疲勞(14%),兩組發(fā)生率相當。

2.4 β-受體阻斷藥 普萘洛爾、美托洛爾被證明是有效的偏頭痛預防藥物;普萘洛爾與賽庚啶療效相似;美托洛爾的療效與萘比洛爾或阿司匹林相似。

2.4.1 美托洛爾 研究表明,與阿司匹林(300 mg·d-1)相比,美托洛爾(200 mg·d-1)偏頭痛降低率可達到50%[21]。另一項由30例患者(偏頭痛發(fā)作史＞1年)參加的隨機、雙盲、對照試驗研究以萘比洛爾為對照,二者的療效相當[22]。

2.4.2 普萘洛爾 普萘洛爾一直被評為有效預防偏頭痛的藥物。有研究表明,普萘洛爾(80 mg·d-1)和安慰藥組比較,與賽庚啶同樣有效[23]。其副作用包括睡眠障礙、體質量增加、疲勞。

2.5 曲坦類藥物 三個曲坦類藥物(夫羅曲坦、那拉曲坦和佐米曲坦)被證明對短期預防經期相關偏頭痛(menstrually related migraine,MRM)有效。該類藥物通常在女性月經期前或MRM預期發(fā)生前服用,持續(xù)用藥5～6 d后停止。這種方法只用來防止在月經期發(fā)生的偏頭痛。

2.5.1 夫羅曲坦 一項由546例MRM患者參加的雙盲、安慰藥對照試驗結果表明,夫羅曲坦組(2.5 mg, bid)與安慰藥組相比顯著降低受試患者的頭痛頻率[24]。夫羅曲坦組經期前無頭痛時間高于安慰藥組。另一項研究顯示,夫羅曲坦組(10 mg負荷劑量+ 2.5 mg,bid)患者在經期前6 d的MRM頭痛發(fā)生率顯著低于安慰藥組[25]。其不良反應與安慰藥組相似。

2.5.2 那拉曲坦 一項由287例MRM患者參加的雙盲、安慰藥對照試驗結果顯示,那拉曲坦組(1 mg, bid)患者的MRM天數(shù)為5.0～5.3 d,顯著低于安慰藥組(6.0～6.5 d),偏頭痛天數(shù)和經期前偏頭痛天數(shù)均顯著減少[26]。

2.5.3 佐米曲坦 一項由244例MRM患者參加的雙盲、安慰藥對照試驗評價佐米曲坦的臨床療效,口服佐米曲坦(2.5 mg,bid或tid),患者MRM頻率總體下降;與每天2次給藥方案比較,每天3次方案并未顯示明顯優(yōu)勢[27]。

2.6 非甾體類抗炎藥和其他替代的干預措施

2.6.1 非甾體類抗炎藥 涉及該類藥物的臨床研究較少。雖有研究顯示阿司匹林預防偏頭痛和美托洛爾療效相似;但其預防偏頭痛的療效尚不確定。有證據(jù)表明,日常預防性應用非甾體類抗炎藥可能會引起藥物過量使用性頭痛(medication overuse headache, MOH),存在偏頭痛的惡化風險,同時也會加重胃腸和腎臟的不良反應[28]。當高頻率使用此類藥物(每月10～15 d)時,發(fā)生MOH的風險大大增加[29]。因此,臨床上使用該類藥物應注意控制用藥頻率。

2.6.2 組胺 皮下注射組胺是一種可能有效的預防偏頭痛的治療措施,有研究評價其有效性。一項研究表明,皮下注射N-α-甲基組胺(1～10 ng,每周2次,逐步加量)4周,治療組的頭痛頻率較安慰藥顯著減少[30]。治療組由3.8次降到0.5次(安慰藥組分別為2.9和3.6次)。唯一的不良反應是在注射部位出現(xiàn)瞬態(tài)瘙癢。另一項研究顯示,皮下注射組胺(1～2 ng,每周2次)在減少偏頭痛發(fā)作頻率方面與丙戊酸鈉(500 mg·d-1)療效相當,而在減少頭痛強度和持續(xù)時間方面則優(yōu)于后者[31]。組胺組未見不良反應發(fā)生;丙戊酸鈉組則出現(xiàn)惡心、震顫和體質量增加等不良反應。

2.6.3 其他 研究發(fā)現(xiàn),賽庚啶(4 mg·d-1)與普萘洛爾(80 mg·d-1)在減少偏頭痛嚴重程度和頻率方面療效一致[23]。另有幾項研究針對Petasites、核黃素(維生素B2)、CoQ10、鎂等預防偏頭痛的有效性進行了評價。結果表明,Petasites對偏頭痛的預防是有效的[32];核黃素、CoQ10和鎂對偏頭痛的預防尚需進一步的研究來確定[33-34]。

