兒童青春期性發(fā)育不良診治思考

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝中心 吳玉筠

前 言

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，越來(lái)越多的內(nèi)分泌疾病得到了確診和有效地治療，但是能否在發(fā)病早期即得到及時(shí)的診治除了醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，也對(duì)醫(yī)生的診治水平提出了更高的要求，而醫(yī)生水平的提高是需要不斷的臨床實(shí)踐、總結(jié)、消化，理論聯(lián)系實(shí)際，才能夠?qū)崿F(xiàn)的，下面通過(guò)兩個(gè)病歷的分析總結(jié)，與大家一起分享有關(guān)女孩青春期性發(fā)育不良的診斷思路、鑒別診斷要點(diǎn)及藥物治療。

病例分析

1. 病例1

女，14.5歲，因月經(jīng)不調(diào)半年來(lái)診。患者于11歲時(shí)開始出現(xiàn)乳房發(fā)育，14歲月經(jīng)來(lái)潮1次，至今未見再次月經(jīng)，因而來(lái)院就診?；颊叱錾w重2.8kg，生后母乳喂養(yǎng)至1歲。家長(zhǎng)認(rèn)為患兒生長(zhǎng)發(fā)育與正常同齡兒童無(wú)異；現(xiàn)上初中3年，學(xué)習(xí)成績(jī)優(yōu)異。父母身高、體重、青春期發(fā)育等未見異常。

體檢：身高147cm，體重55kg，發(fā)育營(yíng)養(yǎng)中等，精神反應(yīng)好，心、肺、腹查體未見異常；雙乳發(fā)育TanarⅢ～Ⅳ，外陰發(fā)育，陰毛Ⅲ。

化驗(yàn)檢查：血ACTH、皮質(zhì)醇、甲功5項(xiàng)、性激素7項(xiàng)均未見異常；BA：相當(dāng)于12歲左右；盆腔彩超：子宮發(fā)育，雙側(cè)卵巢未見占位，每側(cè)均可見發(fā)育中的卵泡3～4個(gè)，最大卵泡0.6×0.7cm，但子宮、卵巢均比同齡女童?。浑p側(cè)腎上腺B超：未見異常；垂體MRI：垂體高8mm，其內(nèi)信號(hào)均勻，未見占位，垂體柄居中?；颊呔驮\多家醫(yī)院，曾服用中藥治療2月余，未見效，遂來(lái)我院就診。

本例特點(diǎn)分析：①青春期女孩，以月經(jīng)不調(diào)起病。②除第二性征發(fā)育欠佳外，常規(guī)檢查未見明顯異常。③一般的調(diào)經(jīng)治療無(wú)效。④詳細(xì)詢問(wèn)其家族史也未見父母有青春期發(fā)育延遲的情況。

進(jìn)一步的診斷分析：①患兒盆腔彩超提示：子宮、卵巢較同齡女童小，雙側(cè)卵巢均有發(fā)育中的卵泡，數(shù)量較多，但不完全符合多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為進(jìn)一步確診，進(jìn)行了葡萄糖耐量-胰島素激發(fā)試驗(yàn)等相關(guān)檢查，結(jié)果未見異常。②雖然患者有第二性征發(fā)育和月經(jīng)初潮，但是與同年齡的女孩比較，第二性征發(fā)育不充分，于是進(jìn)行了性染色體的檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的染色體核型為46,Xi(Xp)，因此診斷為特納綜合征。

治療方案：①患者身高正常，不必使用生長(zhǎng)激素促生長(zhǎng)治療。②患者第二性征發(fā)育欠佳，加用小量雌二醇促進(jìn)第二性征發(fā)育，發(fā)育至一定程度，月經(jīng)逐漸出現(xiàn)，但仍不規(guī)律，遂在雌激素治療的基礎(chǔ)上加用孕激素，做人工周期。

