亞低溫心臟保護(hù)作用的應(yīng)用進(jìn)展

周永勝 綜述 王姝 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

利用低溫進(jìn)行醫(yī)療自古即有。1661 年哥本哈根的Thomas Bartholin 出版了《The Medical Use of Snow》一書。此后人們將低溫治療應(yīng)用于減輕肢體手術(shù)時的疼痛、縮小腫瘤，以及皮膚結(jié)核、痣、癌前病變等的治療。目前，冷凍醫(yī)療已為臨床各科廣泛應(yīng)用，如在皮膚科、眼科、口腔科、耳鼻喉科、婦產(chǎn)科、泌尿外科、骨科、普通外科等均取得了良好的成績。另外，低溫還廣泛用于器官保存、器官移植、試管嬰兒等諸多方面。早在50 年代，人們就將深低溫(＜27℃)應(yīng)用于心內(nèi)直視手術(shù)，以保存重要臟器功能。但深低溫使P50(血紅蛋白氧飽和度為50%時的氧分壓)變小，氧離曲線左移，血紅蛋白向組織釋放氧量減少;體外循環(huán)心肺轉(zhuǎn)流使紅細(xì)胞變形能力降低，進(jìn)而紅細(xì)胞被破壞，導(dǎo)致組織微循環(huán)灌流減少，組織攝取氧的能力下降，造成組織攝取的氧量不能滿足組織代謝的需要，最終乳酸含量升高，無氧代謝增強(qiáng)。亞低溫(32～35℃)不明顯干擾機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，它可以使心臟保持一定的機(jī)械電活動，有利于心肌細(xì)胞對氧的攝取和利用，從而有效地避免了低溫所導(dǎo)致的酶活性受抑、線粒體功能受影響的過程，也避免了低溫容易引起心室顫動、延長心臟復(fù)跳時間等不良后果?，F(xiàn)就亞低溫治療的心臟保護(hù)作用、治療方法及并發(fā)癥的防治做一綜述。

1 亞低溫心臟保護(hù)作用

1.1 亞低溫在心肌缺血中的作用

1.1.1 亞低溫減少心肌梗死面積

早在1970 年，Sobel 等［1］就發(fā)現(xiàn)梗死面積是心肌梗死的一個主要預(yù)測因子，并指出梗死面積與心律失常、心力衰竭的發(fā)生及病死率相關(guān)。Chien 等［2］研究了在正常體溫范圍內(nèi)(35～42℃)血液溫度與心肌梗死面積的關(guān)系。他們通過升溫或在耳邊及腹股溝放置冰塊改變兔的體溫，在右頸靜脈測量血液溫度，指示每升高1℃，心肌梗死面積增加10%，證實(shí)心臟溫度是心肌梗死面積的一個獨(dú)立預(yù)測因子。另有學(xué)者研究了低溫開始時間對心肌保護(hù)作用的影響，結(jié)果表明低溫的保護(hù)效應(yīng)與缺血后降溫開始的快慢相關(guān)，越快有效降溫獲益越多［3］。G?tberg 等［4］發(fā)現(xiàn)在豬的急性心肌梗死模型中，與冠狀動脈阻塞40 min 后立刻開始再灌注相比，當(dāng)冠狀動脈阻塞40 min 后立即快速降溫，5 min 后進(jìn)行心肌再灌注，梗死面積明顯得到減少。試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)如果在再灌注后給予低溫治療，則未發(fā)現(xiàn)明顯的保護(hù)作用，建議在再灌注前及再灌注過程中給予低溫治療［4］。

1.1.2 亞低溫對缺血后心臟收縮功能的保護(hù)

在非缺血心臟中，低溫在不影響平均動脈壓的情況下，具有減慢心率的作用［5］。Post 等［6］發(fā)現(xiàn)，低溫減低豬的心率及機(jī)體耗氧量，而心排血量卻未改變，進(jìn)而證實(shí)低溫能夠降低心臟舒張功能，增強(qiáng)心肌收縮力。Nishimura 等［7］在狗的心臟中也同樣證明了上述觀點(diǎn)。Tissier 等［8］發(fā)現(xiàn)在缺血時立刻進(jìn)行降溫操作，再行24 h 再灌注，局部收縮功能得到完全恢復(fù)。Aouam 等［9］相繼發(fā)現(xiàn)降溫對心功能的改善作用很少與減少梗死面積有關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)在再灌注第一個小時里，缺血預(yù)適應(yīng)雖然能夠同樣的挽救組織卻不能改善局部的收縮力。Ovize 等［10］證實(shí)缺血期間低溫能夠直接防止心肌頓抑，而缺血預(yù)適應(yīng)則不可以。

