心血管疾病新的標(biāo)志物：抗apoA-1 IgG

邱 波(綜述)，佘 強(qiáng)(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400010)

心血管疾病是一種高發(fā)病率和高病死率的疾病，導(dǎo)致猝死、腦卒中以及眾多并發(fā)癥，嚴(yán)重危害著人們的健康和生命。心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的基本特點(diǎn)是動脈粥樣硬化以及動脈粥樣硬化血栓形成。現(xiàn)在認(rèn)為動脈粥樣硬化是一種慢性多因素免疫介導(dǎo)的動脈壁的慢性炎癥過程，而血液循環(huán)中的免疫活性細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移是其中至關(guān)重要的一步[1-2]。研究表明，輕度炎癥的動脈粥樣硬化甚至被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病[3]。相關(guān)研究也支持這一觀點(diǎn)：首先，患有自身免疫性疾病的患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[4-6]。其次，那些不伴有自身免疫性疾病的心血管疾病患者，自身抗體水平高者預(yù)示心血管的預(yù)后不佳[7]。作為高密度脂蛋白(high-density lipoproteins，HDL)的主要載脂蛋白apoA-1，它的體液自身免疫參與到HDL抗動脈粥樣硬化絕大部分的過程中。該文主要評估載脂蛋白A1自身抗體(抗apoA-1 IgG)是否具有預(yù)測和診斷心血管風(fēng)險(xiǎn)的能力。

1 抗apoA-1 IgG在自身免疫疾病中的作用

1.1抗apoA-1 IgG與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性 研究表明，原發(fā)性自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)與動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制之間存在許多共同之處[5]。與普通人群相比，SLE患者心血管疾病發(fā)病率顯著增加[8]。Dinu等[9]首先發(fā)現(xiàn)了抗apoA-1 IgG，他們發(fā)現(xiàn)32.5%的SLE及22.9%的初期抗磷脂綜合征存在高水平的自身抗體，并且表現(xiàn)出與HDL高度的親和力。Batuca等[10]和Ames等[11]提出，抗HDL以及抗apo-A1 IgG可能與動脈粥樣硬化的形成有關(guān)，尤其是與HDL的功能失調(diào)的發(fā)生有關(guān)。在后續(xù)的研究中，該團(tuán)隊(duì)對SLE患者的研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者表現(xiàn)出較高滴度的抗HDL IgG和抗apoA-1 IgG以及較低的對氧磷酶活性[11]。該研究證實(shí)了在SLE患者中，抗HDL IgG及抗apoA-1 IgG與疾病活性和損傷有關(guān)，并且干擾HDL抗氧化和抗炎癥從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化[12]。最近，Narshi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者自身抗體可能通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞以及改變動脈粥樣硬化中的脂蛋白代謝，參與動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制。

2.2抗apoA-1 IgG與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性 大量研究已經(jīng)證實(shí)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatic arthritis，RA)患者心血管疾病的發(fā)病率和病死率比一般人群高，缺血性心臟疾病、心力衰竭成為RA患者最常見的死因[6]?？筧poA-1在RA中的作用最初是由Vuilleumier等[14]報(bào)道的，該研究發(fā)現(xiàn)抗apoA-1 IgG與主要心血管事件發(fā)生率升高有關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)那些經(jīng)歷過主要心血管事件的患者循環(huán)中的抗apoA-1 IgG水平更高，表明抗apoA-1 IgG可能是預(yù)測主要心血管事件一種標(biāo)志物。那些自身抗體檢測陽性者被證實(shí)具有更高的血漿炎性因子水平以及更強(qiáng)的動脈粥樣硬化的易損性[15]。

另一項(xiàng)研究顯示，RA組心血管疾病的患病率高于對照組，且RA組抗apoA-1 IgG的陽性率高，而抗apoA-1 IgG陽性患者氧化的低密度脂蛋白水平更高，表明抗apoA-1 IgG可能是RA患者心血管疾病的一個(gè)標(biāo)志物[16]。

這些研究表明，抗apoA-1 IgG對RA患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)有一定的預(yù)測能力，它能夠反映炎性因子的分布情況，但是對于SLE和抗磷脂綜合征患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 抗apoA-1 IgG在非自身免疫性疾病中的作用

2.1抗apoA-1與急性冠狀動脈綜合征的相關(guān)性 一項(xiàng)回顧性研究表明，與對照組相比，心肌梗死(myocardial infarction，MI)患者高水平的抗apoA-1 IgG患病率更高(21% vs 1%)[17]。Vuilleumier等[18]研究證實(shí)了這一結(jié)論,在這項(xiàng)研究中，排除任何自身免疫性疾病發(fā)現(xiàn),高水平抗apoA-1 IgG在急性冠狀動脈綜合征中有較高的比例，且抗apoA-1 IgG滴度與血清氧化的低密度脂蛋白水平顯著相關(guān)。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)對MI的患者的研究顯示，抗apoA-1 IgG與主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)抗apoA-1 IgG陽性者有較高的基礎(chǔ)心率及較高的MACE發(fā)生率[19]。有MACE的患者較沒有者入院時(shí)平均抗apoA-1 IgG水平高，該研究證實(shí)抗apoA-1 IgG與MI后MACE有關(guān)。但抗apoA-1 IgG是否有利于鑒別受益于apoA-1/免疫球蛋白治療的MI患者，還有待論證。

