1例卵巢癌化療患者神經(jīng)毒性治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

吳畏

(第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科,重慶 400042)

1例卵巢癌化療患者神經(jīng)毒性治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

吳畏

(第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科,重慶 400042)

目的 探討臨床藥師參與藥物治療方案的制訂以及提供藥學(xué)服務(wù)的方法。方法臨床藥師參與1例卵巢癌患者神經(jīng)毒性的治療過程,從化學(xué)治療方案的制訂、給藥劑量的計(jì)算、輔助用藥的選擇、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等環(huán)節(jié),為患者提供全面的藥學(xué)服務(wù)。結(jié)果臨床藥師的建議被采納,提高了臨床治療效果,減少了藥品不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論臨床藥師參與醫(yī)師查房,可以協(xié)助醫(yī)師制訂安全、有效的治療方案,在臨床藥物合理使用中發(fā)揮重要作用。

臨床藥師;卵巢癌;神經(jīng)毒性;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

卵巢惡性腫瘤是女性常見的惡性腫瘤之一,其中最常見的是上皮性卵巢癌。上皮性卵巢癌惡性程度較高,70%患者就診時(shí)已為晚期,5年病死率達(dá)70%,治療后70%患者將會(huì)復(fù)發(fā)。上皮性卵巢癌的初始治療包括全面的分期手術(shù)和滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與紫杉醇和鉑類藥物的聯(lián)合化療?；瘜W(xué)治療(化療)是上皮性卵巢癌的重要治療措施,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)2013年版推薦的一線化療方案為紫杉醇+順鉑(腹腔化療)和紫杉醇+卡鉑(靜脈化療)。紫杉醇和順鉑的神經(jīng)毒性明顯,長(zhǎng)期聯(lián)合化療,外周神經(jīng)毒性會(huì)成為主要的不良反應(yīng)之一[1]。神經(jīng)毒性不僅影響患者的化療耐受性和生活質(zhì)量,甚至影響化療藥物的足量給藥,降低化療療效。甲鈷胺對(duì)周圍神經(jīng)病變有效[2],但效果不理想。氨磷汀為正常細(xì)胞保護(hù)藥,主要用于各種癌癥的輔助治療,可明顯減輕化療藥物所產(chǎn)生的腎臟、骨髓、心臟、耳及神經(jīng)系統(tǒng)的毒性,顯著減少放療導(dǎo)致的口腔干燥和黏膜炎的發(fā)生[3]。目前有臨床試驗(yàn)證實(shí)氨磷汀可用于防治紫杉醇和鉑類藥物引起的神經(jīng)毒性[4-5]?，F(xiàn)就臨床藥師參與1例卵巢癌患者神經(jīng)毒性治療的藥學(xué)實(shí)踐介紹如下。

1 病例概況

患者因“院外體檢發(fā)現(xiàn)雙側(cè)附件區(qū)淋巴結(jié)增大6 d”,于2012年11月6日全身麻醉下行“次廣泛性全子宮切除術(shù)、雙附件切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)、闌尾切除術(shù)”。術(shù)后病檢結(jié)果為:(左、右)卵巢低分化漿液性腺癌,癌轉(zhuǎn)移至(右)輸卵管、(左)附件、(骶韌帶結(jié)節(jié))、(直腸前壁結(jié)節(jié))、子宮肌壁間脈管內(nèi)、宮頸間質(zhì)脈管內(nèi);左閉孔、左髂內(nèi)外、腹主動(dòng)脈旁、左股深淋巴結(jié)查見癌轉(zhuǎn)移?？s瘤欠滿意,殘留腫瘤位于腹主動(dòng)脈旁高位淋巴結(jié)區(qū)域,于腎動(dòng)脈周圍及腸系膜上動(dòng)脈以上區(qū)域,大小約3 cm×2 cm×2 cm?；颊呒韧?次,方案為:TP。末次化療時(shí)間為2013年3月25日,方案為TP:進(jìn)口紫杉醇210mg,iv,第1天+順鉑80 mg,ip,第2天?；煼磻?yīng)為骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、手腳發(fā)麻?；颊咝g(shù)前查癌抗原(cancer antigen,CA)125:1 136.6 U·mL-1,CA199: 20.6 U·mL-1。本次化療前查CA125:10.7 U·mL-1, CA199:18.3 U·mL-1,下降滿意。血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、小便常規(guī)、心電圖等檢查指標(biāo)基本在正常范圍。本次入院擬行第6次化療。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 化療方案的選擇 根據(jù)《NCCN指南》2013年版,上皮性卵巢癌的主要治療方式為全面的分期手術(shù)和滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加紫杉醇和鉑類藥物的聯(lián)合化療。該患者手術(shù)縮瘤欠滿意,殘留腫瘤位于腹主動(dòng)脈旁高位淋巴結(jié)區(qū)域,于腎動(dòng)脈周圍及腸系膜上動(dòng)脈以上區(qū)域,大小約3 cm×2 cm×2 cm。術(shù)后病檢確診為“卵巢低分化漿液性腺癌Ⅲc期”。根據(jù)《NCCN指南》2013年版,術(shù)后需進(jìn)行化療6～8個(gè)療程?；颊呒韧?次,方案為TP?，F(xiàn)腫瘤標(biāo)記物下降滿意,臨床藥師與醫(yī)師協(xié)商后一致同意繼續(xù)執(zhí)行原TP方案,選擇腹腔化療。

