血透患者心血管并發(fā)癥的研究進(jìn)展

李 芹 綜述，許志忠 審校

隨著人群中慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）發(fā)病率的增長，CKD 已成為全球性的健康問題，進(jìn)展至終末期腎臟?。╡nd stage renal disease,ESRD）也呈逐年攀升趨勢。維持性血液透析（MHD）是目前ESRD 重要的腎臟替代方法之一。隨著透析技術(shù)的發(fā)展，MHD 患者存活率已有明顯提高，生活質(zhì)量也得到改善，但據(jù)研究顯示［1］，心血管疾?。–ardiovascular Disease,CVD）是MHD 患者死亡的重要原因，在西方國家，CVD 占透析死亡的51%～55%［2］，正嚴(yán)重威脅著此類人群的生命健康。與普通人群相比，MHD 患者的CVD 死亡率要高出10～20 倍［3］。由此可見除傳統(tǒng)的CVD危險(xiǎn)因素外，MHD有其自身獨(dú)特的特征。本文就維持性血液透析患者心血管并發(fā)癥的流行趨勢、危險(xiǎn)因素及其發(fā)病機(jī)制、干預(yù)措施方面進(jìn)行綜述。

1 CVD并發(fā)癥在MHD患者中的流行情況

心血管疾病是MHD患者一個(gè)常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要包括心臟疾病和血管疾病兩個(gè)方面，心臟疾病有缺血性心臟病、瓣膜性心臟病、心力衰竭、心律失常、心臟驟停等；血管疾病包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、卒中和周圍血管疾病，通常影響實(shí)質(zhì)性器官（心、腦等）的功能。據(jù)美國一項(xiàng)隨機(jī)多中心資料［4］顯示幾乎80%的MHD 患者均有不同類型、不同程度的心血管疾病，其中心律失常有31%，缺血性心肌病占39%、充血性心力衰竭占40%，其他心臟病達(dá)63%。而死因最高的缺血性心臟病高達(dá)61.5%。14%～16%MHD 患者死于心臟驟停，其最可能的原因是心律失常，主要為室性心律失常。同時(shí)MHD 患者血鉀波動大，易發(fā)生洋地黃中毒，增加了發(fā)生心律失常及心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。MHD患者常見的心血管結(jié)構(gòu)改變是左心室肥厚，依超聲心動圖診斷標(biāo)準(zhǔn)有46%存在左室肥厚，據(jù)心電圖標(biāo)準(zhǔn)52%有左室肥厚。左心室肥厚是患者預(yù)后的重要影響因素，程度越重，死亡率越高。侯凡凡等［5］在國內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于血透、腹透的多中心隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)我國MHD患者的心血管總發(fā)病率為57%。心力衰竭占44%，缺血性心臟病占22.7%，卒中占9.6%，外周血管疾病占3.3%。血管鈣化與心血管死亡率、全因死亡率有關(guān)，通過CT 對冠狀動脈、股動脈、主動脈檢查可對血管鈣化做出準(zhǔn)確的評估。30%～60%MHD患者存在不同程度的冠心病。Abdelmalek JA 等［6］發(fā)現(xiàn)冠狀動脈鈣化（CAC）和主動脈弓鈣化（AAC）的發(fā)生率分別為25%和58%。經(jīng)過20個(gè)月的隨訪，28%的患者死亡。Nishizawa Y等［7］通過隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)也證實(shí)頸動脈中膜厚度超過2mm 的MHD患者，CVD病死率明顯增加。表明頸動脈中膜厚度增加是冠脈粥樣硬化的前兆,同時(shí)也是心血管疾病發(fā)生及預(yù)后判斷的重要預(yù)測因素。據(jù)此可見CVD正嚴(yán)重威脅著MHD患者的健康。

2 CVD危險(xiǎn)因素及研究進(jìn)展

MHD 患者CVD 事件的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，可分為：（1）傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，如年齡、心血管家族史、絕經(jīng)后女性、吸煙、代謝綜合征、體力活動少、社會心理壓力等；（2）非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素：鈣磷代謝紊亂和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、營養(yǎng)不良-炎癥綜合征、大中分子毒素與氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、貧血、蛋白尿等；（3）透析相關(guān)的危險(xiǎn)因素，透析齡、透析中低血壓、動靜脈內(nèi)瘺、透析膜生物不相容、透析液及透析用水的質(zhì)量、透析充分性等。

