凝血酶原片段1+2在心血管疾病中的作用

周長樂(綜述)，丁志堅(審校)

(南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院心內科，江蘇 常州 213000)

動脈血栓形成是一個與同屬心血管疾病的心肌梗死和卒中密切相關的危險血管事件，它與靜脈血栓栓塞一起構成了西方社會最常見的死因[1-2]。在健康的成年人體內，閉塞性血栓形成的可能性取決于止血系統(tǒng)的平衡。越來越多的證據表明，止血系統(tǒng)在動脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)病機制中起重要作用[3-4]，不僅在急性缺血性心血管疾病事件，而且在動脈粥樣硬化的形成及進展中發(fā)揮重要作用[5]。凝血因子參與了早期動脈粥樣硬化病變，促進斑塊生長并且可能導致有害的臨床事件[6-7]。

1 凝血系統(tǒng)與心血管疾病關系密切

對血栓形成在發(fā)病機制中的認識增加了人們對止血變量與心血管疾病聯系的興趣。通過觀察發(fā)現在心血管疾病的受試者體內一些凝血因子平均水平升高，抗凝因子水平降低，從而得出這些受試者存在高凝狀態(tài)的結論[8]?？寡“?、抗凝、溶栓治療在缺血性心血管疾病中的益處進一步證實了血栓形成、高凝狀態(tài)在這些疾病的起始和發(fā)展中的重要作用[9]。近年來的研究表明，包括凝血酶原片段1+2(prothrombin fragment，F1+2)在內的凝血標志物在血栓形成性疾病的診斷中起重要作用。

2 F1+2

F1+2是凝血酶原激活過程中解離出的多肽片段，被認為是體內凝血酶產生的最好的指示劑[10]。F1+2包含凝血酶原的谷氨酸結構域和kringles1-2，相對分子質量為43×103，半衰期為90 min，較長的半衰期使其測量比凝血酶-抗凝血酶復合物(thrombin-antithrombin complex，TAT)等凝血標志物更可靠。

3 F1+2與心血管風險、心血管疾病的關系

鑒于凝血系統(tǒng)與心血管疾病的密切關系，研究者對F1+2與心血管疾病的關系進行了深入的研究。該文對F1+2與心血管風險、心血管疾病密切聯系的證據作如下總結。

3.1F1+2與心血管風險 所有個體的循環(huán)系統(tǒng)中都有可測量的激活的標志物，表明在正常個體中低級別的凝血是一個連續(xù)的過程[11]。在全身甚至局部的凝血激活過程中，產生了大量的激活產物，所以激活標志物的檢測被認為是一種評價個體高凝狀態(tài)的方法。升高的F1+2被發(fā)現與年齡、吸煙、血脂異常等傳統(tǒng)的心血管危險因素有關[12]。凝血酶增殖標志物是與亞臨床的動脈粥樣硬化有關，還是與動脈粥樣硬化過程也有關，是存在爭論的[13-14]。

頸動脈內膜中層厚度作為動脈粥樣硬化臨床前期標志物被用來預測易發(fā)的心血管事件，并且與心血管危險因素相關。F1+2和頸動脈內膜中層厚度關系的存在是一個比較重要的事件，因為這可能有助于確定無癥狀的受試者能否在抗凝治療中受益。一些學者對181例中年無顯著臨床動脈粥樣硬化的受試者(平均年齡55.6歲，男性占76.7%)進行了研究，多變量分析表明，經過矯正年齡、性別、身體質量指數、收縮壓、膽固醇、糖尿病和吸煙等影響因素后，F1+2和頸動脈內膜中層厚度仍顯著相關。提示凝血酶的產生和動脈粥樣硬化有關[15]。F1+2血漿水平的測量有可能對預測亞臨床動脈粥樣硬化和確定心血管高危患者有價值，從而使這些患者從預防性抗凝治療中獲益。

然而，F1+2是否是動脈粥樣硬化的有效標志物還不清楚。一項研究表明，F1+2血漿水平的升高與動脈粥樣硬化的存在及嚴重程度有關，并且在有臨床表現的心血管高?；颊弑话l(fā)現[16]。其他的研究沒有發(fā)現F1+2水平與動脈粥樣硬化的嚴重程度或踝臂指數檢測有關[17]。但是，Caerphilly[18]和ARIC[19]的前瞻性研究沒有發(fā)現F1+2與將來的心血管事件有關。愛丁堡動脈研究是一個群體隊列研究，通過為期12年的隨訪分析了炎癥、凝血和動脈粥樣硬化的關系，F1+2和踝臂指數之間沒有被證明有聯系[20]。

