一例腎移植術(shù)后肺吸蟲感染病人的藥學(xué)服務(wù)

溫 燕，方 潔，何 娟，陳萬(wàn)生*

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200003；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

隨著新型免疫抑制劑的使用，腎移植作為最常見(jiàn)的器官移植，其預(yù)后已有很大改善。然而肺部感染仍然是腎移植術(shù)后最常見(jiàn)的感染性并發(fā)癥之一，發(fā)生率近40%。腎移植術(shù)后肺部感染具有病原體種類繁多、病情危重、進(jìn)展迅速，如未得到及時(shí)、有效的治療，常危及生命等特點(diǎn)。該手術(shù)開展早期，肺部感染所致術(shù)后病人病死率高達(dá)70%[1]，近年來(lái)，病死率已降至27.7%[2]。早期診斷和正確的治療是提高治愈率的關(guān)鍵。腎移植術(shù)后肺部感染與許多潛在的病原體有關(guān)，近年來(lái)通過(guò)運(yùn)用新的診斷技術(shù)，臨床發(fā)現(xiàn)一些罕見(jiàn)的微生物，如呼吸道病毒、蠊纓滴蟲也是導(dǎo)致肺部感染的病原體，這些病原體在腎移植術(shù)后肺部感染中的報(bào)道較少，而腎移植術(shù)后肺吸蟲感染更是相當(dāng)罕見(jiàn)的。此外，由于該類病人在應(yīng)用免疫抑制劑的基礎(chǔ)上，通常需要聯(lián)合應(yīng)用多種抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持及免疫調(diào)節(jié)劑等藥物，是發(fā)生潛在藥物相互作用和不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)人群。本文通過(guò)介紹臨床藥師對(duì)1例腎移植術(shù)后肺吸蟲感染病人開展的藥學(xué)服務(wù)，總結(jié)該類病人的藥學(xué)服務(wù)要點(diǎn)，為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

病人，男性，59歲，主訴：腎移植術(shù)后3年半，發(fā)熱3 d。病人于2010-09-02因“多囊腎、腎衰竭(尿毒癥期)”于第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院行同種異體尸腎移植術(shù)。術(shù)后使用“環(huán)孢素+麥考酚鈉+潑尼松”三聯(lián)免疫抑制方案，之后改為“環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松”，定期門診隨訪，肌酐有緩慢升高現(xiàn)象，目前維持在160～180 μmol/L。病人2 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱， 體溫最高38.7 ℃， 伴咳嗽、咳痰， 肌酐升高至198 μmol/L， 移植腎區(qū)無(wú)脹痛。 追問(wèn)病史， 病人有高血壓病史13年， 最高時(shí)血壓達(dá)160/85 mm Hg，目前口服甲磺酸多沙唑嗪片2 mg/次，qd，聯(lián)合厄貝沙坦片150 mg/次，bid，血壓維持在150/80 mm Hg左右。 輔助檢查：(1)腎功能 肌酐198 μmol/L， 尿素氮10.6 mmol/L， 尿酸350 μmol/L；(2)血常規(guī) WBC 15.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.902，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.98×1012/L，血紅蛋白89 g/L，血小板計(jì)數(shù)342×109/L。門診擬以“移植腎功能不全，肺部感染”收治入院。

2 主要治療過(guò)程

入院后完善相關(guān)化驗(yàn)及檢查，予以頭孢他啶2 g，ivgtt，q12 h抗感染治療。入院第3天(d 3)，病人自覺(jué)胸悶、氣喘，給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，停用原有免疫抑制方案，予以氟康唑200 mg,qd,更昔洛韋250 mg,qd，聯(lián)合頭孢他啶治療。入院d 10，體溫最高至39.5 ℃，加用復(fù)方磺胺甲唑480 mg，po，bid,萬(wàn)古霉素0.5 g，ivgtt，q12 h，莫西沙星400 mg，ivgtt，qd，頭孢他啶升級(jí)為美羅培南1 g，q12 h，ivgtt，氟康唑升級(jí)為伏立康唑200 mg，po，qd。入院d 13，該藥物治療方案效果不理想。外院會(huì)診建議調(diào)整抗微生物治療，給予復(fù)方磺胺甲唑960 mg，po，bid，抗病原菌治療，卡泊芬凈50 mg，ivgtt，抗真菌治療，保留更昔洛韋抗病毒、美羅培南抗細(xì)菌治療，效果仍不理想。考慮病人有可能合并其他感染，結(jié)合病人浙江省沿海地區(qū)飲食習(xí)慣，再次詳細(xì)詢問(wèn)病史，雖病人本人極力否認(rèn)，但其女承認(rèn)父親有服用嗆蝦、嗆蟹史，故懷疑病人有寄生蟲感染。建議其至寄生蟲病防治中心行相關(guān)檢查，于入院d 14出報(bào)告，結(jié)果診斷為“肺吸蟲感染”。遂給予廣譜抗吸蟲藥物吡喹酮2 g，po，tid，抗寄生蟲治療兩個(gè)療程。入院d 21將卡泊芬凈改為氟康唑200 mg，ivgtt，qd，將美羅培南改為頭孢吡肟2 g，ivgtt，q12 h，停用其他抗菌藥物。入院d 33，復(fù)查肺吸蟲抗體滴度，結(jié)果為弱陽(yáng)性。因腎移植病人免疫力低下，建議再追加吡喹酮口服一個(gè)療程，繼續(xù)給予氟康唑、頭孢吡肟抗感染治療。入院d 40復(fù)查肺吸蟲抗體滴度，為陰性。遂恢復(fù)“環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松”三聯(lián)免疫抑制藥物口服，病人情況穩(wěn)定，予以出院。

