甘露醇治療腦卒中的進展探究

宇文清鳳 張鎖林

1 陜西能源職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西省西安市 710613； 2 陜西省岐山縣醫(yī)院

腦卒中是嚴重危害人類生命和健康的五大疾病之一，而腦卒中的患者常?；蜉p或重的出現(xiàn)腦水腫，腦水腫會引起顱內(nèi)壓力升高對腦組織造成損害，而甘露醇正是通過脫水降顱壓來防止或減輕對腦組織的損害，本文旨在通過甘露醇治療腦卒中的探究，尋求最佳給藥時機、給藥速度、給藥劑量和用藥療程，供廣大同仁參考，以提高甘露醇的合理使用率，取得最佳療效。

1 甘露醇的藥代動力學(xué)

由于甘露醇進入血液后不易從血管透入組織，能迅速提高血漿滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生組織脫水作用，因此腦卒中傳統(tǒng)脫水治療時常首選甘露醇，且主張快速靜點或靜注以提高療效。靜脈輸入后絕大部分分布于細胞外液，因不能透過血腦屏障，可在血－腦和血－腦脊液之間形成滲透梯度，通過滲透作用，使組織內(nèi)水分進入血液循環(huán)，腦脊液生成量降低50%～70%，吸收量增加200%以上，從而實現(xiàn)降低顱內(nèi)壓的作用，通常注射后10min開始利尿，2～3h降顱壓達高峰，藥效維持4～6h，降顱壓率為46%～55%。最后腎臟以每分鐘排出體內(nèi)總藥量1%的速度經(jīng)尿液排出。因甘露醇不能被腎小管重吸收，不會引起抗利尿激素反應(yīng)，抑制鈉吸收，且能擴張腎小球入球小動脈，增加腎血流，因此有顯著利尿作用［1］。每克甘露醇可帶出約100ml水分，腎功能正常時可恒定利尿，2h左右達1L，康丕順［2］等研究認為，口服同樣有脫水降顱壓作用，按0.5g／kg計算，口服1h后達高峰，分布半衰期為0.68h，消除半衰期為3.64h，最高濃度為439μg／L。當顱內(nèi)壓下降至最低點后，隨甘露醇排出增多，顱內(nèi)壓迅速升高，出現(xiàn)“反跳現(xiàn)象”。狄晴［3］等通過大鼠大腦中動脈缺血性腦水腫測定兩半球腦組織含水量發(fā)現(xiàn)，甘露醇可通達病變區(qū)域的血腦屏障，并認為在血液廓清很快，輸完后血漿濃度即達峰值，隨腎排泄和全身分布，其血漿濃度迅速降低，多次使用后血漿無聚積作用。而在腦組織中蓄積作用明顯，隨使用次數(shù)增加，滲透壓下降而達不到脫水作用。

2 甘露醇作用機制

甘露醇滲透性脫水作用已被醫(yī)務(wù)人員所熟知。近年來研究認為，甘露醇尚有抑制自由基反應(yīng)，減輕腦水腫，對腦起保護作用；降低血黏度，增加紅細胞變形性能，減少紅細胞聚集；減輕腦血管阻力，增加血流灌注壓，提高灌注量，增加腦組織對缺氧耐受性和促進腦功能恢復(fù)。實驗發(fā)現(xiàn)，靜注甘露醇（1.0g／kg）10min后腦出血速度降低23%，75min后腦血流速度加快10%，腦動脈擴張12%［4］。尚有人認為甘露醇可致腦血管收縮，通過減少腦血流量降低顱內(nèi)壓［1，3］。 李丙選［5］研 究 認 為 快 速 靜 點 有 降 低 顱 內(nèi) 壓的作用，緩慢靜點后高滲擴容可使紅細胞壓積降低，變形性能增高，聚集性能降低，體積減少，從而使血黏度下降。

3 臨床作用

腦水腫是腦血管病病程的一部分。近一個世紀以來，甘露醇作為腦水腫治療常規(guī)用藥，其臨床效果早已被肯定，該藥是目前認為脫水作用較強、性能穩(wěn)定、療效可靠、毒副作用較少的脫水藥，備受醫(yī)務(wù)工作者的青睞。臨床使用具有量大、間隔時間短、適應(yīng)證廣等特點，隨著甘露醇不良作用報道日益增多和腦血管病病理生理的研究進展，甘露醇臨床使用有了較大改進，臨床提出了眾多異議和進行了大量研究。

