聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物在原發(fā)性肝癌中診斷價(jià)值的研究

王小峰　王世明　申增強(qiáng)

[摘要] 原發(fā)性肝癌是一種常見、多發(fā)、死亡率高的惡性腫瘤之一。近年來，其發(fā)病率仍較高。由于原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，亞臨床肝癌本身又無癥狀和體征，臨床診斷時(shí)多屬中晚期，且治愈率低，復(fù)發(fā)率高，故早期診斷是提高患者生存率的最佳途徑。應(yīng)用多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)能提高原發(fā)性肝癌診斷的準(zhǔn)確性，并降低原發(fā)性肝癌診斷的漏診率，同時(shí)也有助于臨床治療中的療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷。

[關(guān)鍵詞] 血清腫瘤標(biāo)志物；聯(lián)合檢測(cè)；原發(fā)性肝癌

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）01（c）-0185-03

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是一種常見的惡性程度比較高的消化系統(tǒng)腫瘤，是指肝細(xì)胞和（或）肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的癌，多見于中年男性，在我國，主要是HBV和HCV感染所致的慢性病毒性肝炎后肝硬化發(fā)展成肝癌，城市中惡性腫瘤的死亡率僅次于肺癌，居第二位。降低該病死亡率的方法依然為早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，但由于PHC發(fā)病隱匿，且早期無特異性癥狀，早期診斷較為困難，大多患者就診時(shí)已為中晚期，喪失了治療的最佳機(jī)會(huì)，患者的生存率較低，所以早期診斷、及時(shí)治療是提高患者生存率的關(guān)鍵。甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）仍被認(rèn)為是目前肝癌診斷和預(yù)后的首選標(biāo)志物，其診斷肝癌的靈敏度為60%～70%，這就意味著單一檢測(cè)AFP，將有30%～40%的肝癌患者會(huì)被漏檢[1]。現(xiàn)就近年可提高PHC的早期診斷率的多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行綜述。

1 AFP和AFU聯(lián)合檢測(cè)

AFP是在胚胎發(fā)育早期，由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，胎兒出生不久后逐漸消失，成人由肝細(xì)胞產(chǎn)生，含量極微，免疫抑制功能很強(qiáng)，PHC血清中有高濃度的AFP存在，是因?yàn)榘┳兏渭?xì)胞又恢復(fù)胚胎期合成AFP的功能，所以AFP濃度在PHC患者血清中增高。

α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）是一種溶酶體酸性水解酶，廣泛存在于哺乳動(dòng)物各種組織細(xì)胞和體液中，尤以肝、腎組織中含量最高，基本生理功能是催化含巖藻糖基的糖蛋白、糖肽、低聚糖等的分解代謝。當(dāng)肝細(xì)胞癌變時(shí)，AFU合成增多，且腫瘤細(xì)胞的膜通透性增大，釋放入血的巖藻糖苷酶量增多，降解速度減慢，引起血清AFU濃度增高[2]。

目前，AFP已被認(rèn)為是PHC診斷和預(yù)后的首選標(biāo)志物，而AFU多用于PHC的輔助和鑒別診斷。單項(xiàng)檢測(cè)AFU 對(duì)PHC的診斷靈敏度為84.1%，特異度為55.64%，而AFP則分別為78.1%、69.56%[3]，PHC患者AFP和AFU聯(lián)合檢測(cè)，其陽性率是89.8%[4]。徐春娥[5]通過對(duì)150例PHC患者及150例健康人進(jìn)行AFP、AFU檢測(cè)，結(jié)果顯示，單獨(dú)檢測(cè)AFP與AFU對(duì)PHC的陽性檢出率分別為74%、82%，然而AFP聯(lián)合AFU檢測(cè)總陽性率達(dá)到98.85%，由此可見，AFP、AFU聯(lián)合檢測(cè)其檢出率比單項(xiàng)檢測(cè)有所提高，在診治PHC時(shí)將這兩項(xiàng)聯(lián)檢，可提高PHC的早期診斷率，減少漏檢，從而提高患者的生存率，降低死亡率，因此AFP、AFU聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PHC的早期診斷及鑒別診斷具有重要的臨床意義。