2.2 化療藥物劑量的確定 患者52歲,體表面積為1.59 m2,既往化療5次。按照《NCCN指南》2013年版,紫杉醇靜脈滴注的劑量為135～175 mg·(m2)-1,順鉑腹腔化療的劑量為70～100 mg·(m2)-1。臨床藥師計(jì)算患者用藥劑量,紫杉醇用量應(yīng)為214.65～278.25mg,順鉑用量應(yīng)為111.3～159mg,但考慮患者年齡較大,術(shù)后體質(zhì)較弱,故建議仍采用上次化療的劑量:紫杉醇210 mg,順鉑腹腔化療80 mg,本次未做調(diào)整。醫(yī)師同意按照本方案執(zhí)行。

2.3 輔助用藥的選擇 《NCCN指南》2013年版中很少提及輔助用藥的選擇。醫(yī)師與藥師共同協(xié)商,根據(jù)紫杉醇和順鉑的不良反應(yīng),從以下幾個(gè)方面選擇輔助用藥:①采用地塞米松、苯海拉明、西咪替丁預(yù)防紫杉醇可能引起的過敏;②鹽酸雷莫司瓊止吐,奧美拉唑保護(hù)胃黏膜;③水化,托拉塞米利尿,減輕順鉑導(dǎo)致的腎毒性;④靜脈給予氨磷汀、口服甲鈷胺片減輕紫杉醇、順鉑的外周神經(jīng)毒性;⑤多烯磷脂酰膽堿保護(hù)肝臟;⑥磷酸肌酸鈉保護(hù)心臟;⑦氯化鉀預(yù)防患者因嘔吐、納差可能導(dǎo)致的低鉀血癥;⑧乳酸鈉林格溶液調(diào)節(jié)電解質(zhì)和酸堿平衡;⑨三磷酸腺苷輔酶胰島素補(bǔ)充能量;⑩鹽酸布比卡因、地塞米松腹腔給藥,減輕腹腔化療導(dǎo)致的腹痛、腹膜刺激癥狀。

2.4 氨磷汀的使用

2.4.1 氨磷汀的選擇 患者既往紫杉醇聯(lián)合順鉑化療5次,目前感覺手腳發(fā)麻,考慮為紫杉醇和順鉑多次聯(lián)合化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變所致,該癥狀可能持續(xù)至治療結(jié)束后的較長(zhǎng)時(shí)間,擬進(jìn)行對(duì)癥治療。氨磷汀為正常細(xì)胞保護(hù)藥,主要用于各種癌癥的輔助治療,可明顯減輕化療藥物所產(chǎn)生的腎臟、骨髓、心臟、耳及神經(jīng)系統(tǒng)的毒性,顯著減少放療導(dǎo)致的口腔干燥和黏膜炎的發(fā)生。藥師查閱大量文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn),氨磷汀對(duì)紫杉醇、鉑類藥物導(dǎo)致的神經(jīng)毒性[6-10]和骨髓抑制[11]以及順鉑導(dǎo)致的腎毒性[12-13]有保護(hù)作用,建議在紫杉醇和順鉑給藥前靜脈給予氨磷汀。同時(shí),甲鈷胺對(duì)周圍神經(jīng)病有效,建議出院后口服甲鈷胺片。

2.4.2 氨磷汀劑量的計(jì)算 對(duì)于化療患者,氨磷汀的起始劑量應(yīng)為500～600 mg·(m2)-1,溶于0.9%氯化鈉注射液50mL中。臨床藥師在審核醫(yī)囑時(shí)發(fā)現(xiàn)該患者氨磷汀的給藥劑量為0.4 g,劑量偏小。臨床藥師及時(shí)與醫(yī)師溝通,將氨磷汀的劑量調(diào)整為0.8 g。

