實體瘤誘導(dǎo)化療的應(yīng)用進展

楊 蜜 綜述，吳敬波 審校

惡性腫瘤的發(fā)病率有逐年升高的趨勢，人們對腫瘤的認(rèn)識以及治療的效果有了很大的提高。對于大部分實體腫瘤而言，腫瘤的局部治療，如手術(shù)切除或放療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。但是對于部分局部晚期腫瘤患者而言，腫瘤局部浸潤廣、毗鄰重要的器官或組織復(fù)雜時，使得局部治療的難度提高，往往很難有效解決腫瘤負(fù)荷，并保證正常解剖及功能的完整性，達到“治愈”腫瘤的目的。因此單純的局部手段治療腫瘤，變得不太現(xiàn)實，采取多學(xué)科綜合治療成為目前有效且主要的治療方式。誘導(dǎo)化療（induction chemotherapy），又稱為新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）、術(shù)前化療、放療前化療，是指對局部中晚期無遠處轉(zhuǎn)移性腫瘤患者應(yīng)用局部治療（手術(shù)或放療）之前進行系統(tǒng)的、全身的藥物治療。用于腫瘤血供良好時，有利于藥物到達局部腫瘤組織，殺滅腫瘤細胞及微小轉(zhuǎn)移病灶，減少遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，從而達到縮小局部腫瘤，減小局部治療的范圍，增加局部治療的有效率，盡可能保護主要器官解剖和功能的完整。目前已經(jīng)廣泛用于各類實體腫瘤中?，F(xiàn)就誘導(dǎo)化療的應(yīng)用作一綜述。

1 常見惡性腫瘤的運用適應(yīng)證

對于大部分早期腫瘤而言，局部治療往往能有效的解除腫瘤負(fù)荷。對于早期腫瘤而言，局部治療常常簡單而有效。對于很多腫瘤而言，由于其生長緩慢，位置隱匿，發(fā)現(xiàn)時多為局部晚期，局部治療的風(fēng)險及難度增大。因此關(guān)于誘導(dǎo)化療這方面的研究主要集中在局部中晚期各類實體腫瘤的患者中。

由于頭頸部腫瘤的高發(fā)病率，以及解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜及重要組織器官較多的限制，誘導(dǎo)化療廣泛應(yīng)用其中。就頭頸部腫瘤而言，2009 年的一項對頭頸部腫瘤化療進行了Meta分析［1］，分析包括17346名局部晚期頭頸部鱗癌患者的87 個臨床試驗，分別對使用同步放化療（CRT）、誘導(dǎo)化療（IC）和輔助化療的獲益率進行總結(jié)，結(jié)果顯示：化療的使用使5 年生存率（OS）提高4.5%，亞組分析顯示2.4%的獲益率由誘導(dǎo)化療提供，同時對比單純同步放化療組，誘導(dǎo)化療在降低遠處轉(zhuǎn)移上更有利。Glenn J 等［2］對誘導(dǎo)化療在局部晚期頭頸部的使用情況進行總結(jié)時得出結(jié)論：對于局部晚期腫瘤患者及存在遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險的患者來說，使用誘導(dǎo)化療能夠獲益。Dana Faber Cancer Institute把頭頸部腫瘤使用誘導(dǎo)化療的適應(yīng)癥總結(jié)歸納如下：（1）N 分期為N2b、N2c、N3；（2）存在下頸部病變的患者；（3）皮膚受侵或遠處轉(zhuǎn)移的患者；（4）局部晚期患者，或在影像學(xué)上存在可能轉(zhuǎn)移病灶但缺乏病理證實的患者。

對于乳腺癌患者而言，早期使用新輔助化療的目的是出于女性對乳房功能及美觀的考慮，使最初不能實施保乳手術(shù)患者實現(xiàn)保乳需求。CHEN等［3］研究結(jié)果顯示，新輔助化療后接受保乳手術(shù)的患者的比例達到67.8%，顯著高于未使用新輔助化療（59.8%，P=0.002）。盡管如此，但復(fù)發(fā)率卻高于化療前就能獲得保乳機會的患者，這可能與適應(yīng)證的選擇有關(guān)系。對于局部晚期患者而言，誘導(dǎo)化療的使用使患者降低分期，有效改善預(yù)后并在Harry D 等［9］的試驗中得到證實。

