子宮頸癌篩查與預(yù)防的研究進(jìn)展

褚梅青

(天津市西青區(qū)婦女兒童保健中心，天津 300380)

子宮頸癌是婦女常見的疾病，這種生殖道惡性腫瘤是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一［1］。近幾年的研究表明宮頸癌的發(fā)病率有每年遞增的趨勢［2］。據(jù)統(tǒng)計在全球范圍內(nèi)每年的宮頸癌新增病例約為50萬人，我國約為13.5萬人(占全世界范圍內(nèi)的1/3左右)。因患這種病，每年死亡人數(shù)約為10～15萬人，對婦女的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。另一方面，從宮頸癌前病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)發(fā)展成為宮頸癌有一個可逆轉(zhuǎn)的、較長的癌前病變期，這個時期大概為10～15年［3］。因此宮頸癌是可預(yù)防、可治愈的，它并不可怕，關(guān)鍵在于在早期篩查中能發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變，這是防治宮頸癌的重要環(huán)節(jié)。

1 子宮頸癌的高危因素

導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的條件不是唯一的，它是多基因、多步驟、多因素共同作用的結(jié)果。德國的Zur［4］首先發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染是造成宮頸癌的元兇巨惡，同時還發(fā)現(xiàn)其中一些類型的HPV就是導(dǎo)致宮頸癌的病原體。從這一發(fā)現(xiàn)開始，對宮頸癌的研究就進(jìn)入了一個新時代。最近幾年的科學(xué)研究又進(jìn)一步證明高危型HPV16和HPV18是宮頸癌發(fā)生的第一因素，與此同時通過實驗得出浸潤癌及CIN的HPV檢出率為100%。另有研究表明，與有多個性伴侶的高危男性有關(guān)系的女性或有不止一個性伴侶的女性發(fā)生宮頸癌的危險性相對較大。性生活過早、過頻、過亂或性衛(wèi)生不良、配偶性關(guān)系復(fù)雜等均可導(dǎo)致致癌因子的侵入。除此以外，早育、多產(chǎn)、內(nèi)分泌因素、子宮頸慢性疾病、營養(yǎng)不良、免疫功能低下、遺傳因素等也易使女性患上宮頸癌。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)吸煙者比不吸煙者發(fā)生宮頸癌的幾率要增加2倍。

2 子宮頸癌的篩查方法

2.1 子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查 在宮頸癌普查中最基本的、最為廣泛應(yīng)用的方法是宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，它又可分為如下幾種。

2.1.1 巴氏涂片法 巴氏涂片法也叫做宮頸涂片或巴氏試驗法，它是20世紀(jì)40年代由希臘Georgios醫(yī)師發(fā)明的。這種方法因為價格低廉、無創(chuàng)、取材簡便，所以在大面積篩查或者在基層單位中應(yīng)用廣泛［5］。但另一方面，由于各種原因，如制片不良、染色水平不佳、取材不足以及操作人員專業(yè)水平不一等原因，導(dǎo)致巴氏涂片的敏感度很低，基本上在50%左右，有些低的甚至僅為20%左右［6］。即使這樣，巴氏涂片對子宮頸癌早期篩查仍具有重要的應(yīng)用價值。目前傳統(tǒng)的巴氏分級法基本上已被TBS描述性分類法取代，TBS描述性分類法已經(jīng)成為宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的首要分級方法。據(jù)2004版的TBS資料介紹，其包括的主要內(nèi)容有:不典型的鱗狀上皮細(xì)胞(ASC);未見上皮內(nèi)病變或者癌變(NILM)，包括不除外高度病變的不典型鱗狀上皮細(xì)胞(ASCH)和不典型的鱗狀上皮細(xì)胞性質(zhì)未定(ASCUS);高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL);低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)及鱗狀細(xì)胞癌(SCC)。TBS在宮頸病變的臨床治療和宮頸癌的早期篩查上提供了許多幫助。

2.1.2 液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(thinprep cytologic test，TCT) 液基薄層細(xì)胞學(xué)是近些年來研究出的新技術(shù)，它極大地提高了陽性的檢出率和宮頸涂片的可讀性。這種方法的基本內(nèi)容包括黏液背景和紅細(xì)胞的去除，在液態(tài)下對細(xì)胞的固定和淘洗，改進(jìn)的抹片方法［7］。液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測的準(zhǔn)確性比傳統(tǒng)制片法要高很多，LCT－超柏氏和TCT－新柏氏是目前臨床使用細(xì)胞學(xué)制片技術(shù)的主要方法。