2.4.3 氨磷汀的給藥時(shí)間 氨磷汀體內(nèi)清除快,分布半衰期(t1/2α)＜1 min,消除半衰期約8 min。因此應(yīng)在化療開始前30 min靜脈滴注,15 min滴完。在化療前或后數(shù)小時(shí)應(yīng)用則無保護(hù)作用。即:應(yīng)在第1天紫杉醇給藥前、第2天順鉑腹腔化療前即刻給予氨磷汀;第3,4天為水化,無化療藥,則不應(yīng)給予氨磷汀。

2.4.4 氨磷汀可能發(fā)生的不良反應(yīng)的防治 氨磷汀常見的不良反應(yīng)為一過性收縮壓下降,血壓在5～15 min后恢復(fù)正常。如果血管收縮壓相對(duì)基礎(chǔ)水平明顯下降,應(yīng)停止給藥,如血壓在5 min內(nèi)恢復(fù)正常,且患者無癥狀,則可以繼續(xù)足量滴注。如果不能足量滴注,則下一療程氨磷汀給藥量應(yīng)酌情減低?；颊叩巫绷淄∑陂g應(yīng)采用平臥位,并監(jiān)測(cè)血壓。氨磷汀可加重惡心、嘔吐的發(fā)生,可在給予氨磷汀前及同時(shí)靜脈注射地塞米松5～10 mg及5-羥色胺受體拮抗藥(如雷莫司瓊等)。

3 討論

紫杉醇聯(lián)合順鉑是上皮性卵巢癌的一線化療方案,紫杉醇和順鉑的神經(jīng)毒性明顯。紫杉醇周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為62%,其發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量依賴性,最常表現(xiàn)為手腳麻木和感覺異常,嚴(yán)重的神經(jīng)毒性發(fā)生率為6%。順鉑導(dǎo)致的末梢神經(jīng)毒性與累積劑量增加有關(guān),表現(xiàn)為不同程度的手、腳套樣感覺減弱或喪失,有時(shí)出現(xiàn)肢端麻痹、軀干肌力下降等,一般難以恢復(fù)。神經(jīng)毒性不僅影響患者的化療耐受性和生活質(zhì)量,甚至影響化療藥物的足量給藥,降低化療療效。甲鈷胺對(duì)周圍神經(jīng)病變有效,但效果不理想,目前有臨床試驗(yàn)證實(shí)氨磷汀可用于防治紫杉醇和鉑類藥物引起的神經(jīng)毒性。

氨磷汀為一種有機(jī)硫化磷化合物,在組織中被與細(xì)胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶水解脫磷酸后,成為具有活性的代謝產(chǎn)物,代謝產(chǎn)物上的巰基直接與烷化劑等化療藥結(jié)合而減輕其毒性,并可清除化療中產(chǎn)生的氧自由基;還可松解拓?fù)洚悩?gòu)酶引起的DNA超螺旋結(jié)構(gòu),與DNA核蛋白結(jié)合后,改變了染色質(zhì)核小體間結(jié)構(gòu)而不易被降解,明顯減少放化療引起的正常組織細(xì)胞凋亡[3]。由于氨磷汀在血漿中可被快速清除,因此應(yīng)在化療開始前30 min靜脈滴注,15 min滴完,在化療前或后數(shù)小時(shí)應(yīng)用則無保護(hù)作用。

該患者本次化療期間,醫(yī)師最初開具的醫(yī)囑存在以下問題:①氨磷汀劑量偏小,僅0.4 g;②醫(yī)囑上未注明氨磷汀的給藥時(shí)間,不便于護(hù)士準(zhǔn)確執(zhí)行;③水化的第3天不應(yīng)給予氨磷汀,此時(shí)給藥不僅不能發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用,反而增加了低血壓、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師審核醫(yī)囑后,及時(shí)與醫(yī)師、護(hù)士進(jìn)行了溝通,明確了氨磷汀使用中的注意事項(xiàng)。①足量給藥: 500～600 mg·(m2)-1;②溶媒:0.9%氯化鈉注射液50 mL;③醫(yī)囑上應(yīng)明確注明給藥時(shí)間:化療藥給藥前30 min靜脈滴注、15 min滴完;④患者滴注期間應(yīng)采用平臥位,并監(jiān)測(cè)血壓;⑤為減輕患者惡心、嘔吐的不良反應(yīng),可在給予氨磷汀前及同時(shí)靜脈注射地塞米松5～10 mg及5-羥色胺受體拮抗藥。最后氨磷汀被正確給予。

