降脂藥物的肝臟毒性及其防治策略研究進(jìn)展

徐巖成，方一杰，閻瀾，姜遠(yuǎn)英，曹永兵(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建福州 350108;.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海 00433;3.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧沈陽 110016)

·綜述·

降脂藥物的肝臟毒性及其防治策略研究進(jìn)展

徐巖成1，2，方一杰2，3，閻瀾2，姜遠(yuǎn)英2，曹永兵2(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建福州 350108;2.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海 200433;3.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧沈陽 110016)

肝臟毒性是降血脂藥物治療常見的毒副作用之一，其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，大多數(shù)降血脂藥物的毒副作用都是劑量依賴性的，而且在停藥后都有明顯的緩解與改善。高齡以及慢性疾病等都是誘發(fā)降血脂藥物肝臟毒性的潛在因素。降血脂藥物的肝臟損傷治療暫無統(tǒng)一規(guī)范，臨床應(yīng)對策略以停藥、非特異性保肝和對癥治療為主。研發(fā)低毒性或具有保肝作用的降血脂藥物，尤其是中藥及中藥制劑是一個(gè)具有良好前景的發(fā)展方向。

高血脂;藥物;肝臟毒性

心血管疾病已成為世界范圍內(nèi)引起死亡人數(shù)最多的疾病之一，而高血脂癥則是主要風(fēng)險(xiǎn)因素，有效控制高脂血癥能夠明顯降低心血管疾病的發(fā)生率和病死率［1，2］。2004年版的《美國國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療小組指導(dǎo)方針》中提到，控制低密度脂蛋白膽固醇(LDL)水平是高脂血癥治療中最重要的環(huán)節(jié)，并建議具有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者積極配合治療［1］。但是，長期使用降血脂藥后，患者的肝臟損傷風(fēng)險(xiǎn)也在不斷增加。如何降低高脂血癥患者治療過程中的藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，是降脂治療中一個(gè)需要密切關(guān)注的問題，也是臨床醫(yī)生在工作中遇到的實(shí)際問題［2］。本文就常用的降血脂藥物的肝毒性發(fā)病情況以及相應(yīng)的防治策略等問題進(jìn)行綜述，旨在提高人們對降血脂藥物的肝毒性的認(rèn)識，為臨床合理用藥提供幫助。

1 常用降脂藥物及其肝臟毒性

1.1 他汀類他汀類降脂藥物能夠明顯抑制膽固醇合成的關(guān)鍵酶——羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶，也能夠通過調(diào)控一些其他通路來降低血清LDL水平，減慢動脈粥樣硬化的發(fā)展速度［3］。在藥物研發(fā)的初期，他汀類藥物的肝損傷已引發(fā)關(guān)注。許多臨床數(shù)據(jù)表明，除個(gè)別病例在藥物治療過程中顯示出一定程度的肝臟毒性，他汀類在冠心病等疾病的治療中是較為安全的［2，4，5］。在他汀類藥物的使用中，因肝臟不可逆損傷而導(dǎo)致患者死亡或被迫進(jìn)行肝移植的現(xiàn)象十分罕見［4，5］。

1.1.1 阿托伐他汀阿托伐他汀的肝臟毒性主要與混合型肝損傷有關(guān)，多見于持續(xù)數(shù)月的藥物治療后［6-11］。Nakad的病例報(bào)告描述了一名高脂血癥患者在使用阿托伐他汀12周后出現(xiàn)肝細(xì)胞性損傷和膽汁淤積性損傷的現(xiàn)象。在停藥后，患者的肝損傷癥狀持續(xù)了近2個(gè)月［10］。其他一系列報(bào)道也證實(shí)了阿托伐他汀的使用可能會引起急性膽汁淤積性肝炎［8-11］，而且，這可能與高齡以及合并其他慢性疾病有關(guān)［6，7］。例如，有報(bào)道一名患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的年輕婦女用藥后出現(xiàn)膽汁淤積性肝炎［8］，還有2個(gè)病例中描述的膽汁淤積性損傷患者已經(jīng)超過70歲［9-11］。所有病例在停藥后癥狀都有明顯改善，而有些患者在恢復(fù)用藥后癥狀再次加重。

阿托伐他汀在正常劑量下未見明顯的肝臟損傷。有數(shù)據(jù)顯示，阿托伐他汀用于數(shù)十萬患者的廣泛經(jīng)驗(yàn)中，僅有0.7%的患者出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶高于3倍正常值上限(ULN)的現(xiàn)象［8］，但是在高齡以及合并慢性疾病的多重因素影響下，阿托伐他汀在使用時(shí)可能會出現(xiàn)明顯的肝臟損傷［8，9，11］。因此，在阿托伐他汀的臨床使用中，有必要密切監(jiān)控高危人群的用藥，避免肝臟損傷的發(fā)生。

