難治性高血壓的治療進(jìn)展

王海玲，趙寶麗(綜述)，韓常寶(審校)

(北京軍區(qū)總醫(yī)院二六三臨床部，北京 101149)

難治性高血壓又稱頑固性高血壓，是指同時(shí)服用了3種不同作用機(jī)制的降壓藥物血壓仍在目標(biāo)水平之上或至少需要4種降壓藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)者[1]。2010年新版《中國高血壓防治指南》將其定義為：在改善生活方式基礎(chǔ)上，應(yīng)用了足夠劑量且合理的3種降壓藥物(包括利尿劑)后，血壓仍在目標(biāo)水平以上，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)[2]。新版指南中強(qiáng)調(diào)了生活方式干預(yù)及利尿劑的應(yīng)用。目標(biāo)血壓為一般人群<140/90 mm Hg，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高危和極高危患者、糖尿病、冠心病和慢性腎病人群<130/80 mm Hg[3]，高齡老年患者<150/80 mm Hg[4]。臨床研究提示,難治性患者占高血壓患者的20%～30%，在普通內(nèi)科中達(dá)5%，而在腎病患者中可能高達(dá)50%[5]。難治性高血壓的治療包括生活方式、藥物、介入、手術(shù)、器械及疫苗，該文就近年來的治療進(jìn)展綜述如下。

1 生活方式治療

導(dǎo)致難治性高血壓的原因很多，肥胖是重要原因之一[6]，其次是過量鈉鹽攝入，通過直接升高血壓和減弱多種降壓藥物療效導(dǎo)致難治性高血壓的發(fā)生，這種效應(yīng)在鹽敏感性高血壓患者中(包括老年人、非洲裔美國人，尤其是慢性腎病患者)顯得更為重要[7-8]。吸煙、過量飲酒、藥物源性及繼發(fā)性高血壓也是引發(fā)難治性高血壓的重要原因。因此，對于所有難治性高血壓患者都應(yīng)推薦改善生活方式等非藥物治療，包括限鹽、適量運(yùn)動(dòng)、減肥、戒煙限酒、高纖維低脂肪飲食。減少或停用升高血壓的藥物非常重要，非甾體類消炎藥是常見的引起血壓難以控制的藥物[9]。此外，也有研究顯示，非甾體消炎藥可減弱多種藥物的降壓療效，包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻斷劑，其他可引起血壓難以控制的藥物包括擬交感神經(jīng)化合物，如減肥藥、安非他命、莫達(dá)非司和口服避孕藥等。具有最大鹽皮質(zhì)激素作用的皮質(zhì)激素(可的松、氫化可的松)可引起最大的液體潴留，甚至沒有鹽皮質(zhì)激素作用的皮質(zhì)激素活性藥物也可引起液體潴留。中藥制劑包括麻黃也與血壓難控制有關(guān)。慢性腎病合并貧血的患者中，促紅細(xì)胞生成素可升高血壓正常者和高血壓者的血壓。