Keller等[20]的研究表明，抗apoA-1 IgG可能對急性胸痛有診斷價(jià)值。研究者證實(shí)，抗apoA-1 IgG值對非ST段抬高型心肌梗死的患者有較高的診斷準(zhǔn)確性。結(jié)合抗-PC IgM以及非ST段抬高性心肌梗死-心肌梗死溶栓評分產(chǎn)生一種新的診斷方法——臨床自身抗體評分診斷準(zhǔn)確性更高。有趣的是，它們的陰性預(yù)測值分別為95%及99%，表明臨床自身抗體評分對于排除急性胸痛患者非ST段抬高型心肌梗死可能是一個(gè)有用的指標(biāo)。本研究一個(gè)重要的缺陷是缺乏匹配的同期比較物[20]。如敏感的心肌肌鈣蛋白的測定，克服了目前傳統(tǒng)肌鈣蛋白測定的局限性[21]。因此，抗apoA-1 IgG或者臨床自身抗體評分對那些高敏感的檢測是否能提供增量價(jià)值并不明顯，尚需進(jìn)一步研究。

2.2抗apoA-1 IgG與嚴(yán)重頸動脈狹窄心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性 Montecucco等[22]對嚴(yán)重的頸動脈狹窄患者進(jìn)行了研究,他們檢測到高水平抗apoA-1 IgG的患病率為20%，這些患者沒有任何心房顫動的心血管事件及炎癥疾病?？筧poA-1 IgG陽性的患者，其斑塊內(nèi)膠原減少，而中性粒細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloprotease-9，MMP-9)水平增加。雖然目前還沒有對易損斑塊嚴(yán)格一致的確切定義，但這種表型符合一些關(guān)于易損的動脈粥樣硬化斑塊的提議[23]。體外的研究表明，抗apoA-1 IgG增加巨噬細(xì)胞釋放趨化因子受體2、白細(xì)胞介素8以及MMP-9水平，也使中性粒細(xì)胞向腫瘤壞死因子α或白細(xì)胞介素8遷移。這些結(jié)果表明，抗apoA-1 IgG可能與動脈粥樣硬化斑塊易損性增加有關(guān)。

動脈粥樣硬化斑塊破裂是MI和腦卒中發(fā)生的主要決定因素。在那些自身抗體檢測陽性的患者中，觀察應(yīng)包含MACE的增加。Vuilleumier等[24]對頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生MACE的患者入院時(shí)抗apoA-1 IgG的平均水平更高，但Framingham風(fēng)險(xiǎn)評分沒有差異，表明髓過氧化物酶和抗apoA-1 IgG都可明顯預(yù)測MACE，而抗apoA-1 IgG與髓過氧化物酶組合表現(xiàn)了更好的預(yù)測精確度，且與MACE較差的無病生存期有關(guān)。

2.3抗apoA-1 IgG與慢性透析患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性 流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，慢性腎臟病患者中心血管疾病的發(fā)生率和病死率均顯著高于相同年齡段的普通人群，并提高了心腎綜合征的發(fā)生率[25]。心血管疾病也是慢性腎臟病最常見的死亡原因。持續(xù)性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)已經(jīng)被歸因于傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素的疊加。在非傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素中，體液免疫的功能失調(diào)能促成終末期腎病相關(guān)的心血管疾病[26]。

在對MHD患者的研究中，Pruijm等[27]發(fā)現(xiàn)，apoA-1 IgG的患病率為20%，且抗apoA-1 IgG的循環(huán)水平與透析時(shí)間呈正相關(guān)，是心血管疾病預(yù)后的主要決定因素。然而，在此研究中發(fā)現(xiàn)抗apoA-1 IgG水平與循環(huán)中炎性因子之間沒有顯著關(guān)系[28]。不管怎樣，它們存在于MHD患者中，表明它們在慢性腎臟病相關(guān)的動脈粥樣硬化的體液自身免疫中具有潛在的能力，抗apoA-1 IgG是否能產(chǎn)生一些慢性腎臟病或MHD患者的預(yù)后信息，是否在MHD人群加速動脈粥樣硬化的病理生理中發(fā)揮了作用，目前仍是未知的，需要進(jìn)一步研究。