2 AFP和GP73聯(lián)合檢測(cè)

高爾基蛋白73（Golgi protein 73，GP73）是由Kladney等[6]在2000年新發(fā)現(xiàn)的一種Ⅱ型高爾基跨膜蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為73 kD。正常人的肝臟中GP73含量相當(dāng)?shù)?，集中分布于膽管上皮?xì)胞。Block等[7]于2005年首先提出在肝癌患者血清中GP73水平顯著升高。Zhou等[8]發(fā)現(xiàn)血清GP73可以作為肝癌早期診斷的一種潛在腫瘤標(biāo)志物，其靈敏度為76%，特異度為70%。汪竹峰等[9]研究發(fā)現(xiàn)在肝癌患者血清中，GP73顯示出較高的靈敏度，AFP有較高的特異性。Mao等[10]利用免疫印跡技術(shù)檢測(cè)了4217例受試者的血清，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)GP73與AFP，可將肝癌診斷的靈敏度提高到 89.2%，特異度達(dá)85.2%。姚建華[11]通過采集57例PHC患者、30例良性肝膽疾病患者（膽結(jié)石和肝炎）、33例正常對(duì)照組血清來測(cè)定GP73和AFP，研究發(fā)現(xiàn)GP73和AFP及兩項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)檢，其靈敏度分別為87.72%、43.86%、92.98%，特異度分別為90.48%、98.41%、88.89%，準(zhǔn)確度分別為89.17%、72.50%、90.83%，可見GP73和AFP具有較好的互補(bǔ)作用，兩者聯(lián)合檢測(cè)提高了PHC的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度，是診治PHC的良好指標(biāo)。

3 AFP、CEA、CA125、CA199、FER的聯(lián)合檢測(cè)

癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA） 是一種富含多糖的酸性糖蛋白，是1965年由加拿大學(xué)者Gold和Freedman首先從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的，被認(rèn)為是一種應(yīng)用最廣泛的人類腫瘤相關(guān)抗原，是目前最常用的腫瘤標(biāo)志物之一[12]，常見于消化道腫瘤。血清正常（參考）值為<2.5 μg/L，>5 μg/L應(yīng)視為異常。CEA很少在PHC呈高表達(dá)，常在繼發(fā)于消化道腫瘤的肝癌中表達(dá)顯然增高，但其單獨(dú)檢測(cè)靈敏度不高。李慶等[13]通過采用電化學(xué)發(fā)光方法測(cè)定118例PHC患者的CEA水平，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)檢測(cè)CEA的靈敏度較低，其陽性率為44.8%，故對(duì)肝癌的早期診斷價(jià)值不是很高。

癌抗原CA125 （cancer antigen 125，CA125） 屬于IgG類糖蛋白，自1981年首次被發(fā)現(xiàn)以來備受關(guān)注，是卵巢癌生物標(biāo)志物中發(fā)現(xiàn)最早、研究最為透徹的腫瘤標(biāo)志物[14]。普遍認(rèn)可的正常（參考）值<35 U/ml。CAl25在卵巢癌中陽性率最高，在肺癌、肝癌和消化道腫瘤也有很高比例[15]。張斌等[16]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清CA125對(duì)于PHC診斷的靈敏度為40.2%，特異度為29.8%，可見CA125在肝癌中的陽性率較低，單獨(dú)檢測(cè)其臨床意義不是很大。endprint

癌抗原CA199（cancer antigen 199，CA199）是一種由消化道腫瘤細(xì)胞株所分泌的低聚糖類抗原，在消化道腫瘤患者血清中其濃度可明顯升高，而在正常人血清中含量甚微。CA199對(duì)胰腺癌有重要的診斷價(jià)值，同時(shí)對(duì)膽管細(xì)胞癌或肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞混合癌的診斷也有較好的應(yīng)用價(jià)值[17]。近年來，CA199在肝硬化和肝癌中的臨床意義越來越受關(guān)注，其在PHC診斷中的靈敏度為38%～70%[18-19]。李慶等[13]研究CA199診斷的靈敏度為55.4%，與之相似，因此，單獨(dú)檢測(cè)CA199對(duì)肝癌雖有一定的參考價(jià)值，但意義不大。

