超聲造影評(píng)估高血壓腎臟損害的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望

陳園園 綜述，李明星 審校

原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EN）已成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重影響人類健康的疾病，其發(fā)病率較高，達(dá)25%［1］，呈逐年上升趨勢，隨病程進(jìn)展可并發(fā)心、腦、腎等靶器官損害［2］。腎臟既是血壓調(diào)節(jié)器官，又是高血壓損害的主要靶器官之一。作為心血管疾病進(jìn)程的中間階段，EN 患者亞臨床靶器官損害時(shí)期極為關(guān)鍵［3］，及早發(fā)現(xiàn)高血壓腎臟損害，對(duì)延緩病程進(jìn)展，改善患者預(yù)后十分有利。本文就超聲造影（contrast-enhanced ultrasound,CEUS）定量評(píng)價(jià)高血壓腎臟損害的應(yīng)用現(xiàn)狀及其靶向超聲造影技術(shù)的發(fā)展前景進(jìn)行綜述。

1 高血壓的臨床分型及分期

1.1 臨床分型 根據(jù)發(fā)病機(jī)制，可分為原發(fā)性高血壓及繼發(fā)性高血壓。也可以臨床表現(xiàn)為依據(jù)，將其分為：單純收縮壓增高型（高血管阻力型），為老年人最常見的類型，占高血壓人群的65%以上［4］；單純舒張壓增高型（高血容量型），此型老年人相對(duì)較少，主要表現(xiàn)為舒張壓增高，而收縮壓增高不明顯；收縮壓與舒張壓聯(lián)合增高型（混合型）。本文主要針對(duì)單純收縮壓增高型原發(fā)性高血壓進(jìn)行闡述。

1.2 臨床分期 Ⅰ期：血壓超過高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是心臟、腦、腎臟等臟器無損害。Ⅱ期：血壓超過高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有下列其中一項(xiàng)者：（1）左心室肥厚；（2）尿蛋白陽性或血肌酐輕度升高；（3）眼底動(dòng)脈普遍或局部痙攣、狹窄。Ⅲ期：血壓持續(xù)升高，并伴有下列其中一項(xiàng)者：高血壓腦病或腦溢血、腦梗塞；心力衰竭（心功能不全）；腎功能衰竭（尿毒癥）；眼底出血或滲出、視乳頭水腫。將EN累及腎臟，造成腎內(nèi)小動(dòng)脈管壁硬化，并由此引起腎實(shí)質(zhì)缺血、萎縮、硬化及纖維化，從而導(dǎo)致腎功能不全，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、病理及影像學(xué)檢查出現(xiàn)異常，可伴或不伴臨床表現(xiàn)，最終走向腎衰竭的病理生理學(xué)過程稱為（良性）高血壓腎?。╤ypertensive nephropathy，HN）?？煞譃? 期［5］：1 期（微量白蛋白尿期）:以尿中白蛋白排泄率異常為特征，腎功正常，尿常規(guī)蛋白陰性；2期（臨床蛋白尿期）:以尿常規(guī)蛋白陽性24 h 尿蛋白定量＞0.5 g 為特征，腎功正常；3 期（腎衰竭期）:以Ccr 下降，Scr 升高為特征，分非透析期和透析期（尿毒癥期）。

2 高血壓腎損害的病理生理改變

目前高血壓腎損害的發(fā)病機(jī)制主要可歸納為三個(gè)因素：血流動(dòng)力學(xué)因素、非血流動(dòng)力學(xué)因素及遺傳學(xué)因素［6］。

2.1 血流動(dòng)力學(xué)因素

2.1.1 血管活性物質(zhì)平衡失調(diào) 腎小球內(nèi)高壓所引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損及腎臟缺血，可使舒血管物質(zhì)一氧化氮和前列環(huán)素生成減少，腎臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活，腎臟小動(dòng)脈收縮。AngⅡ可直接刺激血管平滑肌細(xì)胞增生、肥厚，誘導(dǎo)腎臟系膜細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1），促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）形成和沉積，最終導(dǎo)致腎小球硬化。AngⅡ被認(rèn)為是最重要的促纖維化因子，在高血壓腎損害的發(fā)病過程中起重要作用。

2.1.2 腎血管阻力增加 在EN早期，腎內(nèi)微動(dòng)脈、微小動(dòng)脈呈痙攣性狹窄，腎臟末梢循環(huán)血管床減少，血管阻力增高。隨著高血壓病程的延長，腎血管持續(xù)收縮，葉間動(dòng)脈、弓形動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈等腎小球前動(dòng)脈可出現(xiàn)硬化及玻璃樣變，動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄，腎臟末梢血管床進(jìn)一步減少，腎臟損害加重，導(dǎo)致腎小管、腎小球功能受損［7］。