2.1.3 細(xì)胞DNA定量分析 細(xì)胞DNA定量分析的原理如下:首先對液基薄層進(jìn)行制片，然后使用Feulgen DNA對其染色，其次利用全自動掃描系統(tǒng)將玻片內(nèi)的全部細(xì)胞掃描到計算機(jī)里面，最后是使用計算機(jī)對細(xì)胞DNA進(jìn)行定量分析。DNA含量分析結(jié)果的變化情況直接反映腫瘤增殖能力，是重要的生物學(xué)指標(biāo)。在臨床上細(xì)胞DNA定量分析對于宮頸癌早期的發(fā)現(xiàn)、診斷以及宮頸病變都具有十分重要的意義。其缺點是進(jìn)行DNA定量分析需要的設(shè)備特殊且價格昂貴，同時分析處理后的數(shù)據(jù)不能直接使用，還需得到細(xì)胞形態(tài)學(xué)的進(jìn)一步證實，其特異性較低。

2.2 人類乳頭瘤病毒檢測 HPV感染是產(chǎn)生宮頸癌及其癌前病變的直接原因。所以對宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展都能通過HPV亞型的檢測結(jié)果預(yù)測檢查出來，在臨床上的意義重大［8］。根據(jù)HPV致癌危險性的高低可以把感染生殖道和肛門的HPV分為低度致癌危險型病毒和高度致癌危險型病毒。低危病毒主要有HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53 和HPV61等亞型，這類病毒一般不會引起浸潤癌，但會有LSIL或尖銳濕疣。高危病毒主要有 HPV16、HPV18、HPV26、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56 和 HPV66 等亞型，在HSIL中常?？砂l(fā)現(xiàn)這類病毒，其中HPV16及HPV18則可在接近全部的宮頸癌中被發(fā)現(xiàn)。經(jīng)研究，發(fā)現(xiàn)女性被HPV感染者中約占17%的患者不間斷地遭受到病毒的感染，HPV16、HPV58、HPV18及HPV52在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的感染要高于其在宮頸炎中的感染，而且研究還發(fā)現(xiàn)HPV18的感染與淋巴結(jié)及腺癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)［9］。HPV檢測方法較多，包括雜交多聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)法、捕獲法、斑點印跡法、細(xì)胞學(xué)法、熒光原位雜交法和southern雜交法。這其中使用較為廣泛的是HCⅡ(即第2代雜交捕獲試驗)，它是FDA(美國食品藥物管理局)唯一被通過批準(zhǔn)的。HCⅡ的優(yōu)點是操作簡單，檢測的結(jié)果具有較強(qiáng)的客觀性，特異性和敏感性也很高。缺點是費用較高，所以這種方法僅應(yīng)用于高危人群。

2.3 肉眼觀察法 肉眼觀察法是一種能及時評價宮頸是否病變的簡單易行方法。它的操作過程是首先在宮頸后涂抹某種化學(xué)試劑，令其染色，然后在普通的白熾燈光下，用肉眼直接察看宮頸染色處的反應(yīng)及程度，并在出現(xiàn)反應(yīng)的部位取出多點活檢，最后再由病理檢查確診。目前肉眼觀察法有2種:①VIA(醋酸染色肉眼觀察)法。先用3% ～5%的醋酸溶液染色，然后再用肉眼觀察。②VILI(Lugol’s碘液染色肉眼觀察)法。使用5%的Lugol’s碘液進(jìn)行染色，然后進(jìn)行肉眼觀察。VILI或VIA法篩查可用于指導(dǎo)活檢，幫助我們確定病變的范圍。取多點活檢的位置應(yīng)在不著色或醋酸白的病變區(qū)，靠近鱗柱交界位置。肉眼觀察法經(jīng)濟(jì)簡便、無創(chuàng)安全、易于掌握學(xué)習(xí)和快速得出結(jié)果，主要應(yīng)用于經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)和發(fā)展中國家的宮頸癌篩查。

Ahmde等［10］曾對在蘇丹生活且己婚的20～35歲的共計1 250名婦女進(jìn)行篩查，在結(jié)果中發(fā)現(xiàn)VIA與巴氏涂片相比較，前者具有較低的特異性和較高的敏感性，若兩者聯(lián)合使用，則會使特異性和敏感性大大地提高。很顯然聯(lián)合使用的效果要比單獨使用其中任何一項的效果好。Li等［11］在中國西南重慶等地研究發(fā)現(xiàn)，在相對資源匱乏的鄉(xiāng)村，使用VIA或VILI篩查出了57%的CIN2以及89.3%的CIN3和100%的癌，這也證明了在經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)VILI或VIA的使用能非常有效地檢出多數(shù)CIN3和宮頸癌。

