生物陶瓷材料的應(yīng)用及其研究進(jìn)展

高 定,徐永清,李福兵

生物陶瓷材料的應(yīng)用及其研究進(jìn)展

高 定,徐永清,李福兵

生物陶瓷；羥基磷灰石；活性玻璃；應(yīng)用；進(jìn)展

20世紀(jì)60年代,生物陶瓷材料開(kāi)始被人們重視,在組織工程學(xué)領(lǐng)域生物陶瓷材料被寄予厚望,人們一直在探索研制出一種具有骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)性,又具有降解性,而且能夠被新生骨組織完全替代的完美陶瓷材料。生物陶瓷按其生物學(xué)性能可分為生物活性陶瓷和生物惰性陶瓷。

1 生物惰性陶瓷

這類(lèi)陶瓷化學(xué)性能穩(wěn)定,生物相容性好,如氧化鋁、氧化鋯等,其物理機(jī)械性能及功能特性與人體組織相匹配,主要特點(diǎn)是力學(xué)強(qiáng)度高,耐磨性強(qiáng)。

1.1 氧化鋯(ZrO2)陶瓷 氧化鋯陶瓷是迄今為止強(qiáng)度最高的牙科修復(fù)材料,也廣泛用于骨科的人工髖關(guān)節(jié)。李立剛等[1]將氧化鋯材料和成骨細(xì)胞在體外共同培養(yǎng),證實(shí)其具有良好的生物相容性。在骨科,氧化鋯陶瓷主要用于人工髖關(guān)節(jié)。假體磨損微粒誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),使假體周?chē)霈F(xiàn)骨溶解導(dǎo)致假體的松動(dòng),是影響人工髖關(guān)節(jié)壽命的主要原因,聚乙烯的磨損是微粒的主要來(lái)源。研究者通過(guò)將氧化鋯-聚乙烯組合來(lái)減少磨損；將氧化鋁、氧化鋯、碳化硅組合制成的人工髖關(guān)節(jié)材料Al2O3-SiC-ZrO2(FGM)具有很強(qiáng)的抗壓應(yīng)力[(20.8±0.3)GPa]和斷裂韌性[(8.0±0.1)GPa][2]。Jangra等[3]證實(shí)ZrO2還具有一定的抗菌活性,其抗菌活性可能由晶體表面活性所決定。還有學(xué)者以溶膠-凝膠法合成了氧化鋯/聚乙二醇含吲哚美辛的藥物控釋系統(tǒng)(ZrO2/PEG)[4]。但是氧化鋯陶瓷的黏結(jié)強(qiáng)度不足,影響?zhàn)そY(jié)穩(wěn)定性。目前較多應(yīng)用酸蝕、噴砂等陶瓷表面處理手段來(lái)改進(jìn)陶瓷的黏結(jié)性能,有研究表明,在各種處理中,噴砂+鉺Er+YAG照射處理可以獲得最大的平均黏結(jié)強(qiáng)度[5]。其次氧化鋯陶瓷材料的脆性影響其使用,人們通常采用增韌的方法來(lái)改善。

1.2 氧化鋁(Al2O3)陶瓷 20世紀(jì)70年代氧化鋁陶瓷開(kāi)始應(yīng)用于人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)[6]。氧化鋁陶瓷在體外對(duì)人成纖維細(xì)胞只有微弱毒性[7],長(zhǎng)時(shí)間存在于體內(nèi)環(huán)境,力學(xué)特性也無(wú)明顯改變,硬度超過(guò)2000維氏單位。近些年隨著熱等靜壓成形術(shù)和激光蝕刻技術(shù)的應(yīng)用,使三代氧化鋁陶瓷晶粒更小,純度及密度更高,強(qiáng)度和硬度得到顯著增加,碎裂率顯著降低[8]。氧化鋁陶瓷超強(qiáng)的硬度,良好抗磨損能力,使之成為骨科THA中主要的生物材料。