2.1.3 腎臟自我調(diào)節(jié)功能失調(diào) 正常范圍的動(dòng)脈壓水平（80～160 mm Hg）是維持腎臟自我調(diào)節(jié)功能的必要條件。當(dāng)平均動(dòng)脈壓超過上限,腎小球前動(dòng)脈收縮被抑制,升高的血壓可直接傳遞到腎小球循環(huán),造成腎小球內(nèi)高壓、高灌注狀態(tài)。長期腎小球內(nèi)高壓可引起腎小球損傷以至硬化,進(jìn)而導(dǎo)致腎功能受損。

2.2 非血流動(dòng)力學(xué)因素 主要涉及自身抗體形成，活性氧增加，炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等方面。Schiffrin EL等認(rèn)為［8］高血壓靶器官結(jié)構(gòu)重構(gòu)的特征之一是存在明顯的炎癥反應(yīng)，其通過生長因子或蛋白酶的激活或抑制誘導(dǎo)高血壓靶器官損害，血管緊張素II被認(rèn)為是此炎癥反應(yīng)的重要誘導(dǎo)因素［9-10］。研究發(fā)現(xiàn)［11］血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1受體）結(jié)合激活的核轉(zhuǎn)錄因子通過上調(diào)促炎基因，促進(jìn)了腎臟的局部炎癥反應(yīng)。

3 超聲微泡造影劑

超聲微泡造影劑（microbubble ultrasound contrast agent，MUCA）是以蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或多聚體為外殼包裹惰性氣體而形成的微球，平均直徑較紅細(xì)胞?。s2～10um），但進(jìn)入血液后不從毛細(xì)血管溢出，不向組織間隙彌散，溶解度低，穩(wěn)定性好，是理想的血池示蹤劑。通過靜脈輸入體內(nèi)后，隨血流到達(dá)特定組織，產(chǎn)生良好的諧波信號(hào)，經(jīng)超聲監(jiān)控其顯影，增強(qiáng)組織的超聲顯像，最終通過呼吸排出體外，安全性較好，無腎毒性及心臟毒性［12-15］。微泡經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)腎臟后，僅僅在腎臟的血液循環(huán)中運(yùn)行，不受腎小球?yàn)V過及腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響，因此，腎臟是適合應(yīng)用超聲造影方法評(píng)價(jià)血流灌注的器官［16］。目前臨床常用的超聲微泡造影劑是SonoVue，已證實(shí)其在一些實(shí)質(zhì)性臟器的顯像中有良好的效果［17-18］。

4 CEUS評(píng)估HN腎臟血流灌注

腎臟血供占全身血供的20%,而92%～94%的腎血供分布于腎皮質(zhì),約5%分布于髓質(zhì),主要是外髓部［20］。目前，對(duì)腎臟血流灌注的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法主要包括放射性核素掃描、CT、MRI及常規(guī)超聲影像技術(shù)。放射性核素掃描具有放射性，難以反復(fù)進(jìn)行。CT 和MRI所用造影劑均非真正的血池示蹤劑，價(jià)格昂貴，操作復(fù)雜，且對(duì)腎臟功能存在不同程度影響，臨床應(yīng)用受到限制。常規(guī)二維灰階聲像圖通常在腎功能衰竭的終末期才會(huì)出現(xiàn)明顯的腎臟形態(tài)學(xué)改變，同時(shí)易受腸氣干擾。常規(guī)彩色多普勒超聲在低速血流的檢出及量化腎血流量方面存在不足，且對(duì)探測角度依賴性較大，在評(píng)價(jià)腎實(shí)質(zhì)血流灌注的應(yīng)用方面存在缺陷，若需真實(shí)反映腎實(shí)質(zhì)尤其是腎皮質(zhì)的血流灌注狀況則較為困難［21-24］。CEUS 可彌補(bǔ)上述檢查方法的不足，大大提高成像的信噪比，且清晰顯示腎臟的末梢血流灌注變化［22］。