患者本次化療結(jié)束后又按TP方案化療2次,共完成了8次的初始化療,然后進(jìn)入紫杉醇單藥鞏固化療。每次化療臨床藥師都進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù),在紫杉醇及其他化療藥給藥前正確使用了氨磷汀,化療期間也一直口服甲鈷胺片,手腳發(fā)麻的癥狀有所緩解,但未治愈。臨床藥師告知患者,該癥狀可能會(huì)持續(xù)一段時(shí)間,待停止化療后會(huì)逐漸痊愈。

在本例臨床藥師參與的藥學(xué)實(shí)踐中,臨床藥師充分利用自己掌握的藥學(xué)知識(shí),與醫(yī)生、護(hù)士組成治療團(tuán)隊(duì),提供及時(shí)的藥學(xué)服務(wù),減少了藥品不良反應(yīng)的發(fā)生,為患者治療的安全有效提供了有力保障。

[1] 陸建立,王建平.細(xì)胞保護(hù)藥在抗腫瘤治療中的應(yīng)用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2005,24(7):613-615.

[2] 趙艷霞,程晶,朱芳,等.甲鈷胺預(yù)防乳腺癌患者多西紫杉醇化療導(dǎo)致外周神經(jīng)毒性的研究[J].腫瘤防治研究, 2012,39(12):1487-1490.

[3] 王蜀梅.氨磷汀在腫瘤治療中的應(yīng)用與不良反應(yīng)[J].中國(guó)藥物與臨床,2012,12(10):1313-1314.

[4] 陳旭烽,王永輝,樓建.氨磷汀防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床研究[J].中國(guó)藥業(yè),2011,20(7):76-77.

[5] 劉晶,靳彩玲,牛紅蕊,等.氨磷汀對(duì)肺癌TP方案化療的周圍神經(jīng)保護(hù)作用觀察[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育, 2009,7(10):125-126.

[6] LORUSSO D,FERRANDINA G,GREGGIS,et al.PhaseⅢmulticenter randomized trial of amifostine as cytoprotectant in first-line chemotherapy in ovarian cancer patients[J]. Annals Oncol,2003,14(7):1086-1093.

[7] KANATO,EVRENSEL T,BARAN I,etal.Protective effect of amifostine against toxicity of paclitaxel and carboplatin in non-small cell lung cancer[J].Med Oncol,2003,20(3): 237-245.

[8] LEONG S S,TAN E H,FONG K W,et al.Randomized double-blind trial of combined modality treatment with or without amifostine in unresectable stageⅢnon-small-cell lung cancer[J].JClin Oncol,2003,21(9):1767-1774.

[9] HILPERT.Neuroprotection with amifostine in the first-line treatment of advanced ovarian cancer with carboplatin/ paclitaxel-based chemotherapya double-blind,placebocontrolled,randomized phaseⅡstudy from the Arbeitsgemeinschaft Gynakologische Onkologie(AGO) Ovarian cancer study group[J].Support Care Cancer, 2005,13(10):797-805.

[10] DE VOS F Y,BOS A M,SCHAAPVELD M,et al.A randomized phaseⅡstudy of paclitaxel with carboplatin +/-amifostine as first line treatment in advanced ovarian carcinoma[J].Gynecologic Oncol,2005,97(1):60-67.

[11] STOLARSKA M,MLYNARSKIW,ZALEWSKA-SZEWCZYK B,et al.Cytoprotective effect of amifostine in the treatment of childhood neoplastic diseases-a clinical study including the pharmacoeconomic analysis[J].Pharmacol Rep,2006,58(1):30-34.

[12] 郭曄,劉曄,許立功,等.氨磷汀對(duì)順鉑腎毒性損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制的研究[J].中華腫瘤雜志,2006,28 (1):8-12.

[13] 潘輝林,黃巖.氨磷汀對(duì)順鉑腎毒性損害的保護(hù)作用[J] .腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2011,24(3):258-259.

DOI 10.3870/yydb.2014.12.031

[本欄目由拜耳醫(yī)藥保健有限公司協(xié)辦]

R979.1;R969.3

B

1004-0781(2014)12-1650-03

2014-03-21

2014-07-17

吳畏(1975-),女,安徽合肥人,主管藥師,碩士,研究方向:臨床藥學(xué)。電話:(0)13883068263,E-mail:cqcx @163.com。