肝纖維化診斷新進展

劉夢堃(綜述),吳榮秀(審校)

(天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院功能科，天津 300193)

肝纖維化及肝硬化是慢性肝病最重要的病理特征。肝纖維化是指肝臟內(nèi)過量的膠原沉積，是細胞外基質(zhì)合成過多或降解不足的直接后果，尚有逆轉(zhuǎn)至正常的可能，但是慢性肝病如果發(fā)展為肝硬化，就會對患者的生存質(zhì)量造成極大的影響，患者壽命會縮短，所以肝纖維化分期的準確判斷及肝硬化的程度對疾病的診斷、治療時機的選擇及預后有著重要的意義[1-2]。目前判定肝纖維化和肝硬化程度的最可靠方法依然是肝臟穿刺組織病理學檢查，這種方法可以較客觀地判定病變損害的程度，觀察藥物療效，但肝臟介入穿刺活檢是有創(chuàng)檢查，具有一定風險，患者接受時有一定顧慮。操作過程中穿刺取樣的目標精確性也對病理診斷的結(jié)果有一定的影響。因此,找到一種可以準確評價肝臟纖維化程度的無創(chuàng)檢查手段越發(fā)重要。近年來，隨著化驗室檢查的完善、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)及超聲診斷技術的發(fā)展，肝纖維化的早期診斷已經(jīng)實現(xiàn)。作為無創(chuàng)檢查的超聲彈性成像技術的出現(xiàn)，客觀、真實地反映肝臟受累部位及肝臟的形態(tài)，必將成為肝纖維化及早期肝硬化診斷的新手段[3]。

1 肝纖維化的組織學病理學診斷

肝臟介入穿刺組織病理學活檢是診斷肝纖維化的最可靠的方法。王平等[4]通過對動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化患者肝臟匯管區(qū)擴大，周圍纖維組織增生。Goodman等[5]用形態(tài)測定圖像分析方法能夠快速檢測出肝纖維化進展情況。但是由于肝纖維化在肝內(nèi)分布不均勻，而且肝穿刺組織僅占全肝的1/5萬，可造成診斷誤差。另外，病理科醫(yī)師自身以及醫(yī)師之間也存在的差異，也會對肝纖維化的程度分級的評價產(chǎn)生影響。肝臟介入穿刺活檢是有創(chuàng)檢查，具有一定風險，穿刺后疼痛以及其他并發(fā)癥使部分患者接受時有一定顧慮，作為常規(guī)檢查受到限制，另外交叉感染也是需要特別關注的[6]。

2 肝纖維化的化驗室檢查

2.1直接標志物 直接標志物包括透明質(zhì)酸及其相關蛋白。吳吉文等[7]發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸及其相關蛋白血清學指標在肝纖維化、肝硬化及所繼發(fā)的原發(fā)性肝癌演變過程中的作用，可反映肝纖維化程度，是當前最具臨床實際應用價值的一項客觀指標。透明質(zhì)酸可靈敏地反映肝纖維化的程度和活動性，對疾病預后的判斷、治療效果的監(jiān)測也有重要的臨床指導意義，肝纖維化早期透明質(zhì)酸水平顯著增加[8]。

2.2間接指標 間接指標包括γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、血小板計數(shù)、γ球蛋白、白/球蛋白比值、凝血酶原時間、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、血膽固醇、三酰甘油、鐵蛋白等。Honsawek等[9]得出結(jié)論，肝纖維化程度越嚴重，血清脂聯(lián)素也升高，呈正相關，這為肝纖維化的臨床診斷提供了新的血清學指標。這些標志物對肝纖維化無特異性，為了更準確地作出診斷，現(xiàn)在醫(yī)師常聯(lián)合應用幾個不同類型的有價值的指標組成診斷模塊，分別進行觀察，將病變程度區(qū)分不同等級：輕度纖維化(F0～F1)和中重度纖維化(F2～F4)[10]。

3 肝纖維化的影像學診斷

3.1CT及MRI影像學評價 CT及MRI影像學檢查在肝纖維化、肝硬化的診斷、治療及預后的評價方面發(fā)揮著重要的作用，尤其是CT及MRI灌注成像、MRI彌散成像等成為早期診斷肝纖維化的新希望[11]。

肝臟CT圖像是紋理圖像，隨著圖像紋理分析技術和計算機技術的發(fā)展，通過借助專業(yè)的圖像分析軟件，將使肝臟內(nèi)部組織結(jié)構及其分布，紋理的變化反映出來，有利于肝纖維化和肝硬化的早期診斷。郭塹等[12]對肝纖維化與正常人的CT圖像進行紋理分析后，發(fā)現(xiàn)這種組合方式可使肝纖維化患者與正常人相互對比，使圖像的識別率得到明顯提高。所以在對肝臟CT圖像分析時，選擇正常的紋理特征圖作為參考，將有利于肝纖維化的早期發(fā)現(xiàn)、分期和治療[13]。