3.1 適應(yīng)證 1989年世界衛(wèi)生組織的報告曾指出，腦出血使用甘露醇對出血組織無效，而使正常腦組織脫水，腦體積變小引起繼續(xù)出血［6］。但由于血腫占位效應(yīng)，可致一系列病理生理變化，如腦血液循環(huán)障礙、組織水腫和移位、顱內(nèi)壓力增高等，因此，大多數(shù)患者適宜脫水治療。臨床實踐顯示，對多數(shù)腦出血脫水有一定治療作用，尤其對嚴重顱內(nèi)高壓者，積極使用脫水劑是十分必要的。有人指出，在出血的活動期，如高血壓腦出血3～5h內(nèi)，使用脫水劑可使未停止的出血加重。也有人認為甘露醇治療腦梗死價值不大，且有潛在危險而持反對態(tài)度。腦梗死急性期因意識障礙、吞咽困難、高顱壓性嘔吐、丘腦下部受損性尿崩癥、渴感中樞障礙、腎小管反應(yīng)性下降致水分攝入不足和丟失過多。甘露醇脫水更是雪上加霜，加重腦損害。宋建麗［7］對60例中重度患者對照發(fā)現(xiàn)，治療組血黏度增加，死亡3例，療效僅40%，對照組血液流變學(xué)較前好轉(zhuǎn)，無死亡，療效85%。認為腦梗死急性期，特別是合并吞咽障礙、血黏度高者不宜用脫水劑，但對梗死面積大，合并腦水腫或中線移位者仍需及時給予甘露醇脫水治療。對小梗死，尤其是腔隙性腦梗死本身無顱高壓表現(xiàn)，且遠離中線結(jié)構(gòu)，則不需使用甘露醇脫水治療，李丙選［5］和張傳芳［8］等認為，不論何種腦卒中，根據(jù)病情適量使用甘露醇脫水有治療作用，對不足以引起高顱壓的腔梗半量緩慢靜點5～7d，其抗自由基和降低血黏度作用對病情是有益的。

3.2 用法

3.2.1 給藥速度。甘露醇脫水治療習(xí)慣加壓快速靜點或靜注使用。近年來，除腦疝形成等危重情況外，多主張以適宜速度靜點使用。傳統(tǒng)給藥速度不僅增加循環(huán)血量、影響心功能，引起一過性高血壓，促使腦血管進一步惡化，而且使腎血管收縮、腎小管上皮細胞腫脹及空泡變性，濾過率下降致急性腎功能衰竭。所以要打破甘露醇輸入愈快愈好的認識誤區(qū)。對靜脈輸液困難者，可直腸滴注脫水，常規(guī)用量為0.5g／kg，可達120～130滴／min。此法簡單易行、效果顯著、維持時間長，且無反跳現(xiàn)象。

3.2.2 給藥時機。甘露醇脫水治療時機依據(jù)腦卒中病理生理，尤其是腦水腫、顱內(nèi)高壓的發(fā)生進展過程來決定。通常腦出血后較早出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥，有觀察顯示腦出血發(fā)生后3～6h呈輕度水腫，12h為中度，24h可達重度。說明早期脫水是可取的，一般應(yīng)爭取在出血6h左右應(yīng)用。腦梗死時，顱內(nèi)容積增加小，腦水腫出現(xiàn)慢且輕，病理觀察梗死后水腫一般始于缺血后6h，24h較明顯［6］。所以，發(fā)病后24h使用最適宜，不宜過早使用，以免引起不良后果。

3.2.3 給藥次數(shù)。既往治療腦水腫時強調(diào)強脫水，甘露醇用量大，常為2～3g／（kg·d），最大達到4.2g／（kg·d）。而且給藥次數(shù)多，4～6次／d。近年研究認為，甘露醇反復(fù)使用不僅達不到脫水作用，反而加重腦水腫［3］。甘露醇可通過病變區(qū)域的血腦屏障，在病變腦組織內(nèi)代謝慢，有蓄積作用。而血清中甘露醇清除卻很快，無蓄積作用，反復(fù)使用后血腦屏障兩側(cè)滲透梯度減小，甚至逆轉(zhuǎn)，脫水作用減弱，甚至加重腦水腫。同時缺血缺氧后泵功能衰竭，細胞內(nèi)鈣、鈉、氯、水潴留，形成細胞毒性腦水腫。隨缺血時間延長，血腦屏障破壞導(dǎo)致血管源性腦水腫。早期由于血腦屏障相對完整，進入細胞間隙較少，隨使用次數(shù)增加，缺血時間延長，血腦屏障破壞加重，進入細胞間隙甘露醇明顯增加，所以，多次使用是無益的。