本病例屬于特殊類型的特納綜合征[1]。特納綜合征典型的染色體改變?yōu)槿鄙僖粭lX染色體，通常情況下染色體的核型為45,XO，也可見到X染色體呈環(huán)形，等臂，或短臂缺失，以及部分表現(xiàn)為45,XO/46,XX嵌合型等染色體核型改變；臨床上通常表現(xiàn)為身材矮小、第二性征不發(fā)育、無(wú)生長(zhǎng)加速，無(wú)乳房發(fā)育和原發(fā)閉經(jīng)等癥狀和體征。患者常因“矮小、不發(fā)育”就診，最終因染色體核型檢查而明確診斷為特納綜合征。本例患者僅表現(xiàn)為第二性征發(fā)育不完全、月經(jīng)不調(diào)，身高、智力等發(fā)育與同齡兒童未見明顯差異。治療方面：?jiǎn)渭冃约に刂委熞源龠M(jìn)第二性征發(fā)育。

2. 病例2

女，15歲，生長(zhǎng)發(fā)育緩慢13年來(lái)診。患兒足月順產(chǎn)，出生體重3kg，出生身長(zhǎng)50cm，生后母乳喂養(yǎng)至1歲，生后6月開始添加輔食，家長(zhǎng)描述孩子1歲內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育與同年齡兒童無(wú)明顯差異，但是斷奶后喂養(yǎng)有一定困難：挑食、食量小，此后逐漸發(fā)現(xiàn)孩子身高比同齡兒童低，當(dāng)時(shí)曾在多家醫(yī)院進(jìn)行檢查，無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。4、5歲以后食欲、食量均明顯增加，體力活動(dòng)與同齡兒童無(wú)差異，生長(zhǎng)速度可達(dá)4～5cm/year，家長(zhǎng)未重視，未再就診。近兩年同學(xué)逐漸出現(xiàn)青春期發(fā)育，班上女同學(xué)幾乎均月經(jīng)來(lái)潮，孩子自覺(jué)有壓力，要求父母帶她看病，遂來(lái)院就診。父親身高169cm，16～17歲猛長(zhǎng)，18歲后身高增長(zhǎng)不明顯。母親身高165cm，12歲月經(jīng)初潮。體檢：身高145cm，體重55kg，身材矮小，體態(tài)尚勻稱，營(yíng)養(yǎng)中等，精神反應(yīng)好，皮下脂肪較豐滿，后發(fā)際較低，桶狀胸，心、肺、腹查體未見異常；未見第二性征發(fā)育。

化驗(yàn)檢查：血ACTH、皮質(zhì)醇、甲功5項(xiàng)、生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)：GH峰值12.5ng/L，性激素7項(xiàng)在青春前期水平；BA：相當(dāng)于11歲左右；盆腔彩超：子宮發(fā)育小于同齡女孩，雙側(cè)卵巢小，未見占位，可見大小不等的卵泡4～6個(gè)，最大卵泡0.3×0.3cm；雙側(cè)腎上腺B超：未見異常；垂體MRI：垂體高5mm，其內(nèi)組織成像均勻，未見占位。

本例特點(diǎn)分析：①青春期女孩，以身材矮小、無(wú)第二性征發(fā)育就診。②體格檢查有疑似特納氏綜合征的改變。③檢查發(fā)現(xiàn)：骨齡落后于年齡4年，垂體功能檢查未見明顯異常，性激素水平低于同齡女童。④家族中患兒父親有青春期發(fā)育比較晚的情況存在。⑤鑒于以上情況，遂預(yù)約性染色體核型分析。進(jìn)一步的診斷分析：①在等待染色體檢查的過(guò)程中，由于患兒及其家長(zhǎng)迫切希望改善身材矮小，堅(jiān)決要求進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療，于是進(jìn)行用藥前的補(bǔ)充檢查。②兩周后性染色體的檢查結(jié)果為46,XX；且G帶染色未見異常。

有意思的是在上述化驗(yàn)報(bào)告都拿到來(lái)復(fù)診時(shí)，患者自述雙側(cè)乳頭疼，查體時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的乳房開始發(fā)育，雙側(cè)乳核均約1.0cm左右；上述情況證實(shí)患者為青春期發(fā)育延遲，除外特發(fā)性矮小和特納綜合征。

治療方案：根據(jù)患者的情況，建議家長(zhǎng)和患兒暫緩生長(zhǎng)激素治療，密切觀察青春期生長(zhǎng)發(fā)育情況，每3～6個(gè)月復(fù)查1次；必要時(shí)再考慮加用生長(zhǎng)激素治療。