3 藥學(xué)服務(wù)

3.1 抗感染方案的選擇與調(diào)整 臨床藥師考慮該病人為腎移植術(shù)后病人，院外長(zhǎng)期口服免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素，既往多次住院、反復(fù)應(yīng)用廣譜抗生素，可能感染院內(nèi)獲得性多重耐藥菌，給予頭孢他啶抗感染，3 d后病人仍有輕度發(fā)熱，咳嗽咳痰，抗感染效果欠佳，臨床藥師建議停用免疫抑制劑，醫(yī)師采納并靜推地塞米松維持基礎(chǔ)免疫，但病人體溫未得到有效控制?？紤]到腎移植術(shù)后肺部感染病原體主要有細(xì)菌、病毒、真菌、結(jié)核分枝桿菌、卡氏肺孢子菌等，其他病原體較少見(jiàn)，以雙重和混合感染較多見(jiàn)，約60%的重癥肺部感染屬于混合感染，未能明確病原體者可能達(dá)60%以上[2]。因此，決定在選用頭孢他啶抗細(xì)菌的同時(shí)給予氟康唑抗真菌，更昔洛韋抗病毒治療，以該方案治療6 d。d 10病人體溫最高至39.5 ℃，考慮可能有之前未覆蓋到的卡氏肺囊蟲或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，故加用復(fù)方磺胺甲唑及注射用萬(wàn)古霉素，且考慮原先抗細(xì)菌及真菌的方案仍有未覆蓋的病原菌，遂將頭孢他啶升級(jí)為碳青霉烯類抗菌藥物美羅培南，將抗真菌藥物氟康唑升級(jí)為更廣譜高效的伏立康唑，并加用了氟喹諾酮類藥物莫西沙星抗非典型性病原體。d 13，外院會(huì)診，專家考慮伏立康唑雖僅用3 d，但其藥物不良反應(yīng)較多，且該病人目前腎功能不理想，改用安全性較好的棘白菌素類藥物卡泊芬凈抗真菌治療。在d 14病原學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果出來(lái)后，根據(jù)結(jié)果選用吡喹酮，其余藥物降階梯。治療2個(gè)療程后，病人氣促明顯改善，其余藥物降階梯治療。

3.2 抗肺吸蟲方案的選擇與調(diào)整 肺吸蟲病為一種人獸共患疾病，臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、咳痰等。凡在痰、糞便中能夠檢出蟲卵的動(dòng)物和人均可作為此病的傳染源而傳播疾病。其病因主要是人們吃了生的或不熟的帶有肺吸蟲囊蚴的溪蟹或蝲蛄而感染，也可因吃了生的或不熟的帶有肺吸蟲童蟲的豬、野豬、雞、鴨等轉(zhuǎn)續(xù)宿主的肉而感染。人群易感性為普遍易感。肺吸蟲感染在腎移植術(shù)后病人中并不常見(jiàn)，因此該病人在入院前期給予了一系列經(jīng)驗(yàn)用藥，均療效不佳。該病例提示，積極尋找病原菌在腎移植術(shù)后感染病人中的重要性。應(yīng)在明確病原菌后，對(duì)癥治療。肺吸蟲感染的治療方案為吡喹酮25 mg/kg，tid，連服3 d。考慮病人為腎移植術(shù)后病人，長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，延長(zhǎng)單次療程至5 d，連用2個(gè)療程。后復(fù)查肺吸蟲抗體滴度，結(jié)果為弱陽(yáng)性，故再重復(fù)1療程，復(fù)查結(jié)果轉(zhuǎn)陰。