1.1.3 亞低溫防止再灌注后無復(fù)流及微血管阻塞的出現(xiàn)

梗死面積不僅與缺血損傷有關(guān)，與再灌注本身也有關(guān)。Reimer 等［11］很早已經(jīng)發(fā)現(xiàn)再灌注本身能夠影響梗死面積，并最終得出致命性再灌注損傷的概念。一些研究還發(fā)現(xiàn)再灌注損傷最終能夠增加近50%的梗死面積。再灌注時，使大量信號通路激活，使氧化應(yīng)激增強(qiáng)、細(xì)胞內(nèi)鈣增加、鈉-氫交換體的激活致使線粒體膜滲透性轉(zhuǎn)換孔開放和中性粒細(xì)胞在心肌組織堆積產(chǎn)生炎癥反應(yīng)［12］。亞低溫治療可抑制線粒體膜滲透性轉(zhuǎn)換孔開放，降低再灌注損傷［8］。Hale 等［13］對兔心臟進(jìn)行30 min 缺血，然后在再灌注前10 min 開始降溫，最后發(fā)現(xiàn)無復(fù)流程度減少了70%，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)低溫可能通過減少無復(fù)流來防止血管受損。G?tberg等［14］通過對心肌缺血的豬進(jìn)行快速降溫發(fā)現(xiàn)，即使在再灌注后開始，同樣能夠減少微血管阻塞。Hale 等［15］以兔的心肌缺血模型為對象，發(fā)現(xiàn)低溫條件下延遲再灌注時間，梗死面積雖不能減少，但微血管阻塞能夠得到有效地減少，進(jìn)而減少了無復(fù)流現(xiàn)象。

1.1.4 低溫在減輕左心室重塑中發(fā)揮作用

Hamamoto 等［16］通過對羊的心臟缺血模型研究發(fā)現(xiàn)，與心臟溫度保持39.5℃相比，在缺血時溫度降低到37.5℃的心臟彩超顯示左心室射血分?jǐn)?shù)明顯較其增加了38%。低溫在缺血期通過抑制梗死后心室重塑加強(qiáng)了左心室收縮力。但由于實(shí)驗(yàn)無法取得梗死面積數(shù)據(jù)，所以不能確定低溫對于心室重塑的影響是否與降低梗死面積直接相關(guān)。

1.1.5 亞低溫在心肌梗死治療中應(yīng)用的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果

兩個大型臨床試驗(yàn)(COOL-MI 和ICE-IT)分別對392 名和228 名心肌梗死患者實(shí)施了亞低溫治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明低溫治療并沒有降低梗死面積，然而，對于其數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析表明，隨機(jī)分到低溫組的患者中，只有1/3 的患者在再灌注時，體溫達(dá)到35℃。亞組分析結(jié)果表明，在前壁心肌梗死組，兩個試驗(yàn)中再灌注期間的有效降溫都具有降低梗死面積的有益作用。G?tberg 等［17］通過靜脈輸注冷的生理鹽水及再灌注前給予血管內(nèi)低溫保護(hù)，在沒有明顯延長door-toballoon 時間的同時實(shí)現(xiàn)再灌注前有效降溫至(34.7±0.3)℃，結(jié)果表明低溫組較常溫缺血組梗死面積明顯下降。該研究還證明了，在不延遲經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的同時，有效地實(shí)施再灌注前降溫治療是可行的，但仍需更多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

1.2 亞低溫在心臟驟停中的作用

心臟驟?；颊咦灾餮h(huán)的恢復(fù)并不是復(fù)蘇的終極目標(biāo)，而是需要進(jìn)一步提高患者的遠(yuǎn)期生存率和良好的神經(jīng)功能恢復(fù)。但一些研究表明院外心臟驟?；颊叩拇婊盥室恢狈浅５?5%～8%)［18］，進(jìn)而復(fù)蘇后綜合征的治療在2010 年國際復(fù)蘇指南中作為“生存鏈”的最后一個環(huán)節(jié)被提出。2002 年國際Liaison委員會和2005 年美國心臟協(xié)會在復(fù)蘇指南中推薦亞低溫作為院外心臟驟?；颊叩拇_切治療手段。Lee等［19］通過對心臟驟停的豬模型研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫能夠減少心肌組織學(xué)損傷和減少凋亡。Lazzeri 等［20］研究發(fā)現(xiàn)亞低溫能夠改善心臟驟停存活者的血流動力學(xué)，并且能夠降低存活者的心率和增加平均動脈壓。一些研究證實(shí)亞低溫具有改善院外心臟驟停患者復(fù)蘇后的生存率與神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的作用。一項(xiàng)包含了273名患者的實(shí)驗(yàn)，顯示出亞低溫能夠改善患者6 個月存活率(55% vs 41%，P=0.02)和具有好的神經(jīng)病學(xué)預(yù)后意義［21］。Bernard 等［22］做了另外一項(xiàng)包含77 名患者的隨機(jī)對照研究，表明亞低溫組具有更好的神經(jīng)預(yù)后(49% vs 26%，P=0.011)。Zimmermann 等［23］也同樣證實(shí)了在一些心臟驟?；颊咧?，亞低溫具有改善患者神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的作用。