連續(xù)觀察2年的過(guò)程中，患者生長(zhǎng)發(fā)育良好，2年后月經(jīng)來(lái)潮，當(dāng)時(shí)身高已達(dá)到162cm。

綜合上述兩個(gè)病例，我們可以看到女孩的性發(fā)育不良可以有多種多樣的臨床表現(xiàn)，需要臨床醫(yī)生根據(jù)患者的不同表現(xiàn)，采取恰當(dāng)?shù)脑\療措施，以獲得良好的療效。

討 論

性發(fā)育不全又叫做性幼稚病，性器官的正常發(fā)育受下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌軸的激素調(diào)節(jié)。若上述內(nèi)分泌器官出現(xiàn)病變，相應(yīng)激素的分泌顯著減少或缺乏，可導(dǎo)致性器官發(fā)育不全，典型的性幼稚癥患者無(wú)第二性征發(fā)育、生殖器呈幼稚狀態(tài)。定義[1,2]：一般情況下，女孩13歲未出現(xiàn)第二性征發(fā)育，或16歲無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，需要考慮有性發(fā)育延遲，應(yīng)到醫(yī)院就診，進(jìn)行檢查，以鑒別是暫時(shí)性還是永久性的性發(fā)育不全，來(lái)決定如何進(jìn)行治療。性發(fā)育不全的病因：體質(zhì)性、中樞神經(jīng)性、卵巢性以及遺傳性等因素。

按病因可分類為：①低促性腺激素性性發(fā)育不全：這是由于下丘腦及垂體病變，致促性腺激素分泌顯著減少或缺乏。如性幼稚-色素性視網(wǎng)膜炎-多指趾畸形綜合征、性幼稚-失嗅綜合征、肥胖生殖無(wú)能綜合征、生長(zhǎng)激素缺乏侏儒癥和單一性促性腺激素缺乏等。②高促性腺激素性性發(fā)育不全：多由性腺本身疾病引起，在女性因?yàn)槿狈Υ萍に貙?duì)丘腦下部-垂體的反饋抑制作用，促卵泡成熟激素、黃體化激素分泌增加。③其他：此外，遺傳、產(chǎn)前并發(fā)癥、分娩損傷、性器官發(fā)育缺陷以及營(yíng)養(yǎng)不良或嚴(yán)重的慢性病變也可引起性發(fā)育不全。

性發(fā)育不全的診斷思路[2,3]：符合性發(fā)育延遲或不全的定義，同時(shí)伴有或無(wú)身材矮小。

1. 詳細(xì)的病史

①出生時(shí)的情況：BH、BW，妊娠周數(shù)、分娩方式、出生時(shí)的嬰兒情況、是否有窒息等。②新生兒情況：生活能力-哭聲、吸吮、喂養(yǎng)、呼吸等，新生兒成熟度的評(píng)估、皮膚四肢的情況。③生長(zhǎng)發(fā)育史：精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育時(shí)間，出牙-換牙時(shí)間，上學(xué)時(shí)間、學(xué)習(xí)成績(jī)?nèi)绾蔚取＂芗韧∈罚河蟹衤圆∈?、有無(wú)內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病史、顱腦外傷手術(shù)史以及性腺是否有感染史或受過(guò)放射線照射等情況。⑤母親妊娠及生產(chǎn)史：妊娠期的健康情況，是否患病，有害物質(zhì)接觸史。分娩時(shí)情況-產(chǎn)程，經(jīng)過(guò)，胎盤的大小、形狀等。既往妊娠情況，有無(wú)自然流產(chǎn)史和死產(chǎn)史等。⑥家族史：家族中父母和其他成員的身高及青春期發(fā)育史等。⑦患兒的生活環(huán)境：父母及家人對(duì)患兒的關(guān)心程度等。

2. 全面的體格檢查

①身體測(cè)量：身高、體重、坐高(上部量)、指間距、頭圍等。②體格發(fā)育：是否勻稱，頭、軀干、四肢、指趾大小形態(tài)等。③五官：分布、形態(tài)、有無(wú)特殊。④皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)：皮下脂肪的分布、肌肉發(fā)育情況、肌張力、關(guān)節(jié)韌帶的活動(dòng)等。⑤常規(guī)的全身檢查：按一般要求。⑥第二性征發(fā)育情況：乳房、外陰、毛發(fā)(陰毛、腋毛)。