1.1.2 洛伐他汀在使用洛伐他汀的患者中，肝細(xì)胞性和膽汁淤積性的混合型肝臟損傷時(shí)有發(fā)生［6，7，12］。肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平的上升與洛伐他汀呈劑量依賴性關(guān)系，且在停藥后可緩解［7，12，13］。雖然超過5%的高劑量用藥(80 mg/d)的患者肝酶水平有所升高(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT＜3倍ULN)，但即使持續(xù)用藥，肝酶上升的趨勢還是會自發(fā)地逆轉(zhuǎn)并恢復(fù)正常［6］。在Grimbert的報(bào)告中提到，使用洛伐他汀導(dǎo)致肝毒性的患者，其肝臟活檢中發(fā)現(xiàn)有組織形態(tài)學(xué)意義的小葉中心性壞死以及膽汁淤積性與混合性炎癥浸潤［12］。

與其他他汀類藥物一樣，在使用洛伐他汀后患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平上升且停藥后2個(gè)月不緩解的現(xiàn)象極少出現(xiàn)［12，13］。根據(jù)232份與使用洛伐他汀有潛在聯(lián)系的急性肝損傷病例顯示，洛伐他汀導(dǎo)致急性肝臟衰竭的患者數(shù)量大約是所有肝臟損傷患者的百萬分之二，而肝臟損傷的患者數(shù)量大約是總?cè)丝跀?shù)的百萬分之一［4］?？梢钥闯觯宸ニ≡谂R床使用中具有良好的安全性。

1.1.3 辛伐他汀臨床病例表明，與其他藥物合用是辛伐他汀引起肝臟毒性的主要原因［14，15］。例如辛伐他汀與胺碘酮的合用，由于這兩種藥物經(jīng)常被使用在同一患者上，所以這類不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生［14］;再如辛伐他汀與氟他胺、曲格列酮以及地爾硫的合用中，辛伐他汀也表現(xiàn)出了一定的肝臟毒性［15-17］。地爾硫能夠抑制CYP3A4，從而導(dǎo)致辛伐他汀在血清中的濃度上升［15］，而曲格列酮(已不在市場上發(fā)售)是CYP3A4的誘導(dǎo)劑，且曲格列酮本身就具有明顯的肝臟毒性［16］，這可能是辛伐他汀產(chǎn)生肝臟毒性的原因。與其他他汀類藥物一樣，混合性損傷的發(fā)生率大致與肝細(xì)胞損傷的發(fā)生率相等［16，17］。

辛伐他汀的安全性也較好，在停藥數(shù)周或數(shù)月后，其所致的肝臟損傷都能較好地恢復(fù)，也偶有恢復(fù)時(shí)間較長的現(xiàn)象［14-17］。臨床上，通過合理用藥可以降低辛伐他汀與其他藥物配伍所產(chǎn)生的肝臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)［5］。

1.2 貝特類貝特類藥物能夠降低極低密度脂蛋白(VLDL)的合成，增加肝外脂蛋白活性，促進(jìn)VLDL分解而使三酰甘油(甘油三酯)減少，抑制動脈硬化進(jìn)程。貝特類藥物的肝損傷現(xiàn)象較為罕見。一些研究表明，在嚙齒動物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)安妥明和吉非貝齊與肝腫大、肝細(xì)胞凋亡以及肝癌

有一定的聯(lián)系［18］。然而，這種增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)象未在人類身上出現(xiàn)，肝腫大以及肝細(xì)胞凋亡也一樣［19］。西班牙的一份病例報(bào)告中記錄到吉非貝齊導(dǎo)致的膽汁淤積性肝損傷，其他一些報(bào)道有記錄到吉非貝齊導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷［20］。非諾貝特有極小的可能誘發(fā)自身免疫性肝損傷、慢性肝炎及肝纖維化，但與他汀類藥物合用時(shí)較易出現(xiàn)［19］。

