王小峰 王世明 申增強(qiáng)
[摘要] 原發(fā)性肝癌是一種常見、多發(fā)、死亡率高的惡性腫瘤之一。近年來,其發(fā)病率仍較高。由于原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿,亞臨床肝癌本身又無癥狀和體征,臨床診斷時(shí)多屬中晚期,且治愈率低,復(fù)發(fā)率高,故早期診斷是提高患者生存率的最佳途徑。應(yīng)用多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)能提高原發(fā)性肝癌診斷的準(zhǔn)確性,并降低原發(fā)性肝癌診斷的漏診率,同時(shí)也有助于臨床治療中的療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷。
[關(guān)鍵詞] 血清腫瘤標(biāo)志物;聯(lián)合檢測(cè);原發(fā)性肝癌
[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1674-4721(2014)01(c)-0185-03
原發(fā)性肝癌(primary hepatocellular carcinoma,PHC)是一種常見的惡性程度比較高的消化系統(tǒng)腫瘤,是指肝細(xì)胞和(或)肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的癌,多見于中年男性,在我國,主要是HBV和HCV感染所致的慢性病毒性肝炎后肝硬化發(fā)展成肝癌,城市中惡性腫瘤的死亡率僅次于肺癌,居第二位。降低該病死亡率的方法依然為早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療,但由于PHC發(fā)病隱匿,且早期無特異性癥狀,早期診斷較為困難,大多患者就診時(shí)已為中晚期,喪失了治療的最佳機(jī)會(huì),患者的生存率較低,所以早期診斷、及時(shí)治療是提高患者生存率的關(guān)鍵。甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)仍被認(rèn)為是目前肝癌診斷和預(yù)后的首選標(biāo)志物,其診斷肝癌的靈敏度為60%~70%,這就意味著單一檢測(cè)AFP,將有30%~40%的肝癌患者會(huì)被漏檢[1]。現(xiàn)就近年可提高PHC的早期診斷率的多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行綜述。
1 AFP和AFU聯(lián)合檢測(cè)
AFP是在胚胎發(fā)育早期,由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白,胎兒出生不久后逐漸消失,成人由肝細(xì)胞產(chǎn)生,含量極微,免疫抑制功能很強(qiáng),PHC血清中有高濃度的AFP存在,是因?yàn)榘┳兏渭?xì)胞又恢復(fù)胚胎期合成AFP的功能,所以AFP濃度在PHC患者血清中增高。
α-L-巖藻糖苷酶(α-L-fucosidase,AFU)是一種溶酶體酸性水解酶,廣泛存在于哺乳動(dòng)物各種組織細(xì)胞和體液中,尤以肝、腎組織中含量最高,基本生理功能是催化含巖藻糖基的糖蛋白、糖肽、低聚糖等的分解代謝。當(dāng)肝細(xì)胞癌變時(shí),AFU合成增多,且腫瘤細(xì)胞的膜通透性增大,釋放入血的巖藻糖苷酶量增多,降解速度減慢,引起血清AFU濃度增高[2]。
目前,AFP已被認(rèn)為是PHC診斷和預(yù)后的首選標(biāo)志物,而AFU多用于PHC的輔助和鑒別診斷。單項(xiàng)檢測(cè)AFU 對(duì)PHC的診斷靈敏度為84.1%,特異度為55.64%,而AFP則分別為78.1%、69.56%[3],PHC患者AFP和AFU聯(lián)合檢測(cè),其陽性率是89.8%[4]。徐春娥[5]通過對(duì)150例PHC患者及150例健康人進(jìn)行AFP、AFU檢測(cè),結(jié)果顯示,單獨(dú)檢測(cè)AFP與AFU對(duì)PHC的陽性檢出率分別為74%、82%,然而AFP聯(lián)合AFU檢測(cè)總陽性率達(dá)到98.85%,由此可見,AFP、AFU聯(lián)合檢測(cè)其檢出率比單項(xiàng)檢測(cè)有所提高,在診治PHC時(shí)將這兩項(xiàng)聯(lián)檢,可提高PHC的早期診斷率,減少漏檢,從而提高患者的生存率,降低死亡率,因此AFP、AFU聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PHC的早期診斷及鑒別診斷具有重要的臨床意義。
2 AFP和GP73聯(lián)合檢測(cè)