Nakamura 等［4］對非小細胞肺癌多項隨機試驗共564例患者手術(shù)及術(shù)前新輔助化療的療效進行了一項Meta 分析，結(jié)果顯示：新輔助化療后手術(shù),可在1 年生存率及3 年生存率獲益,5 年生存率則無意義。同時該分析得出，新輔助化療的突出作用僅體現(xiàn)在ⅢA期非小細胞肺癌中。這與Weder W［5］的試驗結(jié)果相似，即誘導(dǎo)化療使得3年生存率提高6%。

對于晚期婦科腫瘤，特別是卵巢癌，新輔助化療應(yīng)用廣泛，主要作用是縮小腫瘤體積，使腫瘤與毗鄰正常組織粘連減輕，為腫瘤細胞減滅術(shù)提供可能；同時能夠改善胸腹水，提供手術(shù)的耐受性；使腫瘤細胞休眠，減少手術(shù)引起細胞擴散、種植的可能。Van等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，在入組的所有ⅢC/Ⅳ期患者中腫瘤體積＞45mm3時，新輔助化療均能使其生存獲益，盡管如此，晚期卵巢癌預(yù)后仍然較差。而對于宮頸癌而言，部分機構(gòu)對誘導(dǎo)化療進行了研究，但結(jié)果尙存在爭議，需大量臨床試驗結(jié)果證實。

在近年來的NCCN指南中，對于局部晚期的頭頸部腫瘤、乳腺癌、消化道腫瘤、婦科腫瘤等大多數(shù)局部晚期實體腫瘤而言，誘導(dǎo)化療或新輔助化療為其推薦的治療方式［7］。

2 使用誘導(dǎo)化療的療效評價

治療初期，由于患者一般身體狀況佳，對化療的耐受力高及腫瘤血供豐富的情況下，化療藥物能夠更好的到達腫瘤組織，殺滅腫瘤細胞及潛在可能的微轉(zhuǎn)移病灶，使得腫瘤細胞死亡、裂解，縮小腫瘤體積，降低疾病分期為局部治療提供更安全的邊界。

2.1 腫瘤及陽性淋巴結(jié)的評價 Fountzilas G等［8］的Ⅱ期臨床研究，對31例Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者分別采用2 周期卡鉑+紫杉醇的新輔助化療后，予以順鉑同步放化療，或者直接予以同步放化療。2周期新輔助化療治療結(jié)束后對原頸部淋巴結(jié)及鼻咽部腫瘤情況進行評價：新輔助化療組區(qū)域淋巴結(jié)及鼻咽部的變化評價為PR者18例，CR者12例。

Harry D等［9］研究了局部晚期乳腺癌使用誘導(dǎo)化療的早期療效，入組的1206名患者中，通過隨機分組的方式分為3組，分別使用多西他賽100mg/m2 d1、多西他賽75mg/m2 d1+卡培他濱825 mg/m2 bid D1-14、多西他賽75mg/m2 d1+吉西他濱1g/m2 bid d1、d8（均為每21天）為方案誘導(dǎo)化療。分別在4周期誘導(dǎo)化療后及手術(shù)前對乳腺原發(fā)腫瘤及陽性淋巴結(jié)進行評價。結(jié)果顯示：4周期誘導(dǎo)化療后的臨床緩解率三組分別為：36.6%、32.2%及40.2%，P=0.09；術(shù)前的臨床緩解率三組分別為：58.3%、55.4%及56%，P=0.74；術(shù)前對乳腺原發(fā)腫瘤進行評價，病理完全緩解率（pCR）三組分別為：32.7%、29.7%及38.1%，P=0.69；術(shù)前乳腺原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)共同達到pCR三組分別為：25.8%、23.2%及26.9%，P=0.51。這說明在晚期乳腺癌中，誘導(dǎo)化療可有效縮小腫瘤，且在乳腺癌中，化療方案的不同不直接影響其近期療效。

在局部中晚期食管癌Lee 等［10］的研究顯示：放療前給予3周期的順鉑+氟尿嘧啶的誘導(dǎo)化療可以有效的使GTV 平均縮小61%,不僅獲得安全的腫瘤邊界，而且增加了最小腫瘤劑量（P=0.002）。Matthew D等［11］對單純手術(shù)治療和誘導(dǎo)化療后手術(shù)治療食管癌的預(yù)后進行了研究，選取了各個分期的食管癌病人共455例,研究發(fā)現(xiàn),所有患者中誘導(dǎo)化療后有14%的患者達到病理CR。在76例臨床分期為Ⅱ期的腫瘤患者中，使用誘導(dǎo)化療后，38例患者降期，20例患者分期未改變，18例患者分期增加，達到降期的患者中71%的患者降低了T分期，8%的患者降低了N分期。100例分期為Ⅲ期的患者，使用誘導(dǎo)化療后，68例患者降低了臨床分期，29例患者分期未改變，3例患者分期增加，其中15%降低了T 分期，15%的患者降低了N 分期。使得29%的患者獲得了病理完全緩解，誘導(dǎo)化療組93%的患者達到了R0（切緣陰性）切除。這與Van 等［12］結(jié)果相符，試驗結(jié)果顯示：在參加試驗的178例晚期食管癌中，單純手術(shù)組及誘導(dǎo)化療組的R0 切除率分別為69%和92%（P＜0.05），結(jié)果具有臨床意義。這說明誘導(dǎo)化療縮小腫瘤降低分期的同時，為手術(shù)治療提供了更安全的手術(shù)邊界，提供了治療的有效性。

