鉀通道與妊娠期高血壓疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

鐘 華 綜述，傅曉冬 審校

妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP）是妊娠期產(chǎn)婦常見的疾病，發(fā)病病因迄今不明，死亡率不斷上升。近些年來(lái)，其關(guān)鍵原因包括胎盤缺血缺氧、小動(dòng)脈痙攣、免疫缺陷等因素。研究發(fā)現(xiàn)，HDCP患者平滑肌細(xì)胞膜靜電位增大，鉀外流減少促進(jìn)鈣內(nèi)流增加，故細(xì)胞膜上的鉀通道的轉(zhuǎn)運(yùn)功能主要決定細(xì)胞內(nèi)外的鉀離子平衡［1］。因此本文闡述了血管平滑肌鉀通道與HDCP關(guān)系的研究成果。

1 鉀通道

1.1 鉀通道的分類 在離子通道中，鉀通道種類屬最多，密集于機(jī)體肌肉、神經(jīng)、上皮和結(jié)締四大組織中，它主要決定血管平滑肌細(xì)胞膜電位。一般認(rèn)為主要有以下3種鉀通道：（1）鈣激活性鉀通道（KCa）；（2）電壓依賴性鉀通道（Kv）；（3）ATP 敏感性鉀通道（KATP）。

1.2 鉀通道的結(jié)構(gòu)特征 細(xì)胞膜上的鉀通道是鑲嵌在脂質(zhì)雙分子層中的糖蛋白。這里介紹三種鉀通道結(jié)構(gòu)：在血管平滑肌細(xì)胞上主要的是大電導(dǎo)鈣激活鉀通道（BKCa），它主要由兩個(gè)不同的膜亞基即形成孔道的á亞基和調(diào)節(jié)性a亞基組成，門孔道由4個(gè)á亞單位聚集構(gòu)成聚集體，BKCa的輔助亞單位a由2個(gè)跨膜片段組成，通過(guò)á亞單位N端的跨膜片段可以相互作用［2-4］；7個(gè)á亞基組成的同型四聚體構(gòu)成了Kv通道的主要孔道，每個(gè)亞基含6個(gè)跨膜螺旋區(qū)段，Kv通道重要的輔助亞基有a亞基、鉀通道相互作用蛋白和類二肽基肽酶蛋白及最小鉀通道亞單位相關(guān)肽；KATP由ATP結(jié)合盒超家族成員磺酰脲類受體（SUR）亞基和內(nèi)向整流鉀通道（Kir）亞基組成。

1.3 鉀通道的功能 鉀通道主要通過(guò)控制膜電位來(lái)調(diào)節(jié)動(dòng)脈平滑肌功能，尤其是BKCa在調(diào)節(jié)血管平滑肌舒縮和負(fù)反饋調(diào)節(jié)小動(dòng)脈肌緊張等方面起關(guān)鍵作用。KCa 通道被激活后，細(xì)胞膜超極化，鉀離子外流增加及鈣離子內(nèi)流減少，血管舒張；目前為止，Kv 通道通常包括Kvá亞單位和其它輔助亞單位兩大部分，Kv 通道的亞型即延遲整流鉀通道被膜去極化后激活，經(jīng)過(guò)一個(gè)短暫的延遲后通道開放后，不影響細(xì)胞外鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)；近期研究發(fā)現(xiàn)，有些血管活性物質(zhì)如內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素和腎素部分作用于KATP導(dǎo)致其關(guān)閉從而收縮血管［5］，由此可見，起調(diào)節(jié)微動(dòng)脈緊張度的重要作用是KATP通道。