高爾基蛋白73(Golgi protein 73,GP73)是由Kladney等[6]在2000年新發(fā)現(xiàn)的一種Ⅱ型高爾基跨膜蛋白,相對(duì)分子質(zhì)量為73 kD。正常人的肝臟中GP73含量相當(dāng)?shù)?,集中分布于膽管上皮?xì)胞。Block等[7]于2005年首先提出在肝癌患者血清中GP73水平顯著升高。Zhou等[8]發(fā)現(xiàn)血清GP73可以作為肝癌早期診斷的一種潛在腫瘤標(biāo)志物,其靈敏度為76%,特異度為70%。汪竹峰等[9]研究發(fā)現(xiàn)在肝癌患者血清中,GP73顯示出較高的靈敏度,AFP有較高的特異性。Mao等[10]利用免疫印跡技術(shù)檢測(cè)了4217例受試者的血清,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)GP73與AFP,可將肝癌診斷的靈敏度提高到 89.2%,特異度達(dá)85.2%。姚建華[11]通過采集57例PHC患者、30例良性肝膽疾病患者(膽結(jié)石和肝炎)、33例正常對(duì)照組血清來測(cè)定GP73和AFP,研究發(fā)現(xiàn)GP73和AFP及兩項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)檢,其靈敏度分別為87.72%、43.86%、92.98%,特異度分別為90.48%、98.41%、88.89%,準(zhǔn)確度分別為89.17%、72.50%、90.83%,可見GP73和AFP具有較好的互補(bǔ)作用,兩者聯(lián)合檢測(cè)提高了PHC的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度,是診治PHC的良好指標(biāo)。
3 AFP、CEA、CA125、CA199、FER的聯(lián)合檢測(cè)
癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA) 是一種富含多糖的酸性糖蛋白,是1965年由加拿大學(xué)者Gold和Freedman首先從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的,被認(rèn)為是一種應(yīng)用最廣泛的人類腫瘤相關(guān)抗原,是目前最常用的腫瘤標(biāo)志物之一[12],常見于消化道腫瘤。血清正常(參考)值為<2.5 μg/L,>5 μg/L應(yīng)視為異常。CEA很少在PHC呈高表達(dá),常在繼發(fā)于消化道腫瘤的肝癌中表達(dá)顯然增高,但其單獨(dú)檢測(cè)靈敏度不高。李慶等[13]通過采用電化學(xué)發(fā)光方法測(cè)定118例PHC患者的CEA水平,發(fā)現(xiàn)單獨(dú)檢測(cè)CEA的靈敏度較低,其陽性率為44.8%,故對(duì)肝癌的早期診斷價(jià)值不是很高。
癌抗原CA125 (cancer antigen 125,CA125) 屬于IgG類糖蛋白,自1981年首次被發(fā)現(xiàn)以來備受關(guān)注,是卵巢癌生物標(biāo)志物中發(fā)現(xiàn)最早、研究最為透徹的腫瘤標(biāo)志物[14]。普遍認(rèn)可的正常(參考)值<35 U/ml。CAl25在卵巢癌中陽性率最高,在肺癌、肝癌和消化道腫瘤也有很高比例[15]。張斌等[16]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清CA125對(duì)于PHC診斷的靈敏度為40.2%,特異度為29.8%,可見CA125在肝癌中的陽性率較低,單獨(dú)檢測(cè)其臨床意義不是很大。endprint
癌抗原CA199(cancer antigen 199,CA199)是一種由消化道腫瘤細(xì)胞株所分泌的低聚糖類抗原,在消化道腫瘤患者血清中其濃度可明顯升高,而在正常人血清中含量甚微。CA199對(duì)胰腺癌有重要的診斷價(jià)值,同時(shí)對(duì)膽管細(xì)胞癌或肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞混合癌的診斷也有較好的應(yīng)用價(jià)值[17]。近年來,CA199在肝硬化和肝癌中的臨床意義越來越受關(guān)注,其在PHC診斷中的靈敏度為38%~70%[18-19]。李慶等[13]研究CA199診斷的靈敏度為55.4%,與之相似,因此,單獨(dú)檢測(cè)CA199對(duì)肝癌雖有一定的參考價(jià)值,但意義不大。