血清鐵蛋白（ferritin，F(xiàn)er）是一種非特異性指標(biāo)，具有貯存鐵和調(diào)節(jié)鐵代謝的功能，可在多種腫瘤患者的血清中升高，在PHC中，血清Fer同樣也可升高。血清FER在肝臟合成且含量最多，當(dāng)肝臟發(fā)生疾病或腫瘤時(shí)，肝細(xì)胞受損或破壞，就會(huì)釋放大量Fer，F(xiàn)er在肝癌患者體內(nèi)異常的高濃度，有報(bào)道稱其為繼甲胎蛋白以后的第二個(gè)具有價(jià)值的肝癌腫瘤標(biāo)志物[20]。王金桃等[21]研究顯示，F(xiàn)er對(duì)PHC診斷的靈敏度為82.80%，但特異度為37.29%。因此，F(xiàn)er特異度偏低，也不宜作為獨(dú)立的診斷指標(biāo)。

戴曉云[22]用化學(xué)發(fā)光標(biāo)記法對(duì)肝癌組51例、肝硬化組48例、慢性肝炎組57例及正常對(duì)照組36例的血清AFP、CEA、CA199、CA125、Fer進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)AFP、CEA、CA199聯(lián)合檢測(cè)PHC的陽性率為87.5%；AFP、CEA、CA199、CA125聯(lián)合檢測(cè)PHC的陽性率為92.3%；AFP、CEA、CA199、CA125、Fer聯(lián)合檢測(cè)PHC的陽性率為95.1%，可見AFP、CEA、CA199、CA125、Fer聯(lián)合檢測(cè)PHC的陽性率明顯高于單項(xiàng)或組合指標(biāo)，因此這5項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可有效提高肝癌診斷的靈敏度，更加有利于肝癌的早期診斷，對(duì)肝癌的診斷及鑒別診斷有重要的臨床意義。

4 AFP、CEA、CA125、CA153、CA199的聯(lián)合檢測(cè)

癌抗原CA153（cancer antigen 153，CA153）是一種與人類乳腺癌相關(guān)的糖類抗原，它對(duì)乳腺癌具有明顯的腫瘤和器官特異性，被認(rèn)為是診斷乳腺癌較為靈敏的腫瘤標(biāo)志物。CA125、CA153、CA199都是腫瘤相關(guān)抗原，在肝癌中均有表達(dá)[23]。覃運(yùn)榮[24]采用化學(xué)發(fā)光法對(duì)95例PHC患者、97例肝硬化患者和152例健康體檢者檢測(cè)血清AFP、CEA、CA125、CA153、CA199，并進(jìn)行對(duì)照分析，結(jié)果顯示，AFP、CEA、CA125、CA153、CA199在PHC組的陽性率分別為77.9%、43.2%、56.8%、36.8%、69.5%，5項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在PHC組的陽性率最高為92.6%。同樣陶立玉[25]研究結(jié)果顯示，肝癌組AFP、CEA、CA125、CA153、CA199水平明顯高于對(duì)照組，且肝癌組患者的血清AFP、CEA、CA125、CA153、CA199的陽性率分別是70.0%，51.67%，63.33%，41.67%，58.33%；將肝癌組患者的血清AFP、CEA、CA125、CA153、CA199聯(lián)合檢測(cè)，陽性率較高為100%，可見聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA125、CA153、CA199的陽性率明顯高于單獨(dú)檢測(cè)，大大提高了診斷PHC的靈敏度，具有較高的臨床價(jià)值，值得臨床推廣應(yīng)用。

5 結(jié)語

腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)，與腫瘤的生長密切相關(guān)。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提高，診斷PHC的腫瘤標(biāo)志物除AFP以外，還有越來越多的標(biāo)志物被應(yīng)用于臨床研究。在應(yīng)用過程中，單指標(biāo)檢測(cè)存在特異度不強(qiáng)、靈敏度低等缺點(diǎn)。聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物能有效提高診斷PHC的靈敏度，減少漏診或者誤診，從而有利于PHC的早期診斷、及時(shí)治療，以提高患者的生存率，并對(duì)改善預(yù)后有重要的意義。聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物將逐漸成為診斷PHC的熱點(diǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張效本，阮秀花.4種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AFP陰性肝癌診斷的互補(bǔ)作用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（6）：660-662.