2.4 陰道鏡檢查 陰道鏡在婦科內(nèi)鏡中很常用，它的作用是將病變的部位放大到10～40倍，用于觀察肉眼看不見的微小病變。作陰道鏡檢查前24 h內(nèi)就應(yīng)禁止同房或陰道用藥或作婦科檢查，此期間也不能沖洗陰道，以免影響到檢查的結(jié)果。為了使子宮頸癌的早期診斷率得到提高，要對如下患者進(jìn)行陰道鏡檢查:持續(xù)陰道分泌物異常者，宮頸細(xì)胞學(xué)異常者，肉眼觀察可疑癌者，接觸性陰道出血者。

為了區(qū)分HPV感染組織與正常組織，可通過醋酸白實驗來區(qū)分。該實驗主要對宮頸上皮內(nèi)瘤變的患者用陰道鏡進(jìn)行觀察，其特異度和敏感度分別為96%與95%［12］。為了提高病變的檢出率，在陰道鏡下可以對可疑病變部位直接取材，同時再進(jìn)行頸管內(nèi)膜的刮取術(shù)與隨機(jī)4點取材［13］。陰道鏡只是提示異常，最終的確診還必須依靠組織病理學(xué)檢查。

2.5 子宮頸活體組織檢查 對子宮頸癌的診斷最可信的依據(jù)是組織病理檢查。一般情況下如果臨床表現(xiàn)疑為宮頸癌或者是宮頸的其他疾病且不容易與宮頸癌區(qū)分時，都可通過活體組織檢查來區(qū)別。對活檢或陰道鏡檢查陰性者，陰道細(xì)胞學(xué)檢查每次為陽性者，宮頸多點活檢檢測結(jié)果為原位癌又有可能是浸潤癌者，治療前建議行子宮頸錐形切除術(shù)，且作連續(xù)切片來進(jìn)一步確認(rèn)診斷。宮頸錐形切除術(shù)包括環(huán)型電切法和冷刀錐切法。宮頸錐形切除術(shù)因其損傷較大，一般對于早期篩查不建議采用。如果懷疑是宮頸早期浸潤性癌或需做治療性切除，則可實施宮頸錐形切除術(shù)。

3 子宮頸癌的預(yù)防

隨著子宮頸癌病因?qū)W研究的持續(xù)發(fā)展，其預(yù)防及控制策略也在不斷進(jìn)步。當(dāng)前預(yù)防子宮頸癌的主要手段仍是進(jìn)行人群篩查，除非HPV疫苗能夠普遍在人群中得以應(yīng)用。凡是25～65歲的女性且有過性生活的，WHO建議都應(yīng)該進(jìn)行宮頸癌的篩查。我國癌癥研究基金會在2004年推出的宮頸癌篩查指南建議:在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)篩查起始時間為35～40歲，發(fā)達(dá)地區(qū)為25～30歲，對高危人群來說則應(yīng)適當(dāng)提前，篩查終止時間一般為65歲。大多數(shù)人每年可進(jìn)行一次篩查，若連續(xù)2次細(xì)胞學(xué)檢測的結(jié)果都正常即可改為3年后復(fù)查;連續(xù)2次細(xì)胞學(xué)檢測和HPV檢測均正常的可5～8年后復(fù)查。若婦女的年齡超過65歲或者因某種良性疾病而切除子宮的，10年以內(nèi)有2次正常結(jié)果則不再需要進(jìn)行子宮頸癌的篩查。

英國在1982—2006年間由于出臺了篩查方案使得宮頸癌發(fā)病率整體下降了47%［14］。Leung等［15］也認(rèn)為普及經(jīng)過篩查可早期診斷、可使宮頸癌患者發(fā)病率和死亡率降低的知識是推進(jìn)婦女健康工作的中心。Wong等［16］認(rèn)為宮頸癌及HPV相關(guān)知識的欠缺是目前宮頸癌的預(yù)防和篩查中存在的較大問題。另外在宮頸癌篩查中存在的主要障礙還有隱私問題、對檢查的恐懼、缺乏意識及文化信仰等。