血清鐵蛋白(ferritin,F(xiàn)er)是一種非特異性指標(biāo),具有貯存鐵和調(diào)節(jié)鐵代謝的功能,可在多種腫瘤患者的血清中升高,在PHC中,血清Fer同樣也可升高。血清FER在肝臟合成且含量最多,當(dāng)肝臟發(fā)生疾病或腫瘤時(shí),肝細(xì)胞受損或破壞,就會(huì)釋放大量Fer,F(xiàn)er在肝癌患者體內(nèi)異常的高濃度,有報(bào)道稱其為繼甲胎蛋白以后的第二個(gè)具有價(jià)值的肝癌腫瘤標(biāo)志物[20]。王金桃等[21]研究顯示,F(xiàn)er對(duì)PHC診斷的靈敏度為82.80%,但特異度為37.29%。因此,F(xiàn)er特異度偏低,也不宜作為獨(dú)立的診斷指標(biāo)。
戴曉云[22]用化學(xué)發(fā)光標(biāo)記法對(duì)肝癌組51例、肝硬化組48例、慢性肝炎組57例及正常對(duì)照組36例的血清AFP、CEA、CA199、CA125、Fer進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè),發(fā)現(xiàn)AFP、CEA、CA199聯(lián)合檢測(cè)PHC的陽性率為87.5%;AFP、CEA、CA199、CA125聯(lián)合檢測(cè)PHC的陽性率為92.3%;AFP、CEA、CA199、CA125、Fer聯(lián)合檢測(cè)PHC的陽性率為95.1%,可見AFP、CEA、CA199、CA125、Fer聯(lián)合檢測(cè)PHC的陽性率明顯高于單項(xiàng)或組合指標(biāo),因此這5項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可有效提高肝癌診斷的靈敏度,更加有利于肝癌的早期診斷,對(duì)肝癌的診斷及鑒別診斷有重要的臨床意義。
4 AFP、CEA、CA125、CA153、CA199的聯(lián)合檢測(cè)
癌抗原CA153(cancer antigen 153,CA153)是一種與人類乳腺癌相關(guān)的糖類抗原,它對(duì)乳腺癌具有明顯的腫瘤和器官特異性,被認(rèn)為是診斷乳腺癌較為靈敏的腫瘤標(biāo)志物。CA125、CA153、CA199都是腫瘤相關(guān)抗原,在肝癌中均有表達(dá)[23]。覃運(yùn)榮[24]采用化學(xué)發(fā)光法對(duì)95例PHC患者、97例肝硬化患者和152例健康體檢者檢測(cè)血清AFP、CEA、CA125、CA153、CA199,并進(jìn)行對(duì)照分析,結(jié)果顯示,AFP、CEA、CA125、CA153、CA199在PHC組的陽性率分別為77.9%、43.2%、56.8%、36.8%、69.5%,5項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在PHC組的陽性率最高為92.6%。同樣陶立玉[25]研究結(jié)果顯示,肝癌組AFP、CEA、CA125、CA153、CA199水平明顯高于對(duì)照組,且肝癌組患者的血清AFP、CEA、CA125、CA153、CA199的陽性率分別是70.0%,51.67%,63.33%,41.67%,58.33%;將肝癌組患者的血清AFP、CEA、CA125、CA153、CA199聯(lián)合檢測(cè),陽性率較高為100%,可見聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA125、CA153、CA199的陽性率明顯高于單獨(dú)檢測(cè),大大提高了診斷PHC的靈敏度,具有較高的臨床價(jià)值,值得臨床推廣應(yīng)用。
5 結(jié)語
腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì),與腫瘤的生長密切相關(guān)。近年來,隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提高,診斷PHC的腫瘤標(biāo)志物除AFP以外,還有越來越多的標(biāo)志物被應(yīng)用于臨床研究。在應(yīng)用過程中,單指標(biāo)檢測(cè)存在特異度不強(qiáng)、靈敏度低等缺點(diǎn)。聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物能有效提高診斷PHC的靈敏度,減少漏診或者誤診,從而有利于PHC的早期診斷、及時(shí)治療,以提高患者的生存率,并對(duì)改善預(yù)后有重要的意義。聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物將逐漸成為診斷PHC的熱點(diǎn)。
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(收稿日期:2013-12-03 本文編輯:許俊琴)endprint