[2] 薄濤，黃華，張保珍.原發(fā)性肝癌患者血清AFP、AFU、GGT的測(cè)定分析[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（22）：38-39.

[3] 聶鳳英，鞏雅麗.血清AFU活性測(cè)定在早期原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值探討[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（22）：109-110.

[4] 馬琳琳，褚為，張猛，等.腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展[J].北華大學(xué)學(xué)報(bào)·自然科學(xué)版，2012，13（4）：441-443.

[5] 徐春娥.AFP與AFU聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值[J].中國保健營養(yǎng)，2013，23（2）：989-990.

[6] Kladney RD，Bulla GA，Guo L，et al.GP73，a novel Golgi-localized protein upregulated by viral infection[J].Gene，2000，249（1-2）：53-65.

[7] Block TM，Comunale MA，Lowman M，et al.Use of targeted glycoproteomics to identify serum glycoproteins that correlate with liver cancer in woodchucks and humans[J].Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（3）：779-784.

[8] Zhou Y，Yin X，Ying J，et al.Golgi protein 73 versus alpha-fetoprotein as a biomarker for hepatocellular carcinoma：a diagnostic meta-analysis[J].BMC Cancer，2012，12：17.endprint

[9] 汪竹峰.聯(lián)合檢測(cè)高爾基體糖蛋白-73與甲胎蛋白在原發(fā)性肝癌中的診斷意義[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2011，9（6）：616-618.

[10] Mao Y，Yang H，Xu H，et al.Golgi protein 73（GOLPH2）is a valuable serum marker for hepatocellular carcinoma[J].Gut，2010，59（12）：1687-1693.

[11] 姚建華.高爾基體蛋白73和甲胎蛋白聯(lián)檢在原發(fā)性肝癌診斷中的臨床應(yīng)用[J].放射免疫學(xué)雜志，2012，25（6）：673-675.

[12] 王瑾.腫瘤標(biāo)志物AFP與CEA的聯(lián)合檢測(cè)在肝癌診斷中的臨床價(jià)值[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（16）：1258-1259.

[13] 李慶，梅浩硯.腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（34）：4418-4419.

[14] Bast RC Jr，F(xiàn)eeney M，Lazarus H，et al.Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma[J].J Clin Invest，1981，68（5）：1331-1337.

[15] Kobayashi H，Tamura M，Satoh T，et al.Clinical evaluation of new cancer-associated antigen CA125Ⅱin epithelial ovarian cancers：comparison with CA125[J].Clin Biochem，1993，26（3）：213-219.

[16] 張斌.血清CA125在原發(fā)性肝癌及肝癌腹水變化中的意義[J].醫(yī)藥論壇雜志，2009，30（6）：68-69.

[17] 司序，譚桂菊.探討腫瘤標(biāo)志物CEA、AFP、CA199在肝癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].吉林醫(yī)學(xué)，2008，29（16）：1392-1393.

[18] 黃海濤，張莜鳳.CA199在肝硬化和肝癌中的臨床意義[J].臨床肝膽病雜志， 2006，22（5）：379-380.

[19] 代維，李志清，姜紅峰，等.血清AFP、CA199、CA125、CEAγ-GT聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值[J].中華中醫(yī)學(xué)雜志，2007，31（2）：143-144.

[20] 許成新，褚邦勇，徐玖飛，等.甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體、鐵蛋白和腫瘤相關(guān)因子聯(lián)合檢測(cè)在原發(fā)性肝癌診斷中的價(jià)值[J].中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2012，22（2）：308-309，311.

[21] 王金桃，閆建文，趙淑芳，等.不同腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PHC診斷的優(yōu)化模式研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2002，29（03）：316-318.

[22] 戴曉云.腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌診斷的應(yīng)用價(jià)值分析[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2011，18（10）：1570-1571.

[23] 方宗信，李秀義，黃瑞茹，等.腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的臨床診斷價(jià)值探討[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，10（8）：942-943.

[24] 覃運(yùn)榮.5種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌診斷價(jià)值的探討[J].醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與臨床，2010，21（2）：39-41.

[25] 陶立玉.腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)診斷肝癌的臨床價(jià)值研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20（7）：1114-1115.

（收稿日期：2013-12-03 本文編輯：許俊琴）endprint