3. 實(shí)驗(yàn)室檢查

根據(jù)上述詳細(xì)的病史和體格檢查等資料分析獲得患者的生長(zhǎng)與性發(fā)育情況的軌跡，并進(jìn)行以下檢查：①尿液分析：分析尿的酸化和濃縮能力。②血液生化、肝腎功能、IGF-1和ESR等。③X-ray：骨齡片，必要時(shí)脊柱四肢長(zhǎng)骨片；蝶鞍片檢查蝶鞍大小和鞍區(qū)有否異常。④染色體核型分析。⑤懷疑有內(nèi)分泌疾病或下丘腦-垂體病變時(shí)進(jìn)行以下檢查：甲狀腺功能、性激素7項(xiàng)(FSH、LH、E2、T、PRL、P、HCG)、ACTH、皮質(zhì)醇，GH激發(fā)試驗(yàn)、 GHRH激發(fā)試驗(yàn)、GnRH激發(fā)試驗(yàn)等，下丘腦-垂體影像學(xué)檢查：MR或CT等。⑥性器官彩超：了解乳腺、子宮、卵巢等的有無(wú)及其發(fā)育情況

4. 性發(fā)育不全的鑒別診斷

按照上述思路詢問(wèn)病史、進(jìn)行體檢及化驗(yàn)檢查，會(huì)提供給臨床醫(yī)生豐富的臨床資料，通過(guò)對(duì)這些資料進(jìn)行認(rèn)真的分析、比較可以得出明確的臨床診斷。

在臨床實(shí)踐中經(jīng)過(guò)恰到的治療可以獲得比較好的效果和較高生活質(zhì)量的女性性發(fā)育不全常見以下幾種疾病。①體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲。本癥男孩多見，但是病例2給了我們很好的提示：女孩也有類似的疾病發(fā)生，其治療方案不同于其他女性性發(fā)育不全。本癥臨床多表現(xiàn)為：出生體重正常，青春期前生長(zhǎng)緩慢，身材較同齡兒矮，骨齡可落后2～4歲，青春期發(fā)育開始時(shí)間晚，有父/母青春期發(fā)育延遲的家族史。GH激發(fā)試驗(yàn)正常。不經(jīng)治療，到成人時(shí)可以完全正常。②特納綜合征(Turner syndrome，TS)。特納綜合征又名先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，是由全部或部分體細(xì)胞中1條X染色體全部或部分缺失所致，其活產(chǎn)女嬰發(fā)病率約為1/2000～1/2500，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球范圍內(nèi)大約有1.5億女性罹患本征。其染色體核型可以為45,XO，45X/46XX，45X/46XXqi，45X/47XXX等多種[4-7]。臨床表現(xiàn)為：身矮，生長(zhǎng)緩慢，外觀有頸蹼、肘外翻、后發(fā)際低、盾狀胸、乳距寬等畸形，至青春期發(fā)育年齡不出現(xiàn)第2性征的發(fā)育，卵巢子宮發(fā)育不良，無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。③多發(fā)性垂體功能低減。各種原因(特發(fā)性、腫瘤、感染、創(chuàng)傷、放射性損傷等)導(dǎo)致的垂體功能低減，會(huì)發(fā)生多種垂體前葉分泌的內(nèi)分泌激素的缺乏，如：GH、ACTH、TSH、FSH、LH，因而會(huì)出現(xiàn)侏儒癥、繼發(fā)性甲狀腺功能低減、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低減以及性發(fā)育不全的臨床表現(xiàn)：身材矮小、低血糖、疲乏無(wú)力、表情淡漠、智力落后、食欲減退、便秘、怕冷、皮膚干燥、黏液性水腫、體重減輕、易感染，重者甚至發(fā)生暈厥休克等。經(jīng)過(guò)相應(yīng)的激素替代治療，上述癥狀均可得到改善，兒童可以獲得正常的生長(zhǎng)發(fā)育。

5. 性發(fā)育不全的臨床治療

5.1 性發(fā)育不全的治療原則[4,8]：

①根據(jù)不同的病因，采取相應(yīng)的治療。如：腫瘤可以通過(guò)手術(shù)，放療等；感染通過(guò)抗感染治療等達(dá)到去除病因的治療。②對(duì)于不能解決的病因(染色體疾病)和去除病因后導(dǎo)致的功能缺陷，需要對(duì)癥治療。如：GH缺乏使用GH治療；TRH或TSH缺乏采用甲狀腺素治療；ACTH缺乏補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素；LH(FSH)缺乏使用(促)性腺激素治療。