1.3 煙酸類煙酸又稱尼古丁酸，是通過提高高密度脂蛋白(HDL)發(fā)揮作用的降脂藥物，作用機(jī)制未有明確闡述。煙酸也可降低LDL水平，其原因可能是由于抑制肝細(xì)胞VLDL和三酰甘油的分泌，減少了合成LDL顆粒的原料來源。煙酸最常見的肝臟毒性主要由煙酸的緩釋制劑引起［21］。煙酸緩釋制劑是一種典型的煙酸劑型，在藥店可購買，相比于常規(guī)降脂藥物價(jià)格較低，容易被患者接受。由于患者對自身情況了解不足，極易出現(xiàn)服用過量的現(xiàn)象，這種意料之中的對煙酸緩釋制劑的濫用經(jīng)常會導(dǎo)致劑量依賴性肝毒性［21］。煙酸的肝臟毒性經(jīng)常發(fā)生于用藥后1周到48個(gè)月，且在停藥后明顯緩解，恢復(fù)時(shí)間一般在1～2個(gè)月［22］。急性肝衰竭也見報(bào)道，但是非常罕見。煙酸與他汀類藥物的合用不會增加兩者副作用的發(fā)生概率［23］。

煙酸毒性導(dǎo)致的典型的肝損傷模式包括肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高，以及肝細(xì)胞性和膽汁淤積性混合型損傷。組織學(xué)發(fā)現(xiàn)，煙酸導(dǎo)致的肝臟損傷經(jīng)常表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝壞死，惡心、嘔吐是臨床上煙酸毒性導(dǎo)致急性肝臟衰竭的征兆。其他的一些煙酸肝臟毒性的臨床表現(xiàn)還包括血脂水平急劇降低以及膽汁淤積性肝臟疾病導(dǎo)致的急性腹痛［24］。

無論何種形式的煙酸制劑，在每天超過3 g的攝入量下都會產(chǎn)生肝臟毒性，但是緩釋制劑更加容易出現(xiàn)明顯的肝臟毒性，而煙酸的常規(guī)制劑在治療劑量下幾乎不會導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損傷。約半數(shù)患者在使用煙酸緩釋制劑后都會出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象［25］。

煙酸的肝臟毒性主要是由于高親和力、低代謝率酰胺通路中有毒的酰胺與嘧啶代謝產(chǎn)物的蓄積，因此，緩釋制劑能夠?qū)е赂嗟亩拘源x產(chǎn)物蓄積。能夠替代這條酰胺通路的主要是一條低親和力，高代謝率的通路。常規(guī)煙酸制劑主要通過高代謝率的通路發(fā)揮藥效，而不是高親和力通路，從而明顯降低肝損傷發(fā)生概率［25］。

煙酸類藥物的毒性主要是因緩釋制劑而出現(xiàn)，常規(guī)煙酸制劑的毒性較為罕見。因此，對各藥店煙酸緩釋制劑的出售進(jìn)行限制及嚴(yán)格監(jiān)控，能夠有效降低患者因煙酸而出現(xiàn)的肝臟損傷現(xiàn)象。

1.4 依澤替米貝依澤替米貝通過抑制小腸絨毛刷狀緣對膽固醇的吸收來降低血脂水平。依澤替米貝不會促進(jìn)或抑制肝臟酶系統(tǒng)，而是通過影響肝腸循環(huán)來發(fā)揮作用［26］。依澤替米貝絕大部分的肝臟毒性前期資料都來源于制造商的臨床試驗(yàn)研究，其對副作用的耐受性與安慰劑組類似［27］。然而，最近的一系列研究發(fā)現(xiàn)，依澤替米貝導(dǎo)致嚴(yán)重的膽汁淤積性肝損傷以及急性自身免疫性肝損傷的可能性極小［26］。研究還發(fā)現(xiàn)，依澤替米貝與HMG-CoA還原酶抑制劑合用后，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的頻率要高于單用HMG-CoA還原酶抑制劑，但是肝臟毒性與使用劑量的關(guān)系還有待觀察［27］。

1.5 膽汁酸結(jié)合樹脂膽汁酸結(jié)合樹脂通過與膽汁酸結(jié)合形成絡(luò)合物并隨糞便排出，使膽汁酸吸收減少，肝臟中膽汁酸含量降低，促進(jìn)肝臟中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化過程加強(qiáng)，從而間接降低肝臟膽固醇水平。而且，肝內(nèi)的膽固醇濃度的降低也導(dǎo)致LDL受體表達(dá)水平的上調(diào)，加速血漿中LDL分解代謝，進(jìn)一步使血漿總膽固醇和LDL水平降低［28］。大多數(shù)膽汁酸結(jié)合樹脂類藥物對肝臟的安全性都非常好，消膽胺還有較好的保肝作用［28，30］。雖然Sirmans的病例報(bào)告報(bào)道了考來替泊的肝毒性，但此類病例極為罕見。在這個(gè)病例中，患者的轉(zhuǎn)氨酶水平無故升高到正常值的10倍，肝細(xì)胞損傷發(fā)生在用藥后的3個(gè)月，停藥后4周緩解，并且沒有再次發(fā)作［29］。膽汁酸結(jié)合樹脂的肝毒性機(jī)制至今未明［30］。