終末期腎病進行腹膜透析的患者動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病率和病死率顯著升高。最近的一項研究分析了合并和不合并心血管病的腹膜透析患者的凝血參數，其中包括F1+2，與不合并心血管疾病的患者相比，合并心血管疾病者F1+2水平更高，提示這些患者存在高凝狀態(tài)[21]。

3.2F1+2與急性冠狀動脈綜合征 急性冠狀動脈綜合征代表了從不穩(wěn)定心絞痛到急性心肌梗死一系列的疾病，它們有共同的機制：①動脈粥樣硬化斑塊的破裂；②凝血系統(tǒng)的激活；③在動脈粥樣斑塊破裂的地方形成完全或不完全的閉塞血栓。在急性事件過程中，促凝血、纖維蛋白溶解和炎癥途徑在大部分患者體內被激活。然而，凝血系統(tǒng)的激活不是僅僅局限在急性期，也可能在冠狀動脈硬化性心臟病的慢性過程中起重要作用。不斷進展的動脈粥樣硬化可能是短期和長期預后的決定因素，凝血激活標志物的檢測可能確定發(fā)生并發(fā)癥的高?；颊遊9]。

在不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死的患者中，F1+2和TAT水平在住院期間是升高的，且大部分患者的凝血激活標志物升高在癥狀期以后還持續(xù)幾個月[22]。這些高凝狀態(tài)導致發(fā)生血栓并發(fā)癥的高風險，表現在再發(fā)心絞痛和急性期后1個月的主要心臟事件的高風險[23]。

另外一個研究包含了50例有急性心肌梗死病史的患者，其中26例在心肌缺血急性期有心室纖顫發(fā)作，包括F1+2在內的凝血酶激活標志物在心室纖顫患者中一過性升高，這些發(fā)現可能有助于評價在急性心肌缺血期間傾向于發(fā)生心室纖顫的患者[24]。

3.3F1+2與心房顫動 心房顫動是臨床常見的心律失常，在人群中的患病率不斷增高，心房顫動在中國的患病率為0.77%，并有隨年齡增長而升高的趨勢，80歲以上人群患病率達7.5%[25]。慢性非瓣膜病心房顫動與更高風險的血栓形成心血管事件有關。急性心肌梗死、心功能衰竭進展、血管疾病進展和心源性死亡等心血管事件也是心臟內或血管內血栓形成的結果[26]。

F1+2、TAT、D-二聚體等標志物的水平在心房顫動患者是升高的，并且在口服抗凝藥物治療和心臟復律后顯著下降，反映出體內凝血系統(tǒng)的抑制。在心房顫動患者口服抗凝劑期間，對F1+2、TAT、D-二聚體的預測價值進行的研究提示，不僅在基線而且在口服抗凝治療期間均觀察到高水平的D-二聚體，提示即使經過充足的抗凝治療，持續(xù)的纖維蛋白轉化仍然存在，但未發(fā)現TAT、F1+2與血栓栓塞事件有關[27]。

進一步的研究表明，心房顫動患者體內凝血和纖溶激活增強隨血栓栓塞風險的積累而增強。Ohara等[28]研究了591例非瓣膜性心房顫動患者和129例對照組人群的F1+2水平，根據卒中風險評分分為低危組(0、1分)、中危組(2分)及高危組(≥3分)，發(fā)現F1+2水平隨卒中風險評分的升高而升高，且呈正相關，提示F1+2對心房顫動患者的卒中風險有預測作用。

3.4F1+2與卒中 絕大部分的卒中(大約85%)是缺血性的，主要由大腦動脈血栓或栓塞導致血流的急劇喪失引起。在急性卒中患者中可以觀察到凝血激活，凝血酶產生增加和纖維蛋白生成。凝血異常與卒中的嚴重程度及疾病的早期進展有關[29]。O′Donnell等[30]研究發(fā)現，卒中嚴重程度(OR=1.09)、高齡(OR=1.09)、C反應蛋白水平(OR=1.32)及F1+2水平(OR=1.77)與3個月內不良預后獨立相關。然而，另一項前瞻縱向病例對照研究發(fā)現，首次發(fā)作的缺血性腦卒中患者，F1+2水平在卒中后1周、1個月及3個月保持穩(wěn)定[31]。