2 鉀通道對(duì)妊娠期高血壓疾病的作用

2.1 鈣激活性鉀通道對(duì)妊娠期高血壓的調(diào)節(jié) 妊娠期高血壓疾病患者血漿鈣濃度偏低，但紅細(xì)胞內(nèi)鈣會(huì)明顯升高，并且鈉離子濃度高于正常孕婦，通過(guò)鈉鈣轉(zhuǎn)運(yùn)通道交換使細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多。鈣激活性通道可分為大電導(dǎo)、小電導(dǎo)和中電導(dǎo)三種類型，鈣激活性鉀通道（KCa）的主要作用是膜去極化后，鈣離子內(nèi)流以及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高時(shí)開放，導(dǎo)致鉀離子外流，從而使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，血壓下降。有研究發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌細(xì)胞主要有BKCa 通道的a1 亞基，BKCa 通道的á亞基和a1 亞基組成的通道復(fù)合物能起負(fù)反饋效果，從而抑制血管平滑肌的過(guò)度活動(dòng)［6］。BKCa 通道的激活引起的膜超極化減弱了鈣離子的運(yùn)轉(zhuǎn)，引起肌肉松弛。所以，它能有效緩解HDCP 患者血管平滑肌痙攣所引起的疼痛。

2.2 電壓依賴性鉀通道對(duì)妊娠期高血壓的調(diào)節(jié) 血管平滑肌細(xì)胞Kv通道能夠調(diào)控血管緊張度和細(xì)胞靜息電位；由于膜電壓的影響，Kv通道開放使鉀離子外流增加，縮短了心肌的動(dòng)作電位時(shí)程。同時(shí)膜超極化而降低了其興奮性；組胺、AngII（血管緊張素II）或缺氧引起的血管收縮可能都與抑制Kv 通道有關(guān)［7-9］。Kv 通道被激活后，抑制鈣內(nèi)流，促進(jìn)鉀離子的外流，使平滑肌細(xì)胞胞漿的鈣濃度降低，血壓下降。HDCP孕產(chǎn)婦由于血液粘稠度增加和小動(dòng)脈痙攣，外周血管阻力也會(huì)增大，同時(shí)出現(xiàn)心臟前負(fù)荷加重。從而Kv通道的活化使血管舒張，降低外周阻力，血壓降至一個(gè)穩(wěn)態(tài)。

2.3 ATP 敏感性鉀通道對(duì)妊娠期高血壓的調(diào)節(jié) 細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP濃度的變化因素很多，如有氧呼吸、糖酵解以及體內(nèi)的磷酸肌酸的含量。ATP 敏感性鉀通道的開關(guān)通過(guò)細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP 濃度來(lái)引導(dǎo)［10-12］。血管平滑肌細(xì)胞能量不足引起的ATP 濃度下降使KATP 通道打開，細(xì)胞處于超極化狀態(tài)，平滑肌興奮性下降，此時(shí)，血管平滑肌松弛，血管內(nèi)側(cè)壁壓力減小。重度HDCP患者易導(dǎo)致心肌細(xì)胞活性減弱、心肌細(xì)胞供血不足以及心功能衰竭，此時(shí)細(xì)胞能量供應(yīng)缺乏，ATP 敏感性鉀通道打開，其一，它能舒張血管，降低動(dòng)脈血管阻力；其二，它能維持細(xì)胞膜靜息電位的變化。

3 機(jī)體內(nèi)其他鉀通道的影響及其應(yīng)對(duì)措施

3.1 細(xì)胞缺血缺氧 研究表明，妊娠期機(jī)體血容量需求增加，并且超過(guò)了機(jī)體代償能力，從而誘發(fā)的高血壓可能導(dǎo)致重度HDCP患者血容量減少，加重患者的病情。當(dāng)細(xì)胞輕微缺氧時(shí)，會(huì)降低氧敏感性鉀通道的開放，血壓上升；機(jī)體嚴(yán)重缺血缺氧時(shí)，KATP通道被激活，鉀離子外流增加，血管平滑肌細(xì)胞松弛，血壓下降［13］。Kv 通道與氧氣分壓有關(guān)：當(dāng)氧氣分壓下降時(shí)，收縮血管；HDCP患者適當(dāng)做一些有氧運(yùn)動(dòng)、合理使用鉀通道開放劑及利尿或擴(kuò)容療法。

3.2 蛋白激酶-環(huán)磷酸腺苷-BKCa 鈣基因相關(guān)肽、腺苷及a腎上腺受體激動(dòng)劑等于其受體結(jié)合后可激活腺苷酸環(huán)化酶，通過(guò)活化蛋白激酶A 產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷，然后作用于BKCa通道，導(dǎo)致鉀離子外流，血壓下降［14-15］。妊娠期高血壓疾病患者適當(dāng)限制熱量，防止過(guò)食；減少食鹽而不過(guò)度限鹽；進(jìn)高蛋白食物和補(bǔ)充多種維生素和礦物質(zhì)等。

