125I 粒子植入治療原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓的 臨床研究

李洪義，何東風(fēng)

臨床研究

125I 粒子植入治療原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓的 臨床研究

李洪義，何東風(fēng)

目的探討125I 粒子植入治療原發(fā)性肝癌(HCC)門脈癌栓(PVTT)內(nèi)患者的有效性及安全性。方法2012年9月—2014年1月收治HCC合并PVTT患者7例，均經(jīng)臨床病史、甲胎蛋白(AFP)、增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MR、DSA影像檢查或組織學(xué)穿刺活檢確診。在超聲引導(dǎo)下對(duì)PVTT行125I粒子植入術(shù)。觀察PVTT局部控制、臨床癥狀緩解情況、臨床有效率及生存率。結(jié)果3個(gè)月后局部病灶影像評(píng)價(jià)：完全緩解2例、部分緩解3例、無變化2例；癥狀完全緩解2例，部分緩解2例。3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月生存例數(shù)分別為6例、5例、3例。實(shí)驗(yàn)室檢查術(shù)后2周、1個(gè)月、3個(gè)月總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間改善2例。結(jié)論在超聲引導(dǎo)下，125I粒子治療HCC合并PVTT操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷性小、安全性高，對(duì)PVTT治療效果較為確切。

介入放射學(xué)；肝癌，原發(fā)性；門脈癌栓；125I放射性粒子

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常見的惡性腫瘤之一，每年全世界新發(fā)肝癌患者74萬例，病死69萬例，我國發(fā)病人數(shù)約占全球的55%[1]，在我國惡性腫瘤致死原因中排在第2位。在HCC患者中，合并門脈癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)約占40.0%～90.2%[2]。HCC伴有PVTT的患者中多數(shù)存在門靜脈高壓及非特異性全身癥狀。對(duì)于肝功能較差及腹水較多的患者可先給予125I粒子植入治療PVTT，可有效地治療及消滅癌栓內(nèi)癌細(xì)胞，既預(yù)防了腫瘤肝內(nèi)播散，又緩解了門脈高壓，為肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)和條件，提高了晚期肝癌的生存期及生活質(zhì)量。我科自2012年9月—2014年1月對(duì)7例行HCC伴PVTT患者行125I放射性粒子植入治療PVTT，療效較為確切，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年9月—2014年1月我科收治HCC合并PVTT患者7例，均經(jīng)既往臨床病史、實(shí)驗(yàn)室甲胎蛋白(AFP)檢查、影像學(xué)增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MR及DSA影像資料或組織學(xué)穿刺活檢確診。男5例，女2例，年齡46～58歲，中位數(shù)51.6歲。7例患者均為肝炎患者，其中6例為乙型肝炎，1例為丙型肝炎，均伴有肝炎后肝硬化。患者確診HCC病程均超過1年，且直系親屬間6例否認(rèn)腫瘤病史及遺傳病、家族史，1例患者直系親屬有乙型肝炎感染并惡變。1例患者既往外科肝癌病灶肝段切除術(shù)治療并術(shù)后復(fù)發(fā)，6例患者確診時(shí)不符合外科切除治療指征。肝功能：Child-Pugh A級(jí)2例，B級(jí)5例；PS分級(jí)均為1級(jí)；HCC臨床分期均為BCLC-C。

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備： 血常規(guī)(Sysmex公司XE-2100全自動(dòng)血液分析儀、 Sysmex血常規(guī)試劑，分別采用鞘流DC檢測(cè)法、SLS血紅蛋白檢查法、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)法檢測(cè)血小板和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白細(xì)胞)、凝血四項(xiàng)(Sysmex公司CA1500 全自動(dòng)血凝儀、Sysmex凝血象試劑，采用凝固法檢測(cè))、生化系列(Advia 2400.Dimension全自動(dòng)生化分析儀、 生化試劑， 分別采用速率法、化學(xué)氧化法、終點(diǎn)法檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清白蛋白)、心電圖、GE 64層螺旋CT肝臟增強(qiáng)掃描或GE 1.5T MR肝臟增強(qiáng)掃描等影像學(xué)檢查。