吡喹酮不良反應(yīng)較少，但由于蟲體被殺死后釋放出大量的抗原物質(zhì)，可引起發(fā)熱、皮疹、噬酸性粒細(xì)胞增多等，查房前應(yīng)及時(shí)查看檢驗(yàn)指標(biāo)是否有異常，查房時(shí)應(yīng)密切觀察病人癥狀。

3.3 腎功能不全病人藥物劑量的調(diào)整及藥物不良反應(yīng)監(jiān)控 病人初始抗細(xì)菌方案選用頭孢他啶，2 g，q12 h，根據(jù)當(dāng)時(shí)病人的肌酐及體重，估算肌酐清除率為32 ml/min，推薦方案應(yīng)為1 g，q12 h。臨床藥師干預(yù)，醫(yī)師以該疾病異常兇險(xiǎn)為由未調(diào)整用藥方案，但建議臨床藥師協(xié)助保障用藥安全，關(guān)注藥物不良反應(yīng)。該藥總體不良反應(yīng)較少，但藥師仍對(duì)血液和淋巴系統(tǒng)檢驗(yàn)值進(jìn)行了關(guān)注，并未發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞增多和血小板增多等現(xiàn)象，另外亦未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如震顫、肌陣攣、驚厥、腦病和昏迷等。

抗病毒藥物選用更昔洛韋250 mg，qd，根據(jù)當(dāng)時(shí)病人的肌酐清除率，給藥劑量應(yīng)為2.5 mg/kg，qd。考慮該藥易引起粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如精神異常、緊張、震顫等，臨床藥師觀察全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及肌酐等指標(biāo)均無(wú)明顯變化，病人精神狀況無(wú)特殊。藥師告知護(hù)士該藥為強(qiáng)堿性，應(yīng)避免與皮膚或黏膜接觸，每次滴注1 h以上，并給予病人充足水分，護(hù)士采納建議。

醫(yī)師選用萬(wàn)古霉素0.5 g，ivgtt，q12 h，預(yù)防耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染，給藥劑量合理。該藥滴注速度過(guò)快可引起組胺釋放，導(dǎo)致紅人綜合征、低血壓等副作用，藥師告知護(hù)士注意滴注時(shí)間>1 h，并建議在第4次給藥之前檢測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度，醫(yī)師采納建議。另外，金黃色葡萄球菌暴露于萬(wàn)古霉素谷濃度<10 mg/L時(shí)，可誘導(dǎo)產(chǎn)生萬(wàn)古霉素中介金黃色葡萄球菌，因此推薦其血藥濃度谷值應(yīng)保持在10～20 mg/L，以避免發(fā)生耐藥。藥師應(yīng)關(guān)注用藥后不良反應(yīng)，有研究認(rèn)為，高齡、長(zhǎng)療程、谷濃度過(guò)高(30～65 mg/L)是導(dǎo)致腎毒性的危險(xiǎn)因素[3]。該病人血藥濃度為7.63 mg/L，考慮到該病人無(wú)明確G+球菌感染指征，故未增加給藥劑量。該病人用藥后未見(jiàn)肌酐明顯上升、腎臟毒性、聽(tīng)力損害及其他癥狀。

醫(yī)師選用莫西沙星400 mg，qd，抗非典型性病原菌，給藥方案合理。該藥主要不良反應(yīng)為惡心、腹痛、頭暈、光敏性皮炎、肝功能異常等。雖然莫西沙星光敏性皮炎不良反應(yīng)少見(jiàn)，但臨床藥師仍建議護(hù)士勿將病人病床置于陽(yáng)光直射的位置，以免發(fā)生不良反應(yīng)。另外住院期間監(jiān)測(cè)肝功能未見(jiàn)異常。

醫(yī)師選用伏立康唑抗真菌。由于中度到重度腎功能減退(肌酐清除率<50 ml/min)的病人應(yīng)用注射用伏立康唑時(shí)，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉(SBECD)蓄積，因此建議臨床醫(yī)師采用伏立康唑片劑，有效避免了由于腎功能不全可能導(dǎo)致的SBECD蓄積中毒。另外該藥通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450(CYP450)同工酶、CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4代謝，其藥動(dòng)學(xué)個(gè)體間差異很大。研究表明，CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態(tài)性，可對(duì)其進(jìn)行基因多態(tài)性檢測(cè)來(lái)決定用藥方案。臨床藥師告知護(hù)士該藥應(yīng)在餐后或餐前至少1 h服用，并且在用藥期間應(yīng)避免將病床安放在窗口，以免強(qiáng)烈的、直接的陽(yáng)光照射導(dǎo)致光敏性皮炎等不良反應(yīng)；告之病人藥物可能會(huì)引起視覺(jué)改變，包括視力模糊和畏光等。