1.6 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CEPT)抑制劑CEPT抑制劑能夠結(jié)合CEPT，抑制脂肪和磷脂從HDL向其他脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)［31］。自從發(fā)現(xiàn)了HDL的降低與LDL的升高一樣，都能明顯預(yù)示著冠狀動脈心臟疾病，這類藥物就開始受到了關(guān)注，尤其是與他汀類藥物合用。早期的研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀與CEPT抑制劑合用能夠明顯改善血脂水平，而且合用療法在研究中安全性及耐受性良好。不幸的是，三期臨床發(fā)現(xiàn)，與單用阿托伐他汀相比，這種治療方案導(dǎo)致患者的病死率明顯上升［32］。血壓升高的現(xiàn)象也在使用CEPT抑制劑之后隨機(jī)出現(xiàn)，雖然并不清楚這種現(xiàn)象與病死率的上升是否有聯(lián)系［32］。至今沒有足夠數(shù)據(jù)能夠了解此類藥物的肝臟毒性。

2 降脂藥物肝毒性的應(yīng)對方法

2.1 臨床上的常見應(yīng)對措施當(dāng)前降脂藥物在臨床應(yīng)用中，肝臟損傷的現(xiàn)象主要是通過停用降脂藥物，加用護(hù)肝藥物來應(yīng)對。許多降脂藥物出現(xiàn)的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高都可以在停藥后緩解或消失。如辛伐他汀在出現(xiàn)肝臟損傷的病例中，大多數(shù)患者的轉(zhuǎn)氨酶都能在停藥后恢復(fù)至正常水平，罕有恢復(fù)時(shí)間較長的病例［14-16］;煙酸也有相同現(xiàn)象，肝臟損傷在停藥后能夠明顯緩解［22，23］。

藥物性肝損傷沒有特異性的治療措施，但一般在出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶無癥狀升高后，停藥并配合采用一系列保肝藥物，能夠明顯改善患者的癥狀，一般預(yù)后較好，罕有嚴(yán)重后果［33］。臨床常用的護(hù)肝藥物主要包括:①基礎(chǔ)代謝類藥物(維生素及輔酶類);②肝細(xì)胞膜保護(hù)劑(多烯磷脂酰膽堿);③解毒保肝藥物(葡萄糖醛酸內(nèi)酯、谷胱甘肽、硫普羅寧);④抗炎護(hù)肝藥物(甘草甜素制劑);⑤利膽護(hù)肝藥物(腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸);⑥生物制劑(促肝細(xì)胞生長素);⑦降酶藥物(聯(lián)苯雙酯);⑧中藥制劑(水飛薊素、齊墩果酸)等。

為了有效降低患者在治療過程中發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，臨床治療中一般可從以下幾點(diǎn)入手:①詳細(xì)了解患者病史，包括既往病史以及用藥史，對肝功能狀況進(jìn)行全面評估。包括肝基礎(chǔ)病變評估，肝炎相關(guān)性檢測等。②密切注意肝臟功能變化，注意ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清膽紅素等一系列指標(biāo)是否超過正常范圍。③根據(jù)患者的個(gè)體特點(diǎn)選擇相應(yīng)的降脂藥物。④在治療期間密切注意聯(lián)合用藥對肝臟的影響。⑤對于有藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)給予適當(dāng)護(hù)肝類藥物進(jìn)行預(yù)防并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能狀態(tài)。⑥發(fā)生藥源性肝損傷后及時(shí)停藥、減量或更換藥物，并積極進(jìn)行護(hù)肝治療，密切觀察肝功能狀態(tài)［34］。

2.2 新型降脂護(hù)肝藥物的研發(fā)除了對現(xiàn)有降脂藥物的潛在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)防，以及對發(fā)生的肝損傷現(xiàn)象積極治療外，研究新型的肝毒性較小或是具有肝臟保護(hù)功能的降脂藥物也是非常有前景的研究方向。例如，膽汁酸結(jié)合樹脂類藥物消膽胺就被發(fā)現(xiàn)具有良好的降脂、護(hù)肝雙重功效［28-30］，其他許多新研制的藥物也向著高療效、低毒性的方向發(fā)展。