4 結(jié)論與展望

近幾年來(lái)，妊娠期高血壓疾病死亡率逐漸提升，很大程度上威脅著妊娠期女性的生命，但其病因有待進(jìn)一步提高。離子通道與HDCP關(guān)系也存在局限性，還需要不斷改進(jìn)，血管平滑肌細(xì)胞膜上的鉀通道經(jīng)過(guò)一系列環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。HDCP 患者各種臨床表現(xiàn)，如血容量低下、小動(dòng)脈痙攣、機(jī)體水腫、血壓升高等癥狀都或多或少與離子通道有著密切聯(lián)系，鉀離子是維持著細(xì)胞靜息電位，血管平滑肌細(xì)胞上主要的三種鉀通道參與細(xì)胞的生理和病理活動(dòng)。對(duì)于它的治療，就目前而言，藥物治療較為普遍，鉀通道開放劑也是舒張血管、降低血壓的良藥，其他還有體位療法和食療等。未來(lái)可能要加大離子通道與妊娠期高血壓疾病關(guān)系的研究，為治療該疾病提供理論依據(jù)。

［1］吳建萍.淺談鉀通道開放劑對(duì)心血管的保護(hù)作用［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志,2011,19（8）:1325.

［2］Baranowska M,Koz?owska H,Korbut A.Potassium channels in blood vessels:their role in health and disease［J］.Postepy Hig Med Dosw（online）,2007,61:596-605.

［3］程露茲.胸電生物阻抗法用于妊高征血液動(dòng)力學(xué)分析［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2009,16（3）:13l-132.

［4］Susumu S,Takashi M.Physiological and pathophysiologiical roles of ATP-sensitive K+channels［J］.Proces in Biophy＆Mol Bio1,2003,81:133-176.

［5］孫立峰,孫立媛,孫立芳.妊娠高血壓綜合征臨床研究進(jìn)展［J］.河北中醫(yī).2009,31（2）:1907-1908.

［6］郭月玲,韓運(yùn)峰,張樹林.大電導(dǎo)鈣激活鉀通道β1亞基與高血壓［J］.中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志,2009,9（4）:250-253.

［7］Jim B,Sharma S,Kebede T,et al.Hypertension in pregnancy:a comprehensive update［J］.Cardiol Rev,2010,18（4）:178-189.

［8］Jiang K,Yu Z,Shui Q.The pattern of ATP-sensitive K+channel subunits,Kir6.2 and SUR1 mRNA expressions in DG region is different from those in CA1-3 regions of chronic epilepsy induced bypicrotoxin in rats［J］.Neuropathology,2007,27（6）:531-538.

［9］賀同強(qiáng),茍文麗,李雪蘭.妊娠期高血壓疾病鉀通道功能的改變［J］.中國(guó)婦幼健康研究,2007,18（4）:279-281.

［10］國(guó)強(qiáng)華,宋維鵬,張慧敏.大電導(dǎo)鈣激活鉀通道與血管平滑肌細(xì)胞增殖的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志,2012,（32）:4603-4604.

［11］Montalbetti N,Li Q,Timpanaro GA,et al.Cytoskeletal regulation of calcium-permeable cation channels in the human syncytiotrophoblast:role of gelsolin［J］.J Physiol,2005,566（2）:309-325.

［12］Wang H,Long C,Duan Z,et al.A new ATP-sensitive potassium channel opener protects endothelial function in cultured aortic endothelial cells［J］.Cardiovasc Res,2007,73（3）:497-503.

［13］付兆君,程宏偉,張立藩.模擬失重大鼠后肢動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞鉀離子通道活性的改變［J］.航天醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程,2003,16（4）:253-256.

［14］姜雨鴿,汪海.血管平滑肌鉀通道及其調(diào)節(jié)因素［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2002，18（5）:494-498.

［15］謝泓,謝良地.體循環(huán)和肺循環(huán)高壓中血管張力相關(guān)離子通道的重構(gòu)［J］.高血壓雜志,2006,14（5）:3435.