1.2.2125I 粒子治療方法： 粒子植入治療過程中觀測(cè)心電變化?；颊呷『线m體位，行超聲探查，確定癌栓位置，利用超聲定位線，設(shè)定穿刺點(diǎn)、進(jìn)針角度及深度。局部皮膚常規(guī)消毒，利多卡因局部浸潤麻醉，囑患者屏氣下分步進(jìn)針，將18G植入針穿刺至門靜脈癌栓內(nèi)，回抽無血液時(shí)用粒子槍后退式植入125I放射性粒子(成都云克藥業(yè)有限公司6711型，粒子平均能量27.4～35.5 KeV，半衰期59.6 d，半價(jià)層 0.025 mm鉛，組織穿透 1.7 cm)，間距0.5～1.0 cm放置。植入完成后，拔出植入針，壓迫止血。植入術(shù)后給予常規(guī)止血、護(hù)肝及對(duì)癥治療。

1.3 觀測(cè)內(nèi)容 影像學(xué)觀察PVTT消退及門靜脈再通情況、臨床觀察患者臨床癥狀的轉(zhuǎn)歸、隨訪觀測(cè)患者生存期情況以及患者術(shù)后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 影像學(xué)評(píng)價(jià)： 根據(jù)WHO實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將治療前后影像學(xué)上2個(gè)相互垂直的腫瘤最大直徑的乘積進(jìn)行比較。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：(1)完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，影像學(xué)檢查不能顯示腫瘤或僅有聚集的金屬粒子影；(2)部分緩解(PR)：腫瘤縮小，乘積比治療前減小≥50%；(3)無變化(NC)：乘積比治療前減小<50%或增大<25%。(4)進(jìn)展(PD)：乘積比治療前增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。

1.4.2 癥狀緩解的評(píng)價(jià)： 以疼痛癥狀及非特異性全身癥狀變化作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]為：(1)完全緩解(CR)：治療后完全無痛，非特異性全身癥狀緩解明顯；(2)部分緩解(PR)：疼痛較治療前明顯緩解，睡眠不受干擾，能正常生活，非特異性全身癥狀部分緩解；(3)輕度緩解(MR)：疼痛較治療前緩解，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾，非特異性全身癥狀緩解不明顯；(4)無效(NR)：疼痛及非特異性全身癥狀均較治療前無明顯緩解或進(jìn)一步加重。癥狀緩解=CR+PR。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 (1)PVTT消退及門靜脈再通情況變化： 2周復(fù)查增強(qiáng)CT、超聲及血管造影顯示：栓子縮小5例，栓子無明顯變化或有所進(jìn)展2例；(2)臨床門靜脈高壓(腹水、肝功能差、脾功能亢進(jìn)等表現(xiàn))及非特異性全身癥狀(疲乏、嗜睡、厭食、腹脹等癥狀)變化：2周疼痛癥狀及非特異性全身癥狀不同程度緩解5例，癥狀無改善或加重2例。3個(gè)月局部病灶影像學(xué)評(píng)價(jià)：CR 2例、PR 3例、NC 2例；癥狀完全緩解2例，部分緩解2例。粒子植入后存在不同程度的上腹部不適6例，排除并發(fā)癥、急腹癥可能后，給予對(duì)癥治療后緩解。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 患者術(shù)后2周、1個(gè)月、3個(gè)月復(fù)查生化系列、血常規(guī)、凝血情況。2例Child-Pugh B級(jí)患者總膽紅素(TBil)、血清白蛋白(Alb)、凝血象指標(biāo)較植入術(shù)前有所改善，術(shù)前、術(shù)后2周、1個(gè)月、3個(gè)月TBil平均值分別為：(21.7±10.5)μmol/L、(18.3±8.6)μmol/L、(16.4±7.7)μmol/L、(15.2±7.8)μmol/L；Alb平均值分別為：(21.2±5.1)g/L、(22.4±4.6)g/L、(28.7±5.5)g/L、(28.9±3.8)g/L；凝血酶原時(shí)間(PT)平均值分別為：(15.2±4.1)s、(13.2±5.6)s、(12.7±2.3)s、(13.1±2.7)s。2例術(shù)后2周肝功ALT、AST、TBil指標(biāo)升高患者，給予保肝治療后，患者肝功能改善。其余3例患者TBil、Alb、PT均改變不明顯。