2.1 傳統(tǒng)CVD危險(xiǎn)因素 代謝綜合征（MS）代謝綜合征包括肥胖，高血壓，可致動脈粥樣硬化的血脂代謝紊亂和高血糖/胰島素抵抗［8］。在普通人群中，超重和肥胖與CVD 事件風(fēng)險(xiǎn)的增加、存活率降低有關(guān)。值得一提的是，在MHD人群中存在逆流行病學(xué)現(xiàn)象，即高體重指數(shù)有著更高的生存率，這可能與提供了一個(gè)更加穩(wěn)定的血流動力學(xué)狀態(tài)、在脂肪細(xì)胞中封存一定的毒素、營養(yǎng)不良與營養(yǎng)過剩之間存在對相關(guān)不良事件競爭風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間差異等有關(guān)系［9］。高血壓是CVD 的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子，約80%MHD 患者合并高血壓，主要與容量超負(fù)荷和內(nèi)分泌功能紊亂有關(guān)。收縮壓每升高10%死亡風(fēng)險(xiǎn)增加31%，CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)增加28%。透析前收縮壓變異率與全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，尤其表現(xiàn)在低收縮壓水平的MHD患者中［10］。由于營養(yǎng)不良和貧血因素的混雜影響，血糖偏高可能表現(xiàn)為更高生存率，相反低血糖事件會增加致命性節(jié)律異常的可能導(dǎo)致存活率降低。目前尚沒有統(tǒng)一的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)界定MHD患者的血糖水平，英國糖尿病指南建議將A1C 控制在＜6.5%，而美國指南推薦＜7.0%。Joni Ricks等［11］發(fā)現(xiàn)高糖化血紅蛋白水平（≥8.5mmol/L 或血糖≥200mg/dl）以及較低水平（≤5.4%）都可能會增加CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)糖化血紅蛋白水平與BMI、白蛋白、肌酐水平相吻合，也表明糖化血紅蛋白水平與營養(yǎng)不良及炎癥狀態(tài)有關(guān)。由于脂解酶活性的降低，約80%的MHD患者存在脂代謝紊亂，主要表現(xiàn)為低水平的HDL 和高水平的TG，50%的ESRD患者存在至少兩種不同的脂代謝紊亂。甘油三酯及載脂蛋白a 與頸動脈中膜厚度呈正相關(guān)，脂代謝紊亂是引起動脈粥樣硬化形成的重要因素。然而，傳統(tǒng)的血脂異常不能預(yù)測MHD患者的死亡率，低水平的血膽固醇或低密度脂蛋白在合并心衰的MHD 患者有更高的死亡率。因此，需要尋找出新的能更好指導(dǎo)預(yù)后的血脂監(jiān)測方法和指標(biāo)。Nazanin Noori 等［12］利用連續(xù)光譜分析粒子發(fā)現(xiàn)脂蛋白粒子濃度、低密度脂蛋白分子直徑能更好的預(yù)測MHD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。另外血清脂聯(lián)素和瘦素被認(rèn)為是血脂異常的貢獻(xiàn)者，他們有望成為阻止CVD進(jìn)展的治療靶目標(biāo)。

2.2 非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

2.2.1 營養(yǎng)不良-炎癥綜合征（MICS）由于營養(yǎng)不良及炎癥狀態(tài)在MHD患者中普遍存在，貧血、低蛋白血癥、轉(zhuǎn)鐵蛋白、前白蛋白、載脂蛋白是它們共有的重要評估指標(biāo)，兩者之間互為因果，相互促進(jìn)，出現(xiàn)臨床癥狀的重疊，常常共存而難以區(qū)分，稱為MICS。近年來，為了凸顯并發(fā)癥-動脈粥樣硬化的重要性,也被稱為營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征。MICS被報(bào)道與預(yù)后不良有關(guān)，包括生活質(zhì)量的下降，難治性貧血和高住院率和死亡率，其發(fā)生率約30%～60%。原因是MHD 患者存在免疫功能缺陷，并存的感染及透析材料的不相容使機(jī)體處于炎癥激活狀態(tài)，特別是促炎細(xì)胞因子產(chǎn)物使急性期反應(yīng)物增多，如C 反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、血清淀粉蛋白A、轉(zhuǎn)鐵蛋白等引起炎性級聯(lián)反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，加速動脈粥樣硬化。越來越多有力的證據(jù)表明牙周疾病和系統(tǒng)性炎癥存在聯(lián)系［13］，主要與牙齦卟啉單胞菌感染引發(fā)CRP和IgG水平改變有關(guān)，因此牙周健康情況是營養(yǎng)不良和炎癥狀態(tài)的信號。

