華法林和維生素K1使用不當(dāng)1例

周 明，謝 建，高 振 (湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院心血管內(nèi)科二病區(qū)，湖北 十堰 442000)

1 臨床資料

患者，男，48歲。因“右側(cè)肢體無力八九天”入院。1年前被其他醫(yī)院診斷為“擴(kuò)張型心肌病、心房纖顫、心功能3級(jí)”，經(jīng)過治療后癥狀緩解。院外服用抗心衰藥物和華法林抗凝治療(雙日5 mg/d，單日3.75 mg/d，上海信誼藥廠有限公司，2.5 mg/片)。入院后腦CT檢查示：左側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死，未見出血灶。心電圖示：快室率心房顫動(dòng)。診斷為“①擴(kuò)張型心肌病、心房纖顫、心功能2級(jí)；②腦栓塞”。繼續(xù)服用抗心衰的藥物和抗凝藥，加用腦蛋白水解物營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞。查凝血功能：凝血酶原時(shí)間(PT)16.5 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 1.30。于入院第3天改服進(jìn)口華法林9 mg/d(芬蘭奧利安公司，3 mg/片)。入院第6天出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫。復(fù)查凝血功能：PT 98.7 s，INR 5.63，D-二聚體 3.73 μg/ml。加用利尿藥消腫，停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K120 mg。8 h后復(fù)查凝血功能：PT 71.9 s， INR 4.73。再次肌內(nèi)注射維生素K110 mg。入院第7天雙下肢大腿內(nèi)側(cè)出現(xiàn)多處3 cm×4 cm、散在紅色皮疹，伴有疼痛，皮疹不高出皮面。入院后第8天下肢水腫加重，皮疹數(shù)量增多，部分皮疹周圍出現(xiàn)水皰。第9天皮疹顏色由紅變黑，水皰逐漸吸收，形成黑痂。給予低分子肝素鈣針劑(5 000 U皮下注射，2次/d)，繼續(xù)控制心衰、給予營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞處理，并抬高下肢，對(duì)皮膚壞死部位用0.5%碘伏溶液消毒，保持創(chuàng)面干燥。第10天加用國(guó)產(chǎn)華法林(3.75 mg/d)?；颊咂ふ钗蠢^續(xù)增多，下肢水腫逐漸消失，最大創(chuàng)面在5 cm×5 cm左右，壞死部位逐漸愈合，于入院后第20天出院，院外繼續(xù)口服華法林3.75 mg/d。出院后1個(gè)月復(fù)診，皮疹瘢痕愈合，下肢水腫消失，復(fù)查凝血功能，INR為1.8。

2 討論

華法林是目前應(yīng)用最廣的口服抗凝藥，出血是其最為熟知的藥品不良反應(yīng)(占1%～10%)。當(dāng)華法林使用過量時(shí)，維生素K可作為拮抗劑。

2.1體內(nèi)華法林引起的抗凝和促凝雙重作用 體內(nèi)的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要依賴還原型維生素K才能羧化變?yōu)榫哂谢钚缘哪蜃印６A法林正是抑制肝臟環(huán)氧化還原酶,使環(huán)氧型維生素K轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型維生素K受到抑制，導(dǎo)致未羧化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ不具有活性，延長(zhǎng)凝血酶原活化時(shí)間, 達(dá)到抗凝的目的。在體內(nèi)羧化的蛋白C和蛋白S具有抗凝作用，屬于常被忽視的抗凝血物質(zhì)。華法林在抑制上述凝血因子羧化的同時(shí)也可抑制蛋白C和蛋白S的羧化。凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ的半衰期分別為6、24、40、60 h, 而蛋白C、蛋白S的半衰期較短(6～8 h)。因此，華法林應(yīng)用早期主要是減少了羧化的因子Ⅶ，同時(shí)使具有抗凝活性的蛋白C和蛋白S的水平很快降低，導(dǎo)致了華法林潛在的促凝作用，特別是早期沖擊劑量應(yīng)用華法林更易產(chǎn)生促凝作用，可發(fā)生微血管栓塞[1]。