在降脂藥物領(lǐng)域，中草藥的應(yīng)用歷史悠久、資源豐富、效果明顯，具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢。例如，王慧銘等［35］發(fā)現(xiàn)從香菇中提取的香菇多糖能較好地降低血清TC、LDL水平。200mg/kg香菇多糖制劑給予60 d后，高脂大鼠TC水平從(3.52±0.51)mmol/L降至(2. 42±0.19)mmol/L(P＜0.05)，且對肝臟無明顯毒副作用。狄建彬等［36］發(fā)現(xiàn)從姜黃屬植物中分離出的常用于抗炎治療的姜黃素具有良好的降脂作用。高脂大鼠給藥20 d后，姜黃素能夠降低血清中TC、TG和MDA含量(P＜0.05)，降低LDL-C含量(P＜0.01)并升高HDL-C含量(P＜0.01)。目前，已知的降血脂中藥有:抑制外源性脂質(zhì)吸收的何首烏、大黃、虎杖、決明子、蒲黃、金銀花、茵陳蒿、槐花、三七等;抑制內(nèi)源性脂質(zhì)合成的澤瀉、山楂、何首烏、阿魏酸等;升高HDL-C或ApoA1水平，促進(jìn)體內(nèi)脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)及排泄的人參、柴胡、馬齒莧、海蛤殼、昆布、酸棗仁、絞股藍(lán)、夜交藤、女貞子、麥飯石、沙棘酸棗、燕麥子、月見草子、柳茶、蜂蠟等［37］。中藥降脂護(hù)肝在國內(nèi)的發(fā)展極為迅速，各類具有降脂護(hù)肝雙重功效的藥物在降脂藥物領(lǐng)域不斷嶄露頭角。

3 結(jié)語

心血管疾病已成為眼下致死人數(shù)最多的疾病之一。因此，使用藥物控制血脂水平，從而減少心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)愈顯重要。而高脂血癥患者常伴隨脂肪肝等一系列肝臟疾病，從而可能會導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平上升。因此，在使用降血脂藥時(shí)需要密切關(guān)注肝臟狀態(tài)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟損傷。

雖然他汀類藥物導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道在所有降脂類藥物中數(shù)量最多，但是其導(dǎo)致具有臨床意義的肝臟損傷現(xiàn)象還十分罕見。實(shí)際上，煙酸緩釋制劑是唯一的一類能夠?qū)е戮哂信R床意義的肝臟損傷的藥物。即使患者具有輕微的肝臟疾病，依澤替米貝與他汀類藥物在治療中的安全性也基本相同。人們普遍認(rèn)為他汀類藥物對合并慢性肝臟疾病的患者具有危害，而最近的一些研究和專家的觀點(diǎn)卻表明，他汀類藥物在對非酒精性脂肪肝及慢性肝病的治療中極少出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟損傷。

總之，在臨床上使用的降血脂藥物安全性均較為良好，但藥物的肝臟毒性也應(yīng)密切關(guān)注，一旦在臨床上出現(xiàn)肝臟毒性，應(yīng)盡快停藥并且采取補(bǔ)救措施。綜上，一方面提高對新型降脂藥物的研發(fā)，另一方面加強(qiáng)用藥的監(jiān)控與管理，降血脂藥物的肝臟毒性是可以得到良好控制的。

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Progress on the hepatotoxicity of lipid-lowering drugs and its prevention strategies

XU Yancheng1，2，F(xiàn)ANG Yijie2，3，YAN Lan2，JIANG Yuanying2，CAO Yongbing2(1.Schoolof Pharmacy，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350108，China;2.School of Pharmacy，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China;3. School of Life Science and Biopharmaceuticals，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China)

Hepatotoxicityisoneof themostcommonadversereactionsduringanti-hyperlipidemiatreatment.Mechanismsofanti-hyperlipidemia drug-induced hepatotoxicity are not clear yet，butmost of the toxic reactions are dose-related hypersensitivity and could be released after drug withdrawal.It is accepted that clinical risk factors for the development of hepatotoxicity during anti-hyperlipidemia treatment are high age and chronic illnesses.Treatment of anti-hyperlipidemia drug-induced hepatotoxicity has not been unified and most of the treatments are non-specific and symptomatic.Researching hypotoxicity and hepatoprotection antihyperlipidemia drug，especially TCM and pharmaceutics will become a promising direction.

hyperlipidemia;drug;hepatotoxicity

R9 7 2.6 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

1 006-0111(2 0 1 4)0 6-0 4 1 2-0 5

10.3969/j.issn.1006-0111.2014.06.004

2013-10-29

2014-06-11［本文編輯］陳靜

徐巖成，碩士研究生.Tel:13700862346，E-mail:297180016 @qq.com.

曹永兵.Tel:(021)81871275，E-mail:ybcao@vip.sina.com.