主動脈近段大塊動脈粥樣硬化斑塊的存在與缺血性腦卒中的高風險有關。最近一項研究評價了近段主動脈斑塊的存在/厚度和高凝狀態(tài)與缺血性腦卒中風險及死亡的關系。F1+2水平在中位數以上的受試者中，大面積斑塊與升高的卒中事件發(fā)生率有關。此外，Kaplan-Meier存活概率顯示大面積斑塊合并高于中位數F1+2水平的患者比大面積斑塊但低F1+2水平的患者預后差[32]。

合并急性腦卒中和大面積主動脈弓斑塊的患者，其F1+2升高的水平與斑塊的厚度平行。合并大面積斑塊和高F1+2水平的卒中患者比大面積斑塊但低F1+2水平的患者有顯著增高的再次卒中或死亡的風險。這些觀察證明了以下假設：在凝血過程激活前提下血小板的栓塞潛能增加了，并且這種激活在急性疾病中與栓塞的嚴重程度相適應。需要進一步地研究探索系統(tǒng)的抗凝治療能否降低人群的卒中事件風險。

另有研究動態(tài)觀察血漿F1+2在急性腦梗死患者尿激酶溶栓治療后的變化情況。尿激酶輸注完成后有三種不同的結果：有效組F1+2在2 h內開始下降，24 h時恢復到基線水平；無效組F1+2在3 h后出現高峰，高水平持續(xù)超過40 h；大腦出血組F1+2水平顯著下降并且低于其基線水平[33]。總之，在急性缺血性卒中的溶栓過程中動態(tài)觀察F1+2水平可能對早期預后的評估有幫助。

3.5F1+2與靜脈栓塞 高水平的F1+2是首次和再發(fā)血栓事件的危險因素[34]。高水平的F1+2同樣存在于沒有血栓形成的腫瘤患者中，最近的一項研究發(fā)現在腫瘤患者中，F1+2水平和深靜脈血栓的復發(fā)風險獨立相關，更詳細的分析揭示出高F1+2和D-二聚體水平的患者有更高的靜脈栓塞的風險(3.6倍)[35]。這些資料進一步證明了以下觀點：因為腫瘤和凝血相互關聯，在腫瘤患者中凝血系統(tǒng)的激活是深靜脈栓塞的重要發(fā)病機制；反應凝血激活的實驗室檢查，可能對腫瘤患者抗凝管理有幫助。

另外一項研究評估了694例懷疑有血栓形成的患者的F1+2血漿濃度，并與血栓形成相關聯發(fā)現，F1+2可能是血栓形成早期階段最有效的標志物。Ota等[36]的研究結果提供了診斷血栓形成F1+2的邊界值(300 pmol/L)，靈敏度和特異度分別是86.2%和80.6%。另有一項研究對懷疑深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)患者的尿液標本的F1+2水平進行分析。這項研究入選了未經選擇的總人群(n=534)和一個對照組(n=177)，用可視化壓縮超聲、靜脈造影術來證實DVT，對所有研究對象隨訪3～6個月，結果發(fā)現診斷為DVT患者(108/534)的尿液F1+2水平顯著高于未發(fā)現DVT者,與對照組相比合并惡性腫瘤及妊娠的DVT患者的尿液F1+2水平也顯著升高，但在合并感染和創(chuàng)傷的患者中并未發(fā)現顯著差異[37]。提示尿液F1+2可作為DVT的篩查指標進而診斷。F1+2水平對DVT的診斷有重要價值，通過完善其他凝血標志物，進一步篩查受抗凝作用影響的高凝狀態(tài)可能增加F1+2在DVT中的診斷價值。

4 小 結

F1+2水平的升高預示著內源性凝血酶的激活，與心血管危險因子及心血管疾病有關。包括F1+2水平在內的反應凝血激活的實驗室檢測可能有助于將凝血高危的患者從低?；颊咧泻Y查出來，從而預防血栓性疾病。F1+2是一種重要的凝血標志物，它在許多血栓形成的疾病中水平是升高的，其機制及是否在疾病的發(fā)病及進展中起作用還需要進一步的研究。F1+2對血栓形成疾病的預示作用還需要進一步的試驗來證實。

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