2 生物活性陶瓷

包括表面活性陶瓷和生物吸收性陶瓷,常見(jiàn)的生物活性陶瓷有生物活性玻璃、羥基磷灰石陶瓷、磷酸三鈣、硫酸鈣陶瓷等。

2.1 生物活性玻璃 主要是由SiO2、P2O5、CaO、Na2O構(gòu)成,可以鍵合到現(xiàn)有的骨組織中,可降解,并通過(guò)它們的溶解產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞的作用刺激新骨生長(zhǎng)[9]。生物活性玻璃復(fù)合物是近幾年的研究熱點(diǎn),Cheng等[10]研制的多孔生物玻璃MBG/蠶絲支架具有優(yōu)異的生物活性和體內(nèi)成骨能力。在骨質(zhì)疏松大鼠實(shí)驗(yàn)中。支架降解的同時(shí)具有加速骨形成,減少骨破壞反應(yīng)的作用,有望在治療骨質(zhì)疏松上發(fā)揮作用。另外新型磷灰石-硅灰石生物活性玻璃陶瓷,一半水硫酸鈣AW-BGC-CSH復(fù)合材料擁有三維細(xì)孔結(jié)構(gòu),可塑性佳,成骨細(xì)胞附著生長(zhǎng)良好[11]。生物活性玻璃還具有促進(jìn)血管生成的能力,這樣對(duì)軟組織的修復(fù)再生、促進(jìn)新骨形成具有很大的幫助[12]。眾所周知,HA是植入物涂層的業(yè)界標(biāo)準(zhǔn),但無(wú)菌性松動(dòng)仍然是一個(gè)顯著的問(wèn)題。鍶取代的生物活性玻璃(SrBG)植入物涂層處理鈦合金植入物,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上顯示具有更優(yōu)異的機(jī)械固定[13]。生物活性玻璃與基體材料之間的結(jié)合力較弱,導(dǎo)致了材料的機(jī)械強(qiáng)度較低,并與骨組織彈性模量不匹配,可造成骨修復(fù)失敗。將其與納米纖維、鈦合金以及無(wú)機(jī)金屬材料等復(fù)合,可以解決這一問(wèn)題。但是,生物活性玻璃降解性能不理想,其成分中的硅在體內(nèi)不能降解,且其代謝機(jī)理目前仍不是很清楚,而且材料降解使得局部鈉離子濃度和pH值發(fā)生較大變動(dòng),影響周邊細(xì)胞和組織的功能,并有可能影響體內(nèi)的離子平衡。雖然如此,其獨(dú)特的表面活性,特有的化學(xué)組成,特別是其鈣、磷等離子沉積可以生成支架狀羥基磷灰石層[14],使比表面積增加,利于細(xì)胞黏附生長(zhǎng),利于營(yíng)養(yǎng)和氧氣進(jìn)入,代謝產(chǎn)物排出,從而可使血管和神經(jīng)長(zhǎng)入；其溶解可在局部形成堿性環(huán)境,在早期能發(fā)揮一定的抗菌作用,這些對(duì)創(chuàng)面愈合極其有利的優(yōu)點(diǎn),吸引著研究者探索其應(yīng)用。

2.2 羥基磷灰石(HA) 羥基磷灰石是人和動(dòng)物骨骼的主要無(wú)機(jī)成分[15],目前對(duì)HA的研究主要集中在納米級(jí)羥基磷灰石(nHA)。近些年缺鈣羥基磷灰石(CDHA)得到研究者的廣泛關(guān)注,其化學(xué)成分與晶體結(jié)構(gòu)與HA相似,較標(biāo)準(zhǔn)鈣磷比羥基磷灰石更適于成骨細(xì)胞生長(zhǎng),對(duì)成骨細(xì)胞堿性磷酸酶表達(dá)也有一定促進(jìn)作用[16]。有學(xué)者用水熱法處理墨魚(yú)骨得到高度多孔的羥基磷灰石,其具有相同大小的孔隙(80～300 nm),表面有蒲公英樣的直徑為3～8 nm的HA微球[17]；球型多孔HA(SP-HA)可作為藥物載體,其制成的膠囊可控制藥物持續(xù)釋放的速度和定向藥物釋放[18]。nHA還可以作為離子噴霧涂層,對(duì)人工關(guān)節(jié)假體進(jìn)行nHA涂層處理,可以增加假體與骨的接觸面積,假體界面之間無(wú)纖維組織生長(zhǎng),增加了移植物穩(wěn)定性[19]。鈦表面的硅-nHA涂層能刺激成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化[20]。將納米羥基磷灰石與其他成分復(fù)合制成復(fù)合物可以得到更好的效果,例如與纖維蛋白、藻酸鹽等天然材料,與聚乳酸、聚酰胺、聚乙烯等人工合成材料復(fù)合[21]。最后nHA也有用于基因轉(zhuǎn)載,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),微調(diào)羥磷灰石納米顆粒的形態(tài)和物理化學(xué)性質(zhì),可以提高顆粒的轉(zhuǎn)染效率,進(jìn)而產(chǎn)生安全和有效的基因載體[22]。但是羥基磷灰石脆性大,生物機(jī)械性能不佳,限制了其使用。碳酸羥基磷灰石(CHA)被證實(shí)優(yōu)于HA,有望彌補(bǔ)其缺點(diǎn)[23]。