McCormack 等［13］在近期2012ASCO 會議上公布了的關(guān)于宮頸癌使用新輔助化療的試驗結(jié)果。在選取的46例Ⅰb-Ⅲb期宮頸鱗癌患者中，使用新輔助化療后，70%的患者療效評價為CR/PR，22%的患者療效評價為SD，4%的患者評價為PD。分析其試驗結(jié)果產(chǎn)生中SD及PD的原因，這可能與病例選取了部分早期宮頸癌及入組病例數(shù)較少有關(guān)。

在局部晚期非小細胞肺癌中，Gonzalez M等［14］研究的顯示：使用新輔助化療后予以患者行c-VATS 術(shù)（全腔鏡下肺葉切除術(shù)）切除腫瘤，使得手術(shù)時間縮短至160.48min，術(shù)中失血量、術(shù)后恢復(fù)時間及平均住院天數(shù)等均減少，治療期間化療毒副反應(yīng)為1～3 級，均在可耐受范圍內(nèi)。

盡管化療方案的不同可能會對臨床療效的評價有所影響，但是多數(shù)臨床試驗結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療的使用能獲得早期臨床及病理效果，提高對早期療效的評價。

2.2 遠期療效（生存分析及預(yù)后）Posner MR 等［15］的試驗中153例Ⅲ-Ⅳ期的喉癌及下咽癌患者分別接受3周期的TPF誘導(dǎo)化療后，根據(jù)其緩解程度分為手術(shù)組（＞50%）及放療組（＜50%）。結(jié)果顯示：75.8%的患者在誘導(dǎo)化療后得到了不同程度的緩解，但在喉功能的保護、OS 及PFS 方面兩組之間未見差異（P＜0.05）。Paccagnella A 等［16］的Ⅱ期臨床試驗中，101例Ⅲ-Ⅳ期頭頸部鱗狀細胞癌分為單純放療組及誘導(dǎo)化療后放療組，評價兩組患者放療結(jié)束后6～8 月達到CR 率，結(jié)果顯示：誘導(dǎo)化療組及單純放療組的CR 率分別為：50%及21.2%（P＜0.05）。隨訪中發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)化療組及單純放療組的中位PFS 及OS 時間分別為：33.3M 和19.7M，39.6M 和30.4M?？梢娬T導(dǎo)化療組能夠獲得較長的生存時間，并減慢局部復(fù)發(fā)的時間。同時治療相關(guān)性副反應(yīng)的出現(xiàn)率兩組相似。目前試驗結(jié)果正在進一步更新中。

在局部頭頸部腫瘤中，誘導(dǎo)化療的使用較為廣泛，無論是誘導(dǎo)化療后手術(shù)還是放療，均能達到較可觀的臨床療效，特別是在降低復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移方面。Robert 等［17］的關(guān)于誘導(dǎo)化療的Ⅲ期臨床試驗中，145例患者分為3 周期TPF 誘導(dǎo)化療后同步放化療組及同步放化療組，兩組的3 年OS 分別為：73%和78%，（P＞0.05）,3 年P(guān)FS 分別為：69%和67%，且治療期間誘導(dǎo)化療組發(fā)生3～4 級毒副反應(yīng)與同步放療組相比未見明顯差異。Katherine等［18］的研究中，局部晚期頭頸部腫瘤（主要為口咽癌）使用誘導(dǎo)化療、放療或手術(shù)，1年、3年、5年OS分別為96%、92%和89%。且在早期的3年隨訪中，無1例未局部復(fù)發(fā)者及遠處轉(zhuǎn)移。Matthew D.Taylor 等［1］在隨訪中發(fā)現(xiàn)，達到降期的Ⅱ期的食管癌患者中治療組及誘導(dǎo)化療組的1、3、5 年生存率分別為72%和84%（P=0.22），37%和55%（P=0.13），30%和49%（P=0.08），均無明顯的統(tǒng)計學(xué)意義，同時在分期未改變及分期增加的患者中，兩組的1、3、5 年生存率亦無臨床意義。達到降期的Ⅲ期患者中治療組及誘導(dǎo)化療組的1、3、5 年生存率分別為63%和75%（P=0.44），33%和51%（P=0.01），33%和44%（P=0.04），可見誘導(dǎo)化療可提高Ⅲ期患者術(shù)后的3、5年生存率，同樣在分期未改變及分期增加的患者中，兩組的1、3、5 年生存率亦無臨床意義，并不出現(xiàn)明顯的化療反應(yīng)。在他們的研究中除誘導(dǎo)化療后增加手術(shù)傷口感染的風(fēng)險外，并不增加其他治療相關(guān)副反應(yīng)如手術(shù)時間、術(shù)中失血、術(shù)后恢復(fù)等?？梢娬T導(dǎo)化療的生存獲益體現(xiàn)在中晚期腫瘤。