2.3 隨訪情況 對(duì)7例患者進(jìn)行12個(gè)月的生存期隨訪，3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月生存例數(shù)分別為6例、5例、3例。

3 討 論

HCC合并PVTT的形成主要是肝癌細(xì)胞向門靜脈內(nèi)生長、繼而轉(zhuǎn)移形成的一種生長在血管內(nèi)癌性栓子[4]，尸檢發(fā)現(xiàn)患者PVTT的發(fā)生率達(dá)44%～84%[5], 患者自然中位生存期僅為2.7～4.0個(gè)月[6]。癌栓具有生長速度快的特點(diǎn)，這主要可能與下列因素有關(guān)：(1)腫瘤在向周圍生長過程中，可以直接侵入相鄰的門靜脈；(2)肝癌通常具有非常豐富的腫瘤血管，這就容易與肝內(nèi)門靜脈形成吻合；(3)肝癌的出瘤血管均為門靜脈的細(xì)小分支[7]。HCC伴有PVTT的患者中多數(shù)存在門靜脈高壓、腹水、肝功能差等表現(xiàn)，常伴隨有疲乏、嗜睡、厭食、腹脹等非特異性全身癥狀。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療的禁忌證就包括嚴(yán)重肝功能損害及大量腹水，因此肝癌合并PVTT被認(rèn)為是肝動(dòng)脈化療栓塞的禁忌證，多數(shù)此類患者只能采用姑息性治療手段，患者的生存質(zhì)量及長度都得不到明顯的改善。隨著不斷對(duì)PVTT治療的認(rèn)識(shí)，本文對(duì)7例肝功能較差及伴有腹水的患者先給予125I粒子植入治療PVTT，有效地治療及消滅癌栓內(nèi)癌細(xì)胞，既預(yù)防了腫瘤肝內(nèi)播散，又緩解了門脈高壓。為經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)和條件，提高了晚期肝癌的生存期及生活質(zhì)量。125I相比于傳統(tǒng)體外放射治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，癌栓的放射治療只有超過40 Gy的吸收劑量才能使局部病灶的較好的控制，而30 Gy是正常肝臟組織的耐受劑量，當(dāng)劑量超過30 Gy便會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的放射性肝損傷[8～11]，在劑量持續(xù)超過耐受劑量時(shí)可造成肝臟不可逆性放射性損傷[12]。因此，肝癌的常規(guī)放射治療受到限制[13～14]。本研究中125I粒子活度為27.4～35.5 KeV，半衰期59.6 d，使得放射性粒子便于保存又易于防護(hù)。進(jìn)行組織間永久性植入近距離治療，其劑量隨距離的增加迅速衰減[15],可使治療靶點(diǎn)附近腫瘤組織獲得較高吸收劑量，而周圍正常組織的受照射劑量較低。在125I半衰期內(nèi)，局部組織吸劑量可達(dá)160～180 Gy，從而殺滅腫瘤[13]。與常規(guī)體外放療相比，放射損傷要遠(yuǎn)小于其對(duì)正常組織的損傷，不良反應(yīng)遠(yuǎn)小于外放射[16]，進(jìn)而取得良好的客觀療效。