2 藥物治療

應(yīng)首選指南推薦優(yōu)化的聯(lián)合治療方案，根據(jù)降壓藥物藥理學(xué)原則和臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整或加強(qiáng)，基本原則就是保證阻斷導(dǎo)致血壓增高的所有可能機(jī)制，聯(lián)合使用藥物間作用能夠互補(bǔ)、不良反應(yīng)能相互抵消的不同類型和作用機(jī)制的藥物。由于難治性高血壓患者常伴有容量潴留而致血壓難以控制，需聯(lián)合使用有效的利尿劑，對于接受多種藥物聯(lián)合治療的患者，加用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如螺內(nèi)酯、阿米洛利等，可進(jìn)一步降低血壓，且安全性和耐受性較好，但需監(jiān)測血鉀。新型降壓藥物阿利克侖，為一種腎素抑制劑，研究顯示其降壓效果明顯[10]，正在進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)評估其對心腦血管事件的影響。內(nèi)皮素受體拮抗劑也是一種新型的抗高血壓藥物，成為近年來研究的熱點(diǎn)。高血壓患者內(nèi)皮功能失調(diào)和器官損害與內(nèi)皮素系統(tǒng)的失調(diào)相關(guān)[11]。選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑對健康人和高血壓患者的血壓均有降低作用[12],同時(shí)能夠改善血管內(nèi)皮功能，減輕纖維化程度并逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)。達(dá)盧生坦是選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有強(qiáng)力的血管擴(kuò)張效應(yīng)，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究結(jié)果顯示[13]，達(dá)盧生坦對平均收縮壓和平均舒張壓的降低呈劑量依賴性，達(dá)盧生坦最常見的不良事件是輕、中度的液體潴留和水腫，部分患者可能出現(xiàn)心力衰竭。對于合并腎臟疾病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或糖尿病的患者,應(yīng)使用氫氯噻嗪或長效襻利尿劑(如托拉塞米)，目前正在進(jìn)行關(guān)于這類藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3 介入治療

3.1頸動(dòng)脈竇壓力感受器刺激裝置植入術(shù) 其原理是頸動(dòng)脈竇壓力感受器受到植入的脈沖發(fā)生器刺激，出現(xiàn)反射性血壓下降，從而達(dá)到降壓的目的。目前臨床上采用的頸動(dòng)脈竇壓力感受器刺激裝置稱Rheos系統(tǒng)。該系統(tǒng)由一個(gè)脈沖發(fā)生器、兩根電極和一個(gè)體外程控裝置組成。研究顯示，將Rheos系統(tǒng)植入到頑固性高血壓患者體內(nèi)，1年后顯示了持續(xù)的降壓效果[14]。Scheffers等[15]在2010年報(bào)道了Rhoes系統(tǒng)在歐洲多中心進(jìn)行的治療高血壓研究(DEBU-HT)。經(jīng)過4年隨訪結(jié)果顯示，Rhoes系統(tǒng)降壓效果顯著，并可能與降壓藥物發(fā)揮協(xié)同作用。Bisognano試驗(yàn)[16]是在美國50個(gè)高血壓診療中心開展的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲平行設(shè)計(jì)的研究顯示，Rheos裝置降壓效果明顯，為一些難治性高血壓患者帶來了新希望。但以上研究均為小規(guī)模臨床試驗(yàn)，其療效和安全性尚需前瞻性的隨機(jī)對照試驗(yàn)確證。下一步關(guān)注的重點(diǎn)將是單側(cè)頸動(dòng)脈竇刺激治療、Rheos系統(tǒng)簡化以及電刺激優(yōu)化等。

3.2經(jīng)導(dǎo)管射頻消融腎臟交感神經(jīng)去除術(shù) 腎交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)是血壓增高的重要原因之一，尤其是靠近腎動(dòng)脈壁的腎交感神經(jīng)，能夠誘發(fā)和保持系統(tǒng)性高血壓。經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)通過微創(chuàng)方式毀損腎交感神經(jīng)的腎交感神經(jīng)去神經(jīng)化療法(renal sympathetic denevervation，RSD)成為治療難治性高血壓的很有發(fā)展前途的療法。該方法通過射頻消融術(shù)高選擇性地切斷腎臟交感神經(jīng)，從而達(dá)到治療難治性高血壓的目的。Krum等[17]在2009年首先報(bào)道了RSD治療難治性高血壓的新技術(shù)，結(jié)果顯示收縮壓和舒張壓均較治療前顯著降低，無明顯并發(fā)癥。2011年Krum等[18]聯(lián)合19個(gè)治療中心，進(jìn)一步證實(shí)RSD對難治性高血壓患者具有顯著、持久的降壓作用。Simplicity HTN-2[19]是RSD治療難治性高血壓的多中心、前瞻性、隨機(jī)研究，結(jié)果顯示RSD可獲得顯著而持久的降壓療效，且無嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。最近報(bào)道[20]，RSD術(shù)后隨訪1年，患者血壓明顯下降，并顯示出良好的安全性，患者獲得了明顯的臨床獲益。目前全世界大約開展1000余例，國內(nèi)也見到RSD成功治療難治性高血壓的小樣本報(bào)道[21-22]，這為我國RSD的治療拉開了序幕。經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)作為一種非藥物治療頑固性高血壓的嶄新方法，無疑具有較為廣闊的臨床應(yīng)用前景，但其長期療效、并發(fā)癥的觀察需進(jìn)行更大規(guī)模、更長隨訪時(shí)間的臨床試驗(yàn)研究。另外，小樣本研究顯示這項(xiàng)新技術(shù)可能對其他與交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病有益，如睡眠呼吸暫停綜合征、室性心律失常、慢性腎功能不全、糖尿病等[23-25]，且不依賴血壓的降低，這也將是未來研究的重點(diǎn)。