2.2.2 鈣磷代謝紊亂及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) 礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（MBD）是MHD 患者常見的并發(fā)癥，血清磷、鈣和甲狀旁腺激素水平有助于我們對MBD的判斷，MBD主要與引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、代謝性骨病、心血管鈣化、鈣化性尿毒癥性小動脈病有關(guān)。過多攝入食物、透析不充分、缺乏不含鈣的磷結(jié)合劑是中國MHD 患者高血磷的常見原因，同時(shí)約38%的患者合并高鈣血癥。Lertdumrongluk P等［14］發(fā)現(xiàn)高血磷（＞5.5mg/dl）在各年齡組中都與死亡率之間存在關(guān)系，且風(fēng)險(xiǎn)值大小無差異，而低磷（＜3.5mg/dl）只增加老年組死亡風(fēng)險(xiǎn)，在老年透析患者中防止血磷水平過低能使之獲益。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高鈣、高磷水平都與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但是據(jù)一項(xiàng)meta分析［15］顯示僅僅只有血磷水平是預(yù)測死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。鈣磷代謝紊亂增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的主要機(jī)制與促進(jìn)心血管鈣化有關(guān)，血磷增高是血管鈣化的始動因素，促使血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，導(dǎo)致動脈中層鈣化、大動脈僵硬，順應(yīng)性降低，從而增加CVD風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.3 鐵代謝 血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵飽和度是鐵代謝常用的標(biāo)記分子。然而鐵蛋白不僅僅是主要的儲存鐵形式，在MHD 患者中同時(shí)也是一種急性期反應(yīng)物［16］，濃度的增加反映了炎癥的存在。當(dāng)鐵蛋白水平高于500ng/ml，尤其是轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度小于25%時(shí)，與炎癥狀態(tài)有關(guān)。鐵調(diào)素（Hepcidin）是調(diào)節(jié)機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的一種抗菌多肽，通過負(fù)性鐵調(diào)節(jié)作用，成為造成鐵隔離和內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的罪魁禍?zhǔn)住Ｔ谘装Y和感染時(shí),炎性細(xì)胞因子可直接刺激肝臟表達(dá)合成鐵調(diào)素，抑制細(xì)胞內(nèi)鐵排泄通道蛋白的活性，阻止單核-巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鐵釋放進(jìn)入血漿中，形成鐵隔離。Takahiro Kuragano1 等［17］也證實(shí)鐵調(diào)素與MHD 患者動脈硬化有關(guān)，表明微炎癥和鐵代謝可影響動脈壁的完整性。

2.2.4 大中分子毒素與氧化應(yīng)激 相對分子質(zhì)量＞500 的中大分子尿毒毒素不易被血液透析清除，與ESRD 患者氧化應(yīng)激相關(guān)的中大分子毒素包括AOPP、同型半胱氨酸、晚期糖基化代謝產(chǎn)物，主要通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖成為促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)程的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致CVD高發(fā)病率、病死率。Zhou Q 等［18］通過光譜測定MHD 和持續(xù)不臥床腹膜透析（CAPD）患者的血清AOPP分析發(fā)現(xiàn)含量高于正常人，MHD 的AOPP 聚集現(xiàn)象更明顯，而AOPP 聚集與缺血性心臟病發(fā)生有關(guān)。多元分析表明AOPP 是MHD 患者缺血性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)AOPP 血漿濃度與頸動脈中膜厚度呈正相關(guān)。近年的研究結(jié)果表明，MHD 患者普遍存在高同型半胱氨酸血癥，其水平為正常人的2～3倍。與CVD發(fā)生有一定關(guān)系，但與一般人群中的規(guī)律存在差異，作用機(jī)制尚不明確。糖基化代謝產(chǎn)物是糖的醛基和蛋白質(zhì)的氨基之間非酶性糖化、氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物，MHD患者合成增加，排泄減少，是正常人的40倍，顯著的促發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，參與微炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，增加MHD患者的CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 透析因素 低血壓是透析時(shí)常見的并發(fā)癥，血液透析對小分子物質(zhì)的快速清除使血漿滲透壓下降，水分進(jìn)入組織和細(xì)胞內(nèi)，影響血管再充盈，是誘發(fā)低血壓的因素［19］。反復(fù)發(fā)作的透析低血壓已被證明與心、腦、腸道組織缺血有關(guān)。動靜脈內(nèi)瘺是MHD患者重要的血管通路方式，其血流量有輕度容量負(fù)荷作用，心臟基礎(chǔ)狀態(tài)正常者不影響心功能，但當(dāng)有心臟基礎(chǔ)疾病時(shí)可加重心臟負(fù)擔(dān)，誘發(fā)心力衰竭、心室肥厚等并發(fā)癥，較高的內(nèi)瘺血流量（＞900ml/min）與左心室的結(jié)構(gòu)和功能變化有關(guān)。由于透析供水管路中存在死腔、管壁上形成的生物保護(hù)膜為細(xì)菌生長提供了條件，成為微生物持續(xù)污染的重要來源。細(xì)菌釋放的生物活性物質(zhì)通過透析進(jìn)入血液，引起患者微炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致機(jī)體損害［20］。除此之外，透析材料生物相容性差，透析液內(nèi)毒素污染、透析過程中維生素C等水溶性抗氧化物質(zhì)丟失和維生素E活化障礙、血流動力學(xué)急劇變化等其他因素都可促進(jìn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，使MHD 患者存在高水平的氧化應(yīng)激，增加對心血管的損害［21］。