5.2 常見性發(fā)育不全的治療

①體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲的治療。一般不需治療，等待自然成長(zhǎng)，最終身高能達(dá)到正常水平。但是要注意，年齡較大的兒童(14歲以上)不予治療時(shí)，患兒和家長(zhǎng)往往會(huì)有很大的心理壓力，強(qiáng)烈要求治療，遇到這種情況在解釋無(wú)效的情況下，可以短期使用生長(zhǎng)激素促進(jìn)身高的增長(zhǎng)，必要時(shí)可以加用小劑量雌激素治療。文中所述病例2的情況就是這樣，比較幸運(yùn)的是病例2在就診的過(guò)程中開始出現(xiàn)第二性征發(fā)育和身高的迅速增長(zhǎng)，最終達(dá)到成人的適宜身高和正常的性發(fā)育。②特納綜合征的治療。由于特納綜合征的病因?yàn)槿旧w異常所致，目前尚無(wú)針對(duì)病因的治療方法，重點(diǎn)是對(duì)癥治療，使患者的身高與外在性征更接近正常人，提高其成人后的生活質(zhì)量。③生長(zhǎng)激素治療[3,4]：如果能夠在兒童期甚至新生兒期對(duì)患兒做出診斷，可以通過(guò)使用生長(zhǎng)激素治療來(lái)改善患者的終身高。一般用量為0.15～0.2IU·kg-1·d-1，可以一直用至BA12歲左右。④性激素治療[3,4,8]：當(dāng)患兒BA達(dá)到12～13歲時(shí)，可以使用雌激素促進(jìn)患者的乳房、子宮(有內(nèi)生殖器的患者)發(fā)育，初始劑量一般采取戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂(lè))0.25mg/d，連續(xù)服用3～6月，根據(jù)患者的乳房發(fā)育情況，逐漸加量至1～2mg/d，一般療程為2～3年；當(dāng)乳房和子宮發(fā)育成熟時(shí)，可以加用孕激素，目前常用雌孕激素復(fù)合制劑-戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片(克齡蒙)，做人工周期。⑤對(duì)于就診時(shí)身材矮小、年齡和BA均比較大的患者，為了改善患者的終身高，可以建議其先使用一段時(shí)間(6～12月)生長(zhǎng)激素，然后再考慮使用性激素治療。

在使用性激素治療前和開始治療后一定要按照藥物說(shuō)明書的要求定期進(jìn)行必須的檢查和評(píng)估，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

總之，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的疾病可以得到適當(dāng)?shù)闹委?，特別是隨著輔助生殖技術(shù)的進(jìn)步，未來(lái)會(huì)有更多有子宮的特納綜合征患者不僅可以結(jié)婚，也可以像正常人一樣，圓自己生育的夢(mèng)想。

[1] 李永昶,顏純主編.小兒內(nèi)分泌學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 1991.

[2] Williams textbook of Endocrinology(12th),disorders of sex development:888-889.

[3] Carolyn A.Care of Girls and Women with Turner Syndrome: A Guideline of the Turner Syndrome Study Group[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007,92: 10-25.

[4] 唐艷,喬林,李美勝,等.性發(fā)育異常的臨床分型及治療[J]. 山東醫(yī)藥,2010, 50(26): 16-18.

[5] 鄭春蘭.原發(fā)性閉經(jīng)細(xì)胞遺傳學(xué)病因探討[J]. 徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2005,25(2): 147-149.

[6] 蔡永林,郭梓耘,雷嘉,等.性分化異?；颊叩募?xì)胞及分子遺傳學(xué)分析[J]. 中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志, 2007, 15(2): 36-37.

[7] 胡明潔,熊素梅.閉經(jīng)患者的細(xì)胞遺傳學(xué)分析[J]. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2002, 27(2): 103-104.

[8] 王福玲,卜令真,劉玉濤.性腺發(fā)育不全患者的激素補(bǔ)充治療15例分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展, 2011, 20(4): 293-295.