2.4抗apoA-1IgG與肥胖者的心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性 Quercioli等[29]研究探討抗apoA-1是否是冠狀動脈鈣化和冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙的預(yù)測因子，研究顯示肥胖組和非肥胖組冠狀動脈鈣化的患病率相似，但是肥胖組冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙的患病率較高，表明抗apoA-1 IgG自身抗體在肥胖者中升高，并獨(dú)立預(yù)測肥胖人群的冠狀動脈鈣化。但其與肥胖者冠狀動脈內(nèi)皮功能失調(diào)是否存在相關(guān)性需要更多的研究來證實(shí)。

3 抗apoA-1 IgG與心血管風(fēng)險(xiǎn)的因果關(guān)系

臨床上在體外和動物研究傾向于支持抗apoA-1IgG和心血管風(fēng)險(xiǎn)之間通過不同的機(jī)制存在因果關(guān)系。

首先，研究發(fā)現(xiàn)抗apoA-1 IgG誘導(dǎo)以劑量依賴的促炎因子的產(chǎn)生[20，22]。Pagano等[30]的研究帶來了進(jìn)一步相關(guān)機(jī)制的見解：直接抗apoA-1 IgG促炎性反應(yīng)是由它們同Toll樣受體2/白細(xì)胞分化抗原14復(fù)合物的相互作用來介導(dǎo)的。通過對MI患者的研究顯示，在MI患者中，抗apoA-1 IgG陽性率與高水平的白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、MMP-9以及低水平的MMP-3有關(guān)，在體外試驗(yàn)中，抗apoA-1抗體以Toll樣受體依賴的方式結(jié)合到單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素的釋放顯著增加。本研究的結(jié)果表明，抗apoA-1 IgG促炎性反應(yīng)是由它們同Toll樣受體2/CD14復(fù)合物的相互關(guān)系介導(dǎo)的，這些可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化相關(guān)并發(fā)癥。

其次，臨床研究結(jié)果顯示抗apoA-1 IgG水平與靜息心率呈正相關(guān)[19]。既往的研究已經(jīng)證實(shí)靜息心率具有MI后心血管事件的預(yù)測特性[31]。體外的研究表明，在醛固酮存在下，抗apoA-1 IgG可引起新生大鼠心室肌細(xì)胞自發(fā)收縮率增加[32]。然而，抗apoA-1 IgG在心肌細(xì)胞特異性受體仍未被闡明，目前正在積極研究中。

動物研究與前面提到的結(jié)果一致[30]。Montecucco等[22]的研究顯示，被動免疫aplE-/-小鼠動脈粥樣硬化病變的大小增加，并誘發(fā)易損顯性。經(jīng)過抗apoA-1 IgG處理的小鼠，在斑塊中存在更高的MMP-9表達(dá)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，而膠原蛋白水平較低。與對氧磷酶1活性降低導(dǎo)致炎性活性氧物種的增加有關(guān)。在人類的臨床觀察報(bào)道中同樣得到證實(shí)。

4 小結(jié)與展望

最近的研究表明，抗apoA-1 IgG與許多疾病的高心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。到目前為止，研究證實(shí)抗apoA-1 IgG能獨(dú)立預(yù)測MI和RA患者的不良預(yù)后，并且顯示與急性胸痛患者中非ST段抬高型心肌梗死診斷的臨床相關(guān)性和嚴(yán)重頸動脈狹窄患者的動脈粥樣硬化斑塊的易損性有關(guān)[16，18]。眾多研究顯示，高水平的抗apoA-1 IgG與促炎性細(xì)胞因子的釋放有關(guān)，在SLE/抗磷脂綜合征患者中，這些自身抗體顯示出與HDL功能失調(diào)的發(fā)生有關(guān)[12,15-16,18]。

體外的實(shí)驗(yàn)研究同樣表明，抗apoA-1 IgG可能參與動脈粥樣硬化的過程[30]。此外，這些自身抗體可以通過醛固酮依賴的L-型鈣通道的活化來影響心率。同時(shí)，小鼠模型表明，抗apoA-1 IgG與動脈粥樣硬化的發(fā)生以及動脈粥樣硬化斑塊易損出現(xiàn)有關(guān)，它能抑制對氧磷酶1活性降低HDL的抗氧化性能[22]。然而，這些初步的結(jié)果需要在更大的多中心隊(duì)列研究中重復(fù)，并且進(jìn)一步探索它們參與動脈粥樣硬化形成的病理生理機(jī)制。

據(jù)研究，大約20%有明顯心血管疾病的患者未顯示任何Framingham危險(xiǎn)因素[33]，那么確定新的和可逆的心血管疾病危險(xiǎn)因素尤為重要。由于抗體介導(dǎo)的疾病和一些心血管疾病存在某些特異性免疫治療方法，如被動免疫，預(yù)示著抗apoA-1 IgG可能代表一種新的診斷治療方式。

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