4.1 CEUS 定量分析技術(shù) 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，CEUS 的信號(hào)強(qiáng)度與血液內(nèi)微泡濃度存在線性關(guān)系。將MUCA 注入體內(nèi)后，微氣泡隨血液流經(jīng)各組織器官，若以微氣泡為示蹤劑，觀察其在某器官組織內(nèi)不同時(shí)刻的濃度變化，則可以時(shí)間為橫軸，濃度為縱軸，得到微氣泡的時(shí)間-濃度曲線,即時(shí)間-強(qiáng)度曲線（time-intensity curve，TIC），其反映了超聲造影劑增強(qiáng)強(qiáng)度隨時(shí)間變化的軌跡或動(dòng)態(tài)過程，并以量化的方式接近真實(shí)地反映腎臟的血流灌注情況。由TIC 曲線得出的定量參數(shù)主要包括［20］：（1）峰值強(qiáng)度（maximum intensity,IMAX）：主要反映感興趣區(qū)的血容量；（2）達(dá)峰時(shí)間（timetopeak,T T P）：由腎皮質(zhì)開始增強(qiáng)到造影劑灌注達(dá)峰值的時(shí)間；（3）曲線上升支斜率（sloperateofascendingcurve,A）；（4）曲線下面積（area under the curve，AUC）：與腎血流量呈線性相關(guān),反映了血管內(nèi)血流容積的變化。

4.2 CEUS定量評(píng)價(jià)HN腎臟血流灌注

4.2.1 CEUS 評(píng)價(jià)HN1 期腎臟血流灌注 血清尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）只有在腎小球?yàn)V過率下降至正常的1/3～1/2時(shí)才明顯升高,并且只能反映總體腎功能情況，不能反映單個(gè)腎臟的功能狀況，同時(shí)也可能受性別、肌肉代謝、藥物等因素影響。所以Scr、BUN并不是評(píng)價(jià)腎功能改變的早期敏感指標(biāo)［25］。研究表明［26］EN患者腎臟末梢血流灌注異常在實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異常之前已經(jīng)存在。楊榮等［27］在窒息新生兒腎血流動(dòng)力學(xué)改變與血清胱抑素C（Cys-C）的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，腎血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和Cys-C的敏感性均優(yōu)于BUN、Scr，可作為新生兒窒息早期腎損害的敏感和可靠指標(biāo)。

EN 導(dǎo)致腎內(nèi)小動(dòng)脈硬化狹窄，根據(jù)腎皮質(zhì)血流灌注的改變與腎臟的病理變化關(guān)系，CEUS則可定量反映為造影劑微泡進(jìn)入腎皮質(zhì)的速度明顯減慢，腎皮質(zhì)微泡灌注量減少，增強(qiáng)區(qū)域造影劑分布較正常腎臟稀疏、粗糙。董怡等［28］在評(píng)價(jià)超聲造影定量分析技術(shù)診斷早期腎功能損害臨床價(jià)值的研究中發(fā)現(xiàn)，超聲造影定量分析技術(shù)較常規(guī)Scr、BUN 檢查靈敏，有助于早期診斷腎功能損害。該實(shí)驗(yàn)所選患者經(jīng)核醫(yī)學(xué)腎圖檢查均存在不同程度的腎臟灌注改變，但Scr、BUN均在正常范圍內(nèi)。注射造影劑后,腎臟依葉間動(dòng)脈、弓形動(dòng)脈、腎皮質(zhì)、腎髓質(zhì)的順序依次明顯增強(qiáng)，與正常腎臟相比，早期腎功能損害患者注射造影劑后腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)強(qiáng)度降低,TIC 曲線上升緩慢,下降緩慢,達(dá)峰時(shí)間延遲,峰值強(qiáng)度降低，早期腎功能損害患者左、右腎的腎皮質(zhì)AUC、A 均顯著高于正常腎臟,曲線達(dá)峰絕對(duì)值（DPI）均顯著低于正常腎臟。動(dòng)物試驗(yàn)方面［29］：通過分析超聲造影所獲得的感興趣區(qū)域時(shí)間-強(qiáng)度曲線及各參數(shù)，可對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠早期腎血流灌注進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。此研究中，各周齡自發(fā)性高血壓大鼠較正常大鼠在曲線整體形態(tài)上更為寬大，并隨著高血壓大鼠周齡的增加,曲線寬大趨勢愈明顯。與同周齡正常大鼠相比，自發(fā)性高血壓大鼠TIC曲線達(dá)峰時(shí)間延遲,峰值強(qiáng)度減半時(shí)間延長,曲線下降斜率減慢。

各臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明［30-31］CEUS可較實(shí)驗(yàn)室檢查更早地發(fā)現(xiàn)腎實(shí)質(zhì)血流灌注異常，進(jìn)而對(duì)高血壓腎臟損害的早期診斷以及定量評(píng)判腎臟損害程度提供有價(jià)值信息。