3 結束語

目前,人們對偏頭痛的發(fā)病機制尚不清楚,偏頭痛的治療仍然頗具挑戰(zhàn)性,對其進行預防性干預也就顯得十分重要。多年來的臨床實踐為認識各種藥物的療效及其作用特點提供廣泛的基礎。針對丙戊酸鈉、托吡酯、美托洛爾、普萘洛爾、夫羅曲坦等眾多藥物開展的臨床評價已為臨床用藥提供了多種選擇。隨著新的研究結果不斷涌現(xiàn),更多的臨床證據(jù)也將不斷完善對預防偏頭痛藥物的再認識。

對偏頭痛患者實施預防性治療時,應該牢記這一疾病的發(fā)作頻率、嚴重程度及其導致殘疾的可能性。進行藥物的選擇時,應該關注研究結果的證據(jù)效力、不良反應特性以及患者的病情,為患者選擇合適的藥物治療方案,提高患者的生活質量和依從性。

[1] LIPTON R B,BIGAL M E,DIAMOD M,et al.Migraine prevalence,disease burden,and the need for preventive therapy[J].Neurology,2007,68(5):343-349.

[2] BORSOOK D.Neurological diseases and pain[J].Brain, 2012,135(2):320-344.

[3] SUH G I,PARK J W,SHIN H E.Differences in clinical features and disability according tothefrequencyof medication use in patients with chronic migraine[J].J Clin Neurol,2012,8(3):198-203.

[4] GURSOY-OZDEMIR Y,QIU J,MATSUOKA N,et al. Cortical spreading depression activates and upregulates MMP-9[J].J Clin Invest,2004,113(10):1447-1455.

[5] AYATA C,JIN H,KUDO C,et al.Suppression of cortical spreading depression in migraine prophylaxis[J].Ann Neurol,2006,59(4):652-661.

[6] SHANK R P,GARDOCKI J F,STREETER A J,et al.An overviewofthepreclinicalaspectsoftopiramate: pharmacology,pharmacokinetics,and mechanism of action [J].Epilepsia,2000,41(Suppl 1):3-9.

[7] SANDOR P S,DI CLEMENTE L,COPPOLA G,et al. Efficacy ofcoenzymeQ10inmigraineprophylaxis:a randomized controlled trial[J].Neurology,2005,64(4): 713-715.

[8] SILBERSTEIN S D,HOLLAND S,FREITAG F,et al. Evidence-based guideline update:pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults:report of the quality standards subcommittee of the American academy of neurology andtheAmericanheadachesociety[J]. Neurology,2012,78(17):1337-1345.

[9] FREITAG F G,COLLINS S D,CARLSON H A,et al.A randomized trial of divalproex sodium extended-release tablets in migraine prophylaxis[J].Neurology,2002,58 (11):1652-1659.

[10] JOFFE H,COHEN L S,SUPPES T,et al.Valproate is associatedwithnew-onsetoligoamenorrheawith hyperandrogenism in women with bipolar disorder[J].Biol Psychiatry,2006,59(11):1078-1086.

[11] BRANDS J L,SAPER J R,DIAMOND M,et al.Topiramate for migraine prevention:a randomized controlled trial[J]. JAMA,2004,291(8):965-973.

[12] DIENER H C,TFELT-HANSEN P,DAHLOF C,et al. Topiramate in migraine prophylaxis-results from a placebocontrolled trial with propranolol as an active control[J].J Neurol,2004,251(8):943-950.

[13] ASHTARI F,SHAYGANNEJAD V,AKBARI M.A doubleblind,randomizedtrialoflow-dosetopiramatevs propranolol in migraine prophylaxis[J].Acta Neurol Scand,2008,118(5):301-305.

[14] SHAYGANNEJAD V,JANGHORBANI M,GHORBANI A, et al.Comparison of the effect of topiramate and sodium valporate in migraine prevention:a randomized blinded crossover study[J].Headache,2006,46(4):642-648.

[15] OZYALCIN S N,TALU G K,KIZILTAN E,et al.The efficacy and safety of venlafaxine in the prophylaxis of migraine[J].Headache,2005,45(2):144-152.

[16] BULUT S,BERILGEN M S,BARAN A,et al.Venlafaxine versusamitriptylineintheprophylactictreatmentof migraine:randomized,double-blind,crossover study[J]. Clin Neurol Neurosurg,2004,107(1):44-48.