2.3 磷酸三鈣(TCP) 磷酸三鈣具有高溫相(α-TCP)和低溫相(β-TCP)兩種類(lèi)型,α-TCP常作為骨水泥使用。研究較多的是β-TCP,因其降解性能好,并且有促進(jìn)新骨形成等優(yōu)點(diǎn)。多孔的β-TCP陶瓷可以與骨組織直接結(jié)合,研究證實(shí)其與成骨細(xì)胞有很好的相容性,保證成骨細(xì)胞具有活性,可以促進(jìn)新骨的形成[24]。近年來(lái)β-TCP煅燒骨的研制成功,解決了化學(xué)合成人工骨在孔隙率、孔隙交通和孔徑方面的難題,而且原料來(lái)源豐富,工藝簡(jiǎn)單[25]。磷酸鈣材料還是一種良好的藥物載體,含萬(wàn)古霉素聚乳酸/β-TCP復(fù)合材料在體外證實(shí)對(duì)MRSA有作用,但需要在體內(nèi)的確認(rèn)[26]。然而β-TCP也具有一些缺點(diǎn)：首先其降解緩慢,有文獻(xiàn)報(bào)道其降解速度長(zhǎng)達(dá)0.5～5年；其次生物力學(xué)強(qiáng)度不佳,脆性大,不易成形,不能用于負(fù)荷部位；第三,無(wú)誘導(dǎo)成骨能力。因而需要對(duì)β-TCP進(jìn)行改進(jìn),探索更優(yōu)良的制備方法,或以β-TCP煅燒骨為支架制備復(fù)合材料,或與其他物質(zhì)復(fù)合增加其器械強(qiáng)度、韌性和加快降解速率。

2.4 硫酸鈣(CS) 醫(yī)用硫酸鈣為半水化合物晶體,在體內(nèi)完全降解對(duì)生物體血鈣水平?jīng)]有明顯影響,與水結(jié)合后能夠變成固體植入物,可以作為水溶性抗生素的載體[27]。臨床上應(yīng)用較多的載萬(wàn)古霉素硫酸鈣人工骨可以減少深部感染的發(fā)生率[28],在局部釋放出的萬(wàn)古霉素濃度高達(dá)136.56 rag/L,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于萬(wàn)古霉素有效治療濃度(15～20 mg/L)[29],但是血藥濃度平均僅為12.6 mg/L。相對(duì)于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥,硫酸鈣自凝溫度低,不會(huì)對(duì)周?chē)窠?jīng)組織造成損傷,漏入椎管內(nèi)也不會(huì)引起異位骨化以及卡壓癥狀。硫酸鈣還具有潛在的骨誘導(dǎo)性,其骨誘導(dǎo)性主要來(lái)源于降解后釋放的鈣離子,在弱酸環(huán)境的協(xié)同下,局部高濃度的鈣離子與成骨細(xì)胞鈣敏感受體結(jié)合后,促進(jìn)骨細(xì)胞增殖、分化,調(diào)節(jié)類(lèi)骨質(zhì)形成,參與骨基質(zhì)的重塑[30]。然而單純的硫酸鈣支架成骨能力有限,只有當(dāng)骨膜存在的情況下,硫酸鈣支架材料才能具有一定的替代成骨性能[31]。另外硫酸鈣可以與其他材料復(fù)合使用,以提高硫酸鈣性能。例如與磷酸鈣復(fù)合,其物理性能不僅優(yōu)于硫酸鈣,而且藥物釋放時(shí)間提高到22 d之久[32]；與殼聚糖復(fù)合,可以降低硫酸鈣吸收的速率,提高新骨的骨密度。但是也有研究者發(fā)現(xiàn),硫酸鈣骨水泥誤入血液可引起肺栓塞導(dǎo)致動(dòng)物死亡,這是注射型硫酸鈣骨水泥的缺點(diǎn)[33]。

可以看出,生物陶瓷材料大多具有生物相容性?xún)?yōu)良的共性,也具有各自鮮明的特點(diǎn)。近年來(lái)在解決氧化鋯的黏結(jié)強(qiáng)度不足,脆性大；生物活性玻璃降解性能不理想,生物性能不穩(wěn)定；羥基磷灰石脆性大,生物機(jī)械性能不佳等缺點(diǎn)方面都有新的進(jìn)展。但是探索具有更加完美的骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性和降解性,而且能夠被新生骨組織完全替代的完美陶瓷材料,仍然任重而道遠(yuǎn)。

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國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81171734)；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(2011FZ312)

650032 昆明,成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院骨科,全軍創(chuàng)傷骨科研究所(高 定,徐永清,李福兵)；昆明醫(yī)科大學(xué)研究生部(高 定)

徐永清,E-mail：xuyonqingkm@163.net；李福兵,E-mail：lfbingwilson@sohu.com

R 318.08

A

1004-0188(2014)09-1028-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.09.045

2014-07-10)