4.2.2 CEUS 監(jiān)測HN2、3 期腎臟血流灌注 李建華等［32］在CEUS 評(píng)估慢性腎功能不全患者腎血流灌注的研究中發(fā)現(xiàn)，CEUS患者腎皮質(zhì)血流灌注參數(shù)與患者血Scr、BUN 具有良好相關(guān)性，其中AUC、TTP、A與血Scr、BUN呈正相關(guān)，PI與血Scr、BUN呈負(fù)相關(guān)，其中AUC 與Scr、BUN 水平的相關(guān)性最好。Fang Ma等［17］利用超聲造影監(jiān)測不同階段慢性腎臟疾?。–DK）患者的腎血流灌注發(fā)現(xiàn)：注射造影劑后第17s（皮質(zhì)期），與無CDK 者相比，早、晚期腎病組造影劑強(qiáng)化速度明顯慢于無CDK 者；注射造影劑后第24s，早、晚期腎病組造影劑峰值強(qiáng)度（PI）明顯低于無CDK 者，達(dá)峰時(shí)間（TTP）較正常腎臟延長。分析時(shí)間-強(qiáng)度曲線：無CDK 者早、晚期腎病組曲線下面積AUC依次減小，曲線下降斜率依次減小。所以，在診斷評(píng)估HN慢性腎功能不全程度、對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測隨訪及療效評(píng)價(jià)過程中，CEUS可以實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察腎皮質(zhì)血流灌注過程，提供可反映慢性腎功能不全患者腎皮質(zhì)血流灌注真實(shí)水平的客觀定量參數(shù)，具有安全無創(chuàng)、簡便快捷、可反復(fù)檢測等優(yōu)勢。

5 展 望

隨著超聲分子成像技術(shù)的發(fā)展，靶向超聲造影的應(yīng)用研究已不斷深入。根據(jù)高血壓腎損害的炎癥反應(yīng)機(jī)制，有研究表明［33］損傷及炎癥灶的血管內(nèi)皮對(duì)含PS 的脂質(zhì)微泡有聚集作用，可引起靶向微泡造影劑在炎癥組織內(nèi)快速大量聚集。已證實(shí)靶向微泡造影劑可在機(jī)體處于炎癥反應(yīng)、血栓形成、新生血管形成、細(xì)胞凋亡等狀態(tài)下與配體特異性結(jié)合［34］。此為靶向超聲造影技術(shù)在分子水平實(shí)現(xiàn)HN 的早期診斷提供可能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，Wang H 等［35］利用雙選靶向超聲造影劑在炎癥性腸病小鼠模型中成功實(shí)現(xiàn)了炎癥反應(yīng)的分子成像。Yongping Lu等［36］發(fā)現(xiàn)攜帶有白細(xì)胞介素8（IL-8）單克隆抗體的靶向微泡造影劑可增加家兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的檢測靈敏度。另外利用在血管及微血管病變的病理生理過程中發(fā)揮重要作用的小分子［37］，使用整合有選擇性靶向分子的MUCA，有望進(jìn)一步提高血管超聲成像的診斷能力，進(jìn)而提高HN所致腎臟微小動(dòng)脈病變的診斷靈敏性。

治療方面，目前已有通過高強(qiáng)度超聲波將注入體內(nèi)的攜帶有特定DNA序列的微泡造影劑定位釋放于靶組織，從而在基因水平預(yù)防及治療糖尿病腎病的報(bào)道［38］。試想將標(biāo)記有HN 相關(guān)炎癥因子受體抗體的靶向超聲造影劑靶向運(yùn)送至腎臟，當(dāng)其所攜帶的抗體與腎臟局部受體特異性結(jié)合后，是否有助于下調(diào)該受體活性，從而抑制或減輕高血壓所致腎臟炎癥反應(yīng)，達(dá)到預(yù)防或治療高血壓腎病的目的，尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，近年來因高血壓腎臟損害所致的慢性腎功能不全患者逐年增多，所以對(duì)HN的早期診斷及合理治療便顯得尤為重要。CEUS 定量分析技術(shù)較其他實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查方法更加及時(shí)、準(zhǔn)確、安全地評(píng)價(jià)高血壓腎臟損害。與此同時(shí)，作為研究熱點(diǎn)的超聲分子成像技術(shù)在高血壓腎損害的診斷及治療方面也展現(xiàn)出較為廣闊的前景。不過，在CEUS所體現(xiàn)的諸多優(yōu)勢背后，其固有的局限性亦無法避免，如CEUS診斷的準(zhǔn)確性及可靠性受客觀因素影響較大、只能獲得相對(duì)局部或鄰近病灶的時(shí)相資料等。相信隨著研究的不斷深入，CEUS在腎臟疾病中的應(yīng)用也將更加完善。

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