2.2華法林用法的缺陷 華法林的起始劑量尚無定論，國(guó)內(nèi)建議平均起始劑量2.5 mg/d或3.0 mg/d。初始劑量治療INR不達(dá)標(biāo)時(shí)(INR 2.0～3.0)，每次增減幅度為0.5～1.0 mg/d[2]。本例患者長(zhǎng)期服用華法林后INR未達(dá)標(biāo)，此次因栓塞并發(fā)癥入院，需要盡早獲得抗凝效果，可合并使用肝素，并根據(jù)INR值逐漸調(diào)整劑量，在INR達(dá)標(biāo)后再停用肝素。然而，進(jìn)口華法林和國(guó)產(chǎn)華法林在臨床應(yīng)用中存在療效差異[3]。而本例患者由平均4.375 mg/d國(guó)產(chǎn)華法林直接更換為9 mg/d進(jìn)口華法林的方式明顯欠妥。復(fù)查INR明顯超標(biāo)，此時(shí)因無出血表現(xiàn)，該患者出現(xiàn)下肢水腫和肢體疼痛性皮疹，皮疹部位逐漸干性壞死，考慮是局部血栓形成，與突然換用進(jìn)口華法林及增加劑量不當(dāng)有關(guān)。由于不同廠家生產(chǎn)過程中所加輔料有所不同以及制備工藝不同可能會(huì)影響藥物的溶出度[4],在轉(zhuǎn)換使用國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口華法林時(shí)，應(yīng)該按照小劑量增減的方法。本例在蛋白C和蛋白S活性已經(jīng)受到抑制的基礎(chǔ)上大劑量應(yīng)用進(jìn)口華法林，可能導(dǎo)致凝血和抗凝的再次失衡，導(dǎo)致血管栓塞。本例結(jié)果與郭薇等[5]報(bào)道相似，在華法林長(zhǎng)期治療期間增加劑量，有出現(xiàn)皮膚壞死的可能。

2.3華法林拮抗劑使用中的缺陷 華法林的最常見并發(fā)癥是出血，臨床上，INR是抗凝達(dá)標(biāo)和抗凝過度的雙重指標(biāo)。INR>3.0時(shí)，不宜過度使用拮抗劑。在患者沒有出血并發(fā)癥的情況下，INR在5.0～9.0時(shí)只需停用華法林，并肌內(nèi)注射維生素K1(1.0～2.5 mg)，然后6～12 h復(fù)查INR，INR<3.0后開始小劑量應(yīng)用華法林治療[2]。本例INR=5.63時(shí)未發(fā)生出血表現(xiàn)，只需要停用華法林并給予肌內(nèi)注射1.0～2.5 mg維生素K1即可，此時(shí)立即給予20 mg維生素K1明顯處理過度；在INR降到4.73后，再次肌注10 mg維生素K1，這會(huì)使華法林的抗凝作用快速逆轉(zhuǎn)為促凝，該患者下肢水腫加重就是進(jìn)一步加重血栓形成的相關(guān)表現(xiàn)。

華法林導(dǎo)致皮膚壞死的表述已有多年，因發(fā)生率僅為0.01%～0.1%，容易被臨床忽視，導(dǎo)致報(bào)道皮膚壞死或血栓形成與華法林有關(guān)的病例有限。雖然已有直接凝血酶抑制劑，如達(dá)比加群等，顯示了超出華法林的多重優(yōu)勢(shì)，但因其價(jià)格昂貴，不易在國(guó)內(nèi)推廣。目前仍沒有既廉價(jià)又方便的制劑替代華法林的長(zhǎng)期抗凝地位，絕大部分患者需要繼續(xù)應(yīng)用華法林抗凝治療。因此，更需要加深對(duì)華法林應(yīng)用過程中雙重作用的認(rèn)識(shí)，合理使用華法林及其拮抗劑，既起到抗凝的目的又不增加并發(fā)癥。隨著基因多態(tài)性研究的深入，華法林的應(yīng)用方法也許將更為簡(jiǎn)單[6]。

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