由于PVTT生長較正常組織具有更豐富的血供、營養(yǎng)，因此癌栓發(fā)展常比原發(fā)性腫瘤更迅速，同時(shí)也為腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散提供了基礎(chǔ)，與此同時(shí)可引起或加劇門靜脈高壓、腹水、肝功能衰竭，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。PVTT患者在終末期多發(fā)生肝衰竭，其中位生存期不超過3個(gè)月。HCC合并PVTT早期發(fā)生率為39．3%[10]。因此一旦形成PVTT，癌細(xì)胞肝內(nèi)播散及阻塞門靜脈導(dǎo)致的門脈壓增高的幾率都會(huì)增加。目前臨床處理PVTT的方法很多，如手術(shù)取栓、癌栓內(nèi)無水乙醇注射、癌栓射頻消融等[17～18],但總體上對(duì)PVTT的控制程度及患者生存期均效果欠佳。125I粒子腫瘤內(nèi)植入已廣泛應(yīng)用于各種實(shí)體腫瘤的治療，并且取得了較好的效果[19]。對(duì)7例患者進(jìn)行1～12個(gè)月的生存期隨訪，3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月生存例數(shù)分別為6例、5例、3例。超聲對(duì)門脈癌栓的檢出及術(shù)中定位具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)[20～22]。粒子的置入在超聲引導(dǎo)下，通過經(jīng)皮PVTT直接穿刺，植入125I粒子，使操作過程得到精確的定位及實(shí)時(shí)監(jiān)控，超聲下操作對(duì)PVTT進(jìn)行治療，操作簡(jiǎn)單，創(chuàng)傷性小，存在轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)小，對(duì)PVTT治療效果也較為確切?；颊哂赥ACE術(shù)前行125I粒子植入治療，不僅改善臨床癥狀，而且為TACE手術(shù)創(chuàng)造條件，延緩了生存期。

臨床實(shí)踐已證實(shí)，TACE已成為肝癌非外科手術(shù)治療最有效，也是最常用的治療方法之一[23，24]。正常情況下化療栓塞治療不僅使腫瘤局部血藥濃度和藥物作用的時(shí)間得到了最大化，與此同時(shí)阻斷了腫瘤血供，導(dǎo)致腫瘤組織的缺血、缺氧進(jìn)而使腫瘤缺血壞死；但并不影響正常肝臟供血[25]。這是由于肝臟組織具有其他器官所不具有的特殊解剖特點(diǎn)，即具有雙套供血系統(tǒng)，正常肝組織近80%血供來源于門靜脈，20%血供來源于肝動(dòng)脈，而肝臟腫瘤主要由肝動(dòng)脈提供血供。本研究中7例患者均多次接受TACE治療，DSA可見患者肝動(dòng)脈血供較正常肝臟大幅減少，部分腫瘤供血血管近似完全閉塞。由于7例患者均有PVTT形成，對(duì)肝臟的門靜脈系統(tǒng)供血受到阻礙，影響肝臟供血，導(dǎo)致肝臟缺血、缺氧癥狀加重影響肝功能，引起總膽紅素、凝血象及血清白蛋白等指標(biāo)的改變。5例患者術(shù)后門靜脈癌栓得到確切的客觀療效，其中2例患者術(shù)后肝功能亦有不同程度的改善，考慮門靜脈癌栓的縮小，門靜脈系統(tǒng)血流的再次得到供應(yīng)，使肝臟缺血、缺氧得到緩解，從而肝功能得到改善。但由于病例數(shù)量少，觀測(cè)時(shí)間較短等因素影響還有待于進(jìn)一步觀察。

總之，本結(jié)果顯示125I粒子植入治療優(yōu)于國外學(xué)者報(bào)道[26]的TACE聯(lián)合門脈支架植入術(shù)治療HCC伴PVTT。其無論可操作性、患者創(chuàng)傷性、轉(zhuǎn)移潛在風(fēng)險(xiǎn)及生存期，均優(yōu)于TACE聯(lián)合門脈支架植入術(shù)治療HCC伴PVTT。125I治療HCC伴PVTT，療效確切、操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷性小、安全可靠、是目前解決HCC伴PVTT的有效方法，不僅改善患者臨床癥狀，而且為TACE手術(shù)創(chuàng)造條件。

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150000 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入科

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2014-05-28)