4 手術(shù)及器械治療

4.1呼吸機(jī)及手術(shù)治療 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是引發(fā)難治性高血壓的重要原因之一[26]。無創(chuàng)持續(xù)正壓通氣治療通過有效消除呼吸暫停，血氧飽和度上升，可明顯緩解或消除高血壓[27]。研究表明[28]，多平面手術(shù)后患者血壓明顯降低，血壓晝夜節(jié)律得以改善。其他原因?qū)е吕^發(fā)性高血壓，如腎上腺腺瘤及增生均可通過手術(shù)治療根治，腎動(dòng)脈狹窄通過腎動(dòng)脈支架植入可明顯降低血壓水平或根治高血壓。

4.2雷帕特降壓儀 高血壓發(fā)生的重要原因之一是交感神經(jīng)過度激活。有證據(jù)表明，通過有效的呼吸鍛煉可以引導(dǎo)降低呼吸頻率(<10 次/min)，從而增加潮氣量，進(jìn)一步激活了心肺機(jī)械感受器，交感神經(jīng)張力降低、迷走神經(jīng)活性增加，血管舒張，進(jìn)而達(dá)到降壓的目的[29-30]。其原理是：呼吸減緩—外周毛細(xì)血管張力降低、松弛—血管阻力減少—血液流動(dòng)通暢。雷帕特降壓儀(RESPe-RATE)是基于該原理由以色列InterCure公司設(shè)計(jì)的，該裝置主要由呼吸傳感器、主機(jī)控制盒、耳機(jī)組成。雷帕特降壓儀輔助患者進(jìn)行減慢呼吸的鍛煉，使用方便簡單，便于操作，適用于大多數(shù)高血壓患者，對于經(jīng)充分藥物治療仍未達(dá)標(biāo)的患者效果更佳[31]。

5 高血壓疫苗

有研究顯示，免疫反應(yīng)可能促進(jìn)高血壓的發(fā)生、發(fā)展，提示抗高血壓疫苗可能對高血壓具有治療效果。CYT006-AngQb是針對血管緊張素Ⅱ的病毒樣疫苗，Tissot等[32]給72例輕中度高血壓患者注射該疫苗，隨訪12個(gè)月未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，結(jié)果顯示患者晨起血壓明顯降低，提示該疫苗可更有效地控制清晨高血壓。

6 小 結(jié)

難治性高血壓是高血壓治療的難點(diǎn)，多年來進(jìn)展甚微。治療思路的轉(zhuǎn)變開拓了新的方法，尤其是介入技術(shù)、手術(shù)及器械治療以及高血壓疫苗的引進(jìn)，為難治性高血壓的治療帶來了新的曙光。但因缺少大樣本研究，故仍未能廣泛應(yīng)用于臨床，后期仍需進(jìn)一步設(shè)計(jì)、完善大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性及安全性。相信在不久的將來，治療手段的豐富將為難治性高血壓的患者帶來福音。

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