[17] KESKINBORA K,AYDINLI I.A double-blind randomized controlled trial of topiramate and amitriptyline either alone or in combination for the prevention of migraine[J].Clin Neurol Neurosurg,2008,110(10):979-984.

[18] DIENER H C,GENDOLLA A,FEUERSENGER A,et al. Telmisartaninmigraineprophylaxis:arandomized, placebo-controlled trial[J].Cephalalgia,2009,29(9): 921-927.

[19] SCHRADER H,STOVNER LJ,HELDEG,etal. Prophylactictreatmentofmigrainewithangiotensin converting enzymeinhibitor(lisinopril):randomised, placebo controlled,crossover study[J].BMJ,2001,322 (7277):19-22.

[20] TRONVIK E,STOVNER L J,HELDE G,et al.Prophylactic treatment of migraine with an angiotensinⅡreceptor blocker:a randomized controlled trial[J].JAMA,2003,289 (1):65-69.

[21] SILBERSTEIN S D,GOADSBY P J.Migraine:preventive treatment[J].Cephalalgia,2002,22(7):491-512.

[22] SCHELLENBERG R,LICHTENTHAL A,WOHLING H,et al.Nebivolol and metoprolol for treating migraine:an advance on beta-blocker treatment[J].Headache,2008,48 (1):118-125.

[23] RAO B S,DAS D G,TARAKNATH V R,et al.A double blind controlled study of propranolol and cyproheptadine in migraine prophylaxis[J].Neurol India,2000,48(3):223-226.

[24] SILBERSTEIN S D,ELKIND A H,SCHREIBER C,et al.A randomizedtrialoffrovatriptanfortheintermittent prevention of menstrual migraine[J].Neurology,2004,63 (2):261-269.

[25] BRANDES J L,POOLE A,KALLELA M,et al.Short-term frovatriptan for the prevention of difficult-to-treat menstrual migraine attacks[J].Cephalalgia,2009,29(11):1133-1148.

[26] MANNIX L K,SAVANI N,LANDY S,et al.Efficacy and tolerability of naratriptan for short-term prevention of menstrually related migraine:data from two randomized, double-blind,placebo-controlled studies[J].Headache, 2007,47(7):1037-1049.

[27] TUCHMAN M M,HEE A,EMERIBE U,et al.Oral zolmitriptan in the short-term prevention of menstrual migraine:a randomized,placebo-controlled study[J].CNS Drugs,2008,22(10):877-886.

[28] SILBERSTEIN S D,OLESEN J,BOUSSER M G,et al.The internationalclassificationofheadachedisorders,2nd edition(ICHD-Ⅱ)-revision of criteria for 8.2 medicationoveruse headache[J].Cephalalgia,2005,25(6):460-465.

[29] BIGAL M E,SERRANO D,BUSE D,et al.Acute migraine medicationsandevolutionfromepisodictochronic migraine:alongitudinalpopulation-basedstudy[J]. Headache,2008,48(8):1157-1168.

[30] MILLAN-GUERRERO R O,ISAIS-MILLAN R,BARRETOVIZCAINO S,et al.Subcutaneous histamine versus sodium valproate in migraine prophylaxis:a randomized,controlled, double-blind study[J].Eur J Neurol,2007,14(10):1079-1084.

[31] MILLAN-GUERRERO R O,ISAIS-MILLAN R,BENJAMIN TH,et al.N-alpha-methyl histamine safety and efficacy in migraine prophylaxis:phaseⅢstudy[J].Can J Neurol Sci, 2006,33(2):195-199.

[32] LIPTON R B,GOBEL H,EINHAUPL K M,et al.Petasites hybridusroot(butterbur)isaneffectivepreventive treatment for migraine[J].Neurology,2004,63(12): 2240-2244.

[33] EFTEDAL O S,LYDERSEN S,HELDE G,et al.A randomized,double blind study of the prophylactic effect of hyperbaric oxygen therapy on migraine[J].Cephalalgia, 2004,24(8):639-644.

[34] MAIZELS M,BLUMENFELD A,BURCHETTE R.A combination of riboflavin,magnesium,and feverfew for migraine prophylaxis:a randomized trial[J].Headache, 2004,44(9):885-890.

DOI 10.3870/yydb.2014.10.027

R971;R741.041

A

1004-0781(2014)10-1352-05

2013-06-10

2013-10-17

馮超英(1958-),女,河北石家莊人,副主任藥師,主要研究方向:臨床藥學。電話:0311-87978496,E-mail:13931853218@163.com。

于洋(1971-),男,天津人,副主任藥師,博士,主要研究方向:神經和臨床藥理學。電話:0311-87978503,E-mail:yu_younger@163.com。