3.4 藥物相互作用 伏立康唑?yàn)镃YP2C19、CYP2C9、CYP3A4抑制劑，會(huì)導(dǎo)致環(huán)孢素血藥濃度升高，故臨床藥師告之病人出院后仍要定期復(fù)查血藥濃度，以免血藥濃度過(guò)高增加藥物毒性。該藥對(duì)質(zhì)子泵抑制劑類藥物的代謝有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，因此應(yīng)注意調(diào)整奧美拉唑用量。該病人奧美拉唑用量為40 mg，qd,建議將奧美拉唑改為口服并將劑量減半為20 mg，qd,醫(yī)師予以采納。

另外，萬(wàn)古霉素pH值為2.5～4.5，病人使用美羅培南與萬(wàn)古霉素時(shí)，由于兩藥pH值不同，應(yīng)告知護(hù)士盡量間隔使用。如要連續(xù)輸注，應(yīng)注意沖管，避免兩藥性狀改變。

3.5 病人用藥教育 腎移植病人的用藥依從性普遍偏低，研究發(fā)現(xiàn)，23%～37%的腎移植病人不依從于免疫抑制劑治療[4]。研究證實(shí)，服藥不依從是導(dǎo)致后期急性排斥反應(yīng)的重要原因，是繼急性排斥反應(yīng)和感染之后導(dǎo)致移植物丟失的第三大原因[4]。

病人住院期間，針對(duì)其用藥目的(如多聯(lián)抗感染治療的必要性、停用免疫抑制劑的原因)、服藥方法(潑尼松清晨頓服、服用復(fù)方磺胺甲唑需多飲水并同服碳酸氫鈉等)、出院后定期隨訪(監(jiān)測(cè)環(huán)孢素濃度，肝、腎功能，血糖、血脂、血壓等)的重要性，臨床藥師反復(fù)多次與病人溝通和交流，取得了病人的理解與配合，提高了其用藥依從性。

考慮到病人需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，結(jié)合其出院帶藥，臨床藥師制訂了出院用藥指導(dǎo)單，詳細(xì)羅列了出院后的用藥方法、注意事項(xiàng)、健康教育，并留下臨床藥師的聯(lián)系方式，以便病人咨詢。

4 討 論

感染性疾病的治療效果及預(yù)后與抗感染藥物的合理使用密切相關(guān)。腎移植術(shù)后病人肺部感染存在病原體復(fù)雜、混合感染和細(xì)菌耐藥率高、起病隱匿、癥狀不典型、病情變化快等特點(diǎn)，常引起嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致多器官功能衰竭，及時(shí)、合理的抗感染治療尤為重要。此外，腎移植術(shù)后病人作為一類特殊群體，其長(zhǎng)期服用免疫抑制劑及其他藥物等因素，肝臟、腎臟負(fù)擔(dān)較重，多為不穩(wěn)定狀態(tài)，可對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄產(chǎn)生不同的影響，決定了該類病人用藥的特殊性，需要根據(jù)肌酐清除率和病人總體病情綜合考慮，制定給藥方案。且該類病人常合并多種基礎(chǔ)疾病，需同時(shí)使用多種藥物，存在復(fù)雜的藥物相互作用，不良反應(yīng)發(fā)生率高。綜上所述，對(duì)腎移植術(shù)后肺部感染病人應(yīng)給予特殊的藥學(xué)服務(wù)：(1)恰當(dāng)把握治療時(shí)機(jī)，及時(shí)減量或停用免疫抑制劑；(2)綜合考慮病原體、病人的病理生理特點(diǎn)以及藥物三方面因素，合理選擇抗菌藥物；(3)依據(jù)血清肌酐清除率精確評(píng)估病人腎功能水平，確定適宜的給藥劑量，實(shí)施個(gè)體化給藥；(4)在選擇適宜藥物、按正確給藥途徑給予正確藥物劑量的同時(shí)，仍應(yīng)對(duì)可預(yù)測(cè)的潛在藥物不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)并給出合理的干預(yù)建議；(5)全面了解病人所用藥物的特點(diǎn)，避免發(fā)生潛在的不良藥物相互作用[5]。

腎移植術(shù)后病人用藥種類繁多，對(duì)于臨床藥師而言應(yīng)盡量全面、詳細(xì)地對(duì)其進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)，及時(shí)為醫(yī)師、護(hù)士提供有效的藥學(xué)幫助，共同為病人營(yíng)造一個(gè)良好的治療環(huán)境，保障用藥的安全、有效和經(jīng)濟(jì)。

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