CT灌注成像是近年來開發(fā)的一種無創(chuàng)性評價臟器血流灌注的新方法。是在靜脈快速團注對比劑時，對感興趣區(qū)層面進行連續(xù)CT掃描，從而獲得感興趣區(qū)時間——密度曲線，并利用不同的數(shù)學模型，計算出各種灌注參數(shù)值，因此能更有效、并量化反映局部組織血流灌注量的改變，這是一種CT應用領域的前沿科技，對明確病灶的血液供應具有重要意義。多排螺旋CT具有強大的軟件計算能力，時間、空間和密度分辨力很高。劉劍侖等[14]觀察了32例肝癌伴有不同程度肝硬化患者，收集肝臟的肝血流量、門靜脈灌注量、平均通過時間、血容量、肝動脈分數(shù)、對比劑到達時間和肝動脈門靜脈灌注比率等數(shù)據(jù)。Chen等[15]提出，多排螺旋CT可以對肝硬化患者肝臟微血管的改變進行量化評估，對肝臟纖維化程度的評估具有重要價值。

磁共振彌散加權成像在MRI中的組織對比度不僅與每個像素內(nèi)組織的T1、T2弛豫時間和質(zhì)子密度有關，還與受檢組織每個像素內(nèi)水分子的彌散有關。在人體生理環(huán)境中，衡量彌散大小的數(shù)值稱為彌散系數(shù)，用D表示，即一個水分子單位時間內(nèi)自由隨機彌散運動的平均范圍，單位是mm2/s。D值越大，水分子彌散運動越強。肝纖維化患者肝實質(zhì)內(nèi)含水量的變化可以通過磁共振彌散加權成像進行測量。在肝纖維化中彌散應該減少，利用磁共振彌散加權成像對肝纖維化和肝硬化實現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)[16]。

3.2超聲功能成像在肝纖維化中的應用

3.2.1彈性成像 彈性成像是一種新型超聲診斷技術，能夠研究傳統(tǒng)超聲無法探測的疾病。這一概念最早是由Ophir等[17]于1991年提出的，即正常生物組織之間、不同的解剖結(jié)構之間存在著細微的彈性差異?；谶@點得到組織的彈性信息來評價組織間的差異計算出變形程度,再以灰階或彩色編碼顯示出來，組織硬度或彈性與病變的組織病理密切相關，可以此對疾病做出有價值的診斷。Frriedrich-Rust等[18]運用該項技術測量肝臟硬度，證實了彈性成像可以有效地評價肝纖維化的程度。甘科紅等[19]通過對120 例慢性乙型肝炎患者觀察，分析彈性成像與肝纖維化病理分期之間的關系，彈性評分評價肝纖維化與病理診斷之間的相關性，結(jié)果顯示，兩者呈顯著正相關，超聲彈性成像診斷肝纖維化的靈敏度、特異度、準確度分別為92.5%、85.0%、90.0%。因此彈性成像能比較客觀地評價肝纖維化的程度[20]。

3.2.2超聲造影 微泡造影劑存在的大量微氣泡，形成許多新的聲學界面,從而產(chǎn)生造影效果。超聲造影劑經(jīng)周圍靜脈注入后，連續(xù)記錄造影劑到達肝動脈時間、到達門靜脈時間、到達肝靜脈時間，計算造影劑到達肝動脈與到達肝靜脈間隔時間、造影劑到達門靜脈與到達肝靜脈間隔時間。超聲造影可以觀察肝動脈、門靜脈、肝靜脈顯影過程以及肝實質(zhì)時間強度曲線的變化特點,揭示肝纖維化血流動力學變化規(guī)律。肝纖維化到達肝靜脈時間、到達肝動脈與到達肝靜脈間隔時間、到達門靜脈與到達肝靜脈間隔時間縮短，肝實質(zhì)時間-強度曲線峰值強度、下降斜率減低等變化與肝竇毛細血管化及肝臟動脈硬化、肝內(nèi)分流形成等肝內(nèi)血流動力學改變有關[21]。

3.2.3肝臟瞬時彈性探測儀-Fibroscan 肝臟瞬時彈性探測儀-Fibroscan是一種新型的肝纖維化檢測儀器，是建立在超聲診斷基礎上，快速便捷、非侵襲性新技術，受到美國肝病學會、歐洲肝病學會、中國肝炎防治指南等推薦。是一項反映肝實質(zhì)硬度、當肝組織出現(xiàn)纖維化病理改變時可評估肝臟纖維化的程度并進行定量分級、有望成為診斷和監(jiān)測肝纖維化的進程的首選方法[22]。

4 展 望

以上檢查方法作為全新的檢查技術提供了生物力學信息，成為一套獨立診斷參數(shù)，在肝纖維化及肝硬化的無創(chuàng)性診斷、療效檢測及預后評估上顯示出極大的應用價值，真正做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高治愈率。今后在其他肝臟疾病,如膽汁性肝硬化、酒精性肝損害、自身免疫性肝炎、藥物性肝損害、非酒精性脂肪肝、肝移植后慢性排斥反應等的應用中也一定會發(fā)揮積極的作用。近年來超聲技術的迅猛發(fā)展逐漸成為無創(chuàng)檢查的一股新生力量，它更適合早期篩查，短期復查，動態(tài)觀察，并且正由定性向定量轉(zhuǎn)變。

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