3 防治措施

3.1 飲食防治 MHD 患者應(yīng)改善飲食習(xí)慣，戒煙；長期低鹽飲食，控制液體出入量平衡，可減輕口渴感、有利于容量及血壓的控制；MHD 患者能量蛋白的消耗普遍存在，與高住院率和死亡率有著密切聯(lián)系，其共同的原因是蛋白質(zhì)降解增加，合成減少。血液透析本身就是這一結(jié)果的重要貢獻(xiàn)者，除此之外，還有代謝和激素失調(diào)（如酸中毒、炎癥、對抗促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的胰島素抵抗、生長激素水平等）因素參與其中。通過進(jìn)食提供最夠的蛋白質(zhì)和能量是避免能量蛋白進(jìn)一步流失的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而最佳蛋白質(zhì)攝入量及如何平衡飲食干預(yù)與其他治療措施仍存在爭議。Westra 等［22］報(bào)道，患者攝取188.28W/（kg·d）的熱量和1.5g/kg.d的蛋白可以使干體重增加、血清白蛋白水平升高，改善營養(yǎng)狀態(tài)。但根據(jù)KDOKI指南推薦1.2g/kg.d蛋白攝入對于每周三次低通量血透的中國MHD患者可造成血磷聚集，凈累計(jì)量可達(dá)1550mg/周［23］，因此相對的低蛋白飲食輔以酮酸治療能維持透析患者穩(wěn)定的營養(yǎng)狀態(tài)，有利于減少毒素產(chǎn)生和對血磷的更好控制而獲益。運(yùn)動、促合成激素的使用，抗炎治療和刺激食欲可作為輔助治療。

3.2 藥物治療 在充分透析的前提下，輔以藥物治療，能有效地控制血壓、血糖，調(diào)脂，糾正電解質(zhì)失調(diào)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)ACEI 對一年以上MHD患者除了降壓作用以外，還具有保護(hù)殘余腎功能、減輕氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)的作用。使用他汀類藥物者比未使用者心臟病死率降低23%，他汀類藥物還可能通過降低血液透析患者的炎性反應(yīng)而降低心血管病的病死率。使用磷結(jié)合劑能有效降低血磷，但含鈣磷結(jié)合劑可同時(shí)升高血鈣，促進(jìn)心血管鈣化，增加病死率，而新型的非鈣磷結(jié)合劑司維拉姆可改善預(yù)后，第二代產(chǎn)品可降低酸中毒并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.3 血液透析 改善透析膜的生物相容性，減少透析液的污染，適時(shí)透析，有助于早期防治CVD并發(fā)癥的產(chǎn)生，合理安排透析方式可延長患者的生存時(shí)間?？寡趸瘎┲委?、使用抗氧化劑包被的透析器以及使用超純凈透析液均可減輕MHD 患者的氧化應(yīng)激，同時(shí)微炎癥、動脈硬化、心室肥厚等心血管危險(xiǎn)因素亦明顯緩解［24］。對于有冠脈和左室結(jié)構(gòu)、功能改變的患者，短時(shí)間常規(guī)HD時(shí)血容量或電解質(zhì)的大幅波動相當(dāng)于一次應(yīng)激試驗(yàn)，采用長時(shí)間透析（每次8h）可能有助于減少HD 的非生理負(fù)荷，降低CVD 死亡率?？烧{(diào)鈉透析液有利于防止透析時(shí)出現(xiàn)血壓波動大，低鈉透析能有效降低頸動脈中膜厚度,提高內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能，還有利于控制透析間期的血壓和體重的增加［25］。高通量血液透析雖然不能降低心血管死亡率，但能增加溶質(zhì)的清除，控制心血管病情。血液透析合并血液灌流有助于清除CVD相關(guān)的中、大分子物質(zhì)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。

影響MHD患者CVD的危險(xiǎn)因素很多，除前所述之外，還與促凝因子增加、RASS 系統(tǒng)的激活等方面有關(guān)。各種危險(xiǎn)因素之間相互聯(lián)系，相互影響，互相推動，構(gòu)成復(fù)雜的病理生理機(jī)制。減少危險(xiǎn)因素，降低對心血管的損傷，有助于改善MHD 患者的生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間，降低死亡率。

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