因為任何一種宮頸癌篩查的方法在一定程度上均存在著欠缺，所以實際應(yīng)用中一般采用組合的方式進(jìn)行宮頸癌篩查。目前在國際上子宮頸癌公認(rèn)的篩查和確診方法如下:首先是細(xì)胞學(xué)結(jié)合HPV、DNA檢測或做宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，然后對陽性或可疑者作陰道鏡檢查，最后是進(jìn)行活體組織病理診斷，活檢病理的診斷結(jié)果是宮頸癌檢查的最終確診結(jié)果。

4 結(jié) 語

在婦科腫瘤里唯一可在早期發(fā)現(xiàn)者就是宮頸癌。現(xiàn)代婦女應(yīng)樹立起健康生活的理念，積極采取各種預(yù)防措施，消除發(fā)病的因素，從而降低子宮頸癌的發(fā)生率。建議的措施如下:①對青少年加強(qiáng)健康方面的教育。應(yīng)在全社會范圍內(nèi)加大對青少年的性衛(wèi)生及婚前健康教育，尤其要做好對女性的教育工作，使其自覺地接受健康檢查，同時提倡晚婚、晚育和計劃生育。②無論男女都要保持外生殖器的衛(wèi)生，對宮頸和陰道炎癥要積極防治。③要積極預(yù)防病毒的感染。如性生活時盡量使用避孕套或子宮帽等，從而減少被感染的機(jī)會。④平時要積極鍛煉身體，做到飲食合理，勞逸結(jié)合，以提高機(jī)體自身的抵抗力。

［1］Faridi R，Zahra A，Khan K，et al.Oncogenic potential of Human Papillomavirus(HPV)and its relation with cervical cancer［J］.Virol J，2011，8(1):1 －8.

［2］廖秦平.要真正理解和重視人乳頭瘤病毒感染［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2010，26(5):321 －323.

［3］豐有吉，沈鏗.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:317.

［4］Zur Hausen H.Papillomaviruses in the causation of human cancers— a brief historical account［J］.Virology，2009，384(2):260－265.

［5］何龍明，楊玉芩，譚彩菊，等.巴氏涂片技術(shù)在貧困山區(qū)農(nóng)村婦女宮頸癌篩查中的意義［J］.中國婦幼保健，2010，25(26):3698－3699.

［6］Khodakarami N，F(xiàn)arzaneh F，Aslani F，et al.Comparison of pap smear，visual inspection with acetic acid，and digital cervicography as cervical screening strategies［J］. Arch Gynecol Obstet，2011，284(5):1247 －1252.

［7］Canda MT，Demir N，Sezer O，et al.Clinical results of the liquid － based cervical cytology tool，Liqui－ PREP，in comparison with conventional smears for detection of squamous cell abnormalities［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2009，10(3):399－402.

［8］畢蕙，趙健，陳銳，等.人乳頭瘤病毒感染亞型與宮頸上皮內(nèi)瘤變的相關(guān)性［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2010，26(5):362－364.

［9］Wang SZ，Wei H，Wang N，et al.The prevalence and role of human papillomavirus genotypes in primary cervical screening in the Northeast of China［J］.BMC Cancer，2012，12(1):160.

［10］Ibrahim A，Aro AR，Rasch V，et al.Cervical cancer screening in primary health care setting in Sudan:a comparative study of visual inspection with acetic acid and Pap smear［J］.Int J Womens Health，2012，4:67 －73.

［11］Li R，Lewkowitz AK，Zhao FH，et al.Analysis of the effectiveness of visual inspection with acetic acid/Lugol’s Iodine in one－time and annual follow－up screening in rural China［J］.Arch Gynecol Obstet，2012，285(6):1627 －1632.

［12］Wu T，Cheung TH，Yim SF，et al.Clinical study of quantitative diagnosis of early cervical cancer based on the classification of acetowhitening kinetics［J］.J Biomed Opt，2010，15(2):026001.

［13］Pretorius RG，Belinson JL，Burchette RJ，et al.Regardless of skill，performing more biopsies increases the sensitivity of colposcopy［J］.J Low Genit Tract Dis，2011，15(3):180－188.

［14］Foley G，Alston R，Geraci M，et al.Increasing rates of cervical cancer in young women in England:an analysis of National data 1982 － 2006［J］.Br J Cancer，2011，105(1):177－184.

［15］Leung SS，Leung I.Cervical cancer screening:knowledge，health perception and attendance rate among Hong Kong Chinese women［J］.Int JWomens Health，2010，2:221 －228.

［16］Wong VS，Kawamoto CT.Understanding cervical cancer prevention and screening in Chuukese women in Hawaii［J］.Hawaii Med J，2010，69(6 suppl 3):13－16.