1.3 亞低溫在心源性休克中的應(yīng)用

心源性休克常常由嚴(yán)重的心肌損傷引起，它會導(dǎo)致機(jī)體各組織、器官灌注不足。Weisser 等［24］對離體的心肌纖維，乳突肌和離體心臟進(jìn)行觀察時發(fā)現(xiàn)，亞低溫能夠增強(qiáng)心肌收縮力并能夠增加離體心臟的心排血量。亞低溫能夠在不增加耗氧量的基礎(chǔ)上誘導(dǎo)Ca2+敏感肌絲的產(chǎn)生，并通過降低代謝率來降低外周組織對中樞循環(huán)的需求［25］。G?tberg 等［26］在對缺血致心源性休克的狗及豬進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時發(fā)現(xiàn)，亞低溫能夠改善血流動力學(xué)和代謝指數(shù)，并減少致死率。目前，還缺少應(yīng)用在人體上的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，但在心源性休克的人類中行亞低溫治療將是一個非常有前景的選擇。

2 低溫治療的方法

有效、快速降溫是實(shí)現(xiàn)其心臟保護(hù)作用的關(guān)鍵，傳統(tǒng)的降溫技術(shù)按部位可分為局部降溫和全身降溫，按原理又可分為物理降溫和藥物降溫。物理降溫根據(jù)降溫途徑不同分為:體表降溫，體腔降溫和血液降溫三類，藥物降溫則包括了中樞鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、肌松劑等。鼻咽噴射快速誘導(dǎo)降溫與血管內(nèi)熱交換法降溫方式屬于目前世界上較新較先進(jìn)的降溫方式，與傳統(tǒng)降溫方式相比，上述降溫方法更加快速和安全。

3 亞低溫治療可能出現(xiàn)的并發(fā)癥

3.1 誘導(dǎo)降溫過程可能出現(xiàn)的并發(fā)癥

當(dāng)體溫降至32℃時，新陳代謝降至正常水平的55%～65%。同時，耗氧量及二氧化碳產(chǎn)生量隨之減少，所以，降溫過程中需要注意通風(fēng)防止低碳酸血癥出現(xiàn)。Bacher 等［27］詳細(xì)總結(jié)了體溫變化對血液內(nèi)氣體的影響作用。低溫所產(chǎn)生的利尿現(xiàn)象是很普遍的，隨著尿量增多，可能出現(xiàn)低血鉀，并且過度利尿可能導(dǎo)致血容量相對不足，進(jìn)而可使靜脈回流增加，使腎小管重吸收功能障礙和引起某些激素分泌改變，造成低血鉀、低磷血癥、低鎂血癥，使鉀、磷、鎂離子由細(xì)胞內(nèi)向外轉(zhuǎn)換增強(qiáng)，加之腎小管功能不全導(dǎo)致的離子從尿液丟失，極易出現(xiàn)惡性心律失常。為了避免心律失常的出現(xiàn)，對患者進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)尤為重要。另外由于脂肪代謝的增加，甘油、自由脂肪酸、酮體和一些乳酸鹽的產(chǎn)生增加，酸中毒的出現(xiàn)也很普遍，但一般都不需要治療。低溫可使胰島素分泌減少和出現(xiàn)胰島素抵抗，進(jìn)而可出現(xiàn)高血糖癥，所以需要密切監(jiān)測并使用胰島素治療。在降溫過程中因?yàn)檫^度利尿易導(dǎo)致低血壓，故維持正常血容量是非常必要的。寒戰(zhàn)在低溫誘導(dǎo)過程中經(jīng)常發(fā)生，這是機(jī)體抵抗低溫的一種自身保護(hù)機(jī)制，但寒戰(zhàn)的出現(xiàn)會產(chǎn)生熱量進(jìn)而抵消降溫所帶來的獲益。Noyes 等［28］發(fā)現(xiàn)用毛毯包裹身體或用手套襪子對手腳保暖是最簡單也是最有效的方法。除此之外，還可通過一些藥物進(jìn)行干預(yù)，比如靜脈推注哌替啶、異丙酚、硫酸鎂或右旋美托咪啶等均可減少寒戰(zhàn)的發(fā)生［28］。