3.2.4 給藥劑量。腦水腫是腦血管病目前唯一肯定治療有效的病理生理改變，甘露醇是臨床最常用藥物之一［9］，近年來研究發(fā)現(xiàn)甘露醇具有潛在的腎毒性，引起血尿、急性腎功能衰竭的報道愈來愈多。為使甘露醇既能達到所需滲透壓梯度、維持有效治療時間又能明顯減少副作用，對不同劑量甘露醇療效進行了較多研究。狄睛［3］用全量（1.0g／kg）和半量（0.5g／kg）甘露醇各3次，間隔2h1次，實驗發(fā)現(xiàn)脫水效果一致，可能與全量和半量甘露醇在病變區(qū)的血腦屏障兩側(cè)形成的滲透壓梯度無明顯變化有關(guān)。陸兵勛［10］用全量和半量甘露醇觀察急性腦血管病患者體液（血漿、尿液、唾液）滲透壓變化，結(jié)果相同，段昌琦［11］研究認為，小劑量與大劑量甘露醇治療效果一致。金成［12］認為甘露醇對血管具有雙向作用，濃度小于55mmol／L時可使腎小管擴張，血流量增加，濾過率升高，大于55mmol／L后作用相反，出現(xiàn)腎損害。臨床統(tǒng)計顯示，94.7%腎功損害發(fā)生于每日劑量大于200g，且與劑量成正相關(guān)，所以日前主張小劑量使用，較合理的劑量為每次0.25～0.75g／kg，每日小于150g。

3.2.5 療程。通常腦水腫及高顱壓的程度和持續(xù)時間同腦卒中病變部位及范圍密切相關(guān)，一般是出血性腦卒中比腦梗死嚴重且持續(xù)時間長，于是脫水治療療程需要長一些。根據(jù)臨床病理觀察，大多數(shù)需要脫水治療的腦梗死療程僅需3～5d，極少超于7d；出血性腦卒中則多數(shù)較長，療程10～14d，個別需達3周［6］。臨床上主要依據(jù)顱內(nèi)高壓的控制程度來決定療程的長短，若有條件，最好進行動態(tài)影像（CT、MRI等）觀察來確定更為合理。

4 其他

4.1 防止過度效應(yīng) 過量使用甘露醇可使正常腦組織縮小，加重出血或發(fā)生盜血現(xiàn)象，加重腦損害。過度脫水使血容量不足，也可出現(xiàn)脈搏細弱、心律失常、血壓下降及意識障礙、躁動、昏迷等與高顱壓相似的低顱壓綜合征，易誤診為腦水腫加劇，繼續(xù)脫水治療可加重病情，甚至導(dǎo)致死亡。

4.2 臟器功能不全 腦水腫伴心功不全或肺水腫時，甘露醇可增加血容量而加重心衰。宜用速尿利尿后分次靜點或小劑量緩慢靜注，用藥前可給予強心劑，如出現(xiàn)胸悶不適、氣急時應(yīng)立即中止注射，以免發(fā)生心衰、腦水腫及猝死。如發(fā)現(xiàn)尿少時可行甘露醇試驗：20%甘露醇60ml，3～5min靜注，10min后尿量增加，如前3h每小時尿量大于40ml，提示功能性腎衰，如小于20ml則為急性腎衰，腎實質(zhì)損傷，不宜再用藥。

4.3 療效影響因素 休克或低蛋白血癥者，甘露醇不能發(fā)揮應(yīng)有的脫水作用，且效果不穩(wěn)定，需先快速補液以維持有效血容量，血壓達10.64～11.97／6.65～7.98kPa以上或先輸注入血清白蛋白或凍干血漿后酌情使用甘露醇脫水。甘露醇通常不影響鉀的重吸收，但隨尿排出增加，可致水、電解質(zhì)紊亂影響療效，補液量為前日尿量＋500ml，但病初48～72h內(nèi)每日補液量為1 600～2 000ml，以便起到自然脫水作用，補鉀量為24h內(nèi)尿量小于2 000ml時按1g／1 000ml給氯化鉀計算，大于3 000ml時按2～3g／1 000ml氯化鉀計算。此外，大量脫水還可致血糖和乳酸升高，尤其是糖尿病患者，可加重腦組織損害，應(yīng)給予相應(yīng)對癥處理。

4.4 反跳 甘露醇一般無反跳現(xiàn)象，但部分病例血管滲透性增加時甘露醇外滲可發(fā)生反跳現(xiàn)象或無效脫水，為防止反跳可在2次給藥間隔加用適量速尿，即可防止反跳，具有脫水治療作用。

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