3.2 維持低溫過程可能出現(xiàn)的并發(fā)癥

低體溫(32～34℃)需要維持12～24 h。在該階段，患者狀態(tài)一般較穩(wěn)定，但較少情況下也可能出現(xiàn)血流動力學(xué)紊亂，有效血容量減少，電解質(zhì)紊亂或寒戰(zhàn)。同時，院內(nèi)感染也可能出現(xiàn)，主要是肺部感染。由于低溫治療使機(jī)體體溫降低，進(jìn)而全身的基礎(chǔ)代謝處于低溫狀態(tài)，體內(nèi)各系統(tǒng)功能的正常發(fā)揮受到了影響，故易發(fā)生肺部感染。藥物降溫中的異丙嗪能競爭性阻斷組胺H2受體，使呼吸道分泌物變黏稠。而肌松藥物使患者肌肉松弛，抑制了患者的咳嗽和吞咽反射，使積聚在細(xì)支氣管內(nèi)的呼吸道分泌物無法吸引，增加了肺部感染的機(jī)會。使用降溫毯上降溫的患者，經(jīng)常的翻身會影響低溫治療的效果，但長時間平臥卻易導(dǎo)致肺部感染。Geurts 等［29］通過薈萃分析表明亞低溫雖能夠增加肺部感染機(jī)會，但不會增加感染的整體風(fēng)險。在低溫治療時由于皮膚、肌肉等外周血管呈收縮狀態(tài)，外周循環(huán)較差，患者不能長時間翻身，故凍瘡、壓瘡也較常見。另外，在低溫治療的心臟驟停存活患者中，癲癇的出現(xiàn)達(dá)到12%～44%。心臟驟停后癲癇也直接與不良預(yù)后相關(guān)，并且長時間的癲癇發(fā)作會導(dǎo)致第二次腦損傷。腦電監(jiān)測可能有助于癲癇的盡早發(fā)現(xiàn)。

3.3 復(fù)溫過程可能出現(xiàn)的并發(fā)癥

在降溫12～24 h 后，患者被開始緩慢復(fù)溫，一般每小時升高0.2～0.33℃直到36.5～37.0℃?？焖購?fù)溫可使離子跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)換導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，使胰島素敏感性增強(qiáng)導(dǎo)致低血糖，此外可能會有腦損傷的出現(xiàn)［30］。

3.4 復(fù)溫后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥

中斷降溫后可能出現(xiàn)發(fā)熱，可能是由于院內(nèi)感染或心臟驟停后綜合征所致。發(fā)熱是神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的一個獨(dú)立預(yù)測因子。低體溫可能損害腦血管的反應(yīng)性，復(fù)溫后出現(xiàn)發(fā)熱可能加重該損傷。患者在降溫后應(yīng)該維持正常體溫72 h 直到自主循環(huán)恢復(fù)，對于復(fù)溫后發(fā)熱患者應(yīng)該采取積極的降溫。高血鉀、復(fù)溫休克及顱內(nèi)壓反跳也是復(fù)溫過程中可能出現(xiàn)的情況。復(fù)溫時鉀向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，若不及時調(diào)整補(bǔ)鉀劑量，易發(fā)生高鉀血癥。升溫過快，短時間內(nèi)周圍血管擴(kuò)張，回心血量減少，致有效循環(huán)血量減少，血壓下降而發(fā)生低血容量性休克，并且引起組織缺氧、水腫，易導(dǎo)致顱內(nèi)壓反跳性增高。

4 展望

低溫治療是一種強(qiáng)有力的治療方法，它在神經(jīng)系統(tǒng)中的保護(hù)作用已被大家認(rèn)可。目前，亞低溫治療對其他器官及系統(tǒng)的保護(hù)也正在被探索，比如心臟。但大多都處于對試驗(yàn)動物的研究，還缺少應(yīng)用于臨床的大量數(shù)據(jù)分析。亞低溫治療心臟保護(hù)作用的研究，將為急性心肌梗死的治療提供新的治療方法和靶點(diǎn)，從而降低心肌梗死患者的病死率，改善患者的不良預(yù)后。此外，在不久的將來，亞低溫心臟保護(hù)勢必將得到更好的臨床應(yīng)用，但這需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來證實(shí)。

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