3 使用誘導(dǎo)化療的相關(guān)毒副反應(yīng)

誘導(dǎo)化療或新輔助化療的使用不可避免會產(chǎn)生藥物致相關(guān)毒副反應(yīng)的發(fā)生，但這種毒副反應(yīng)的發(fā)生是否影響局部治療的進程或者療效，目前仍未有明確的定論。

頭頸部腫瘤中Katherine等［18］對誘導(dǎo)化療后局部治療患者的功能進行的問卷調(diào)查中顯示：與治療前基礎(chǔ)數(shù)據(jù)相比，治療結(jié)束后吞咽功能值降低13%，在隨訪的5.9 年中，7.1%的患者發(fā)生慢性吞咽困難，其中4.8%的患者采取胃造瘺的方式解決營養(yǎng)問題。目前與未使用誘導(dǎo)化療組進行對比數(shù)據(jù)正在進行前瞻試驗中。

Gonzalez M 等［14］關(guān)于誘導(dǎo)化療是否影響非小細胞肺癌性肺葉切除后并發(fā)癥發(fā)生的臨床研究中結(jié)果顯示：在其入組的99例患者中，28例選擇了使用誘導(dǎo)化療。術(shù)后90天兩組的死亡率分別為：3.6%和2.8%；疾病發(fā)生率分別為：54%和49%；支氣管狹窄分別為3例（10.8%）和2例（2.8%）（P=0.3）；結(jié)果均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，說明在此試驗中誘導(dǎo)化療的使用并沒有增加治療相關(guān)死亡率及術(shù)后并發(fā)癥。但在McCormack等［13］研究誘導(dǎo)化療（卡鉑+紫杉醇）在宮頸癌的應(yīng)用的試驗中觀察到，在使用誘導(dǎo)化療期間，20%（9/46）的患者發(fā)生了NCI分級達3或4級的毒副反應(yīng)，如貧血、血小板減少、粒細胞減少等，其中有3 名患者因此推遲治療時間。同時整個治療期間及隨訪中觀察到誘導(dǎo)化療組63%的患者發(fā)生3或4級毒副反應(yīng)，主要為腹瀉、嘔吐、惡心等。

BANU K 等［19］對比了在乳腺癌使用FAC 誘導(dǎo)化療的同時，給予G-CSF（中性粒細胞集落刺激因子）支持與否對臨床療效及毒副反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示：兩組5年OS分別為：66.3%和66.6%，DFS分別為：55.6%和67.2%，均無明顯臨床意義。但是在未給予G-CSF組，3 或4 級粒細胞缺乏癥的發(fā)生率明顯高于使用G-CSF組（68%和60%，P＜0.0001）。兩組其他毒副反應(yīng)，如惡心、嘔吐、粘膜炎、心臟毒性等并未見差異?？梢奊-CSF支持可減少誘導(dǎo)化療3或4級粒細胞缺乏癥的發(fā)生。

4 小 結(jié)

誘導(dǎo)化療或新輔助化療的近期療效：如明顯縮小腫瘤體積，降低分期，降低遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，提高局部治療的有效性等方面經(jīng)臨床試驗結(jié)果驗證有一定的臨床療效，同時目前誘導(dǎo)化療時靶向藥物的加入為誘導(dǎo)化療的使用添磚加瓦。但是在遠期療效上各種實體腫瘤的不同臨床試驗結(jié)果卻存在差異，如在頭頸部腫瘤中的鼻咽癌，婦科腫瘤中的宮頸癌等。使用適應(yīng)癥的把握，使用周期數(shù)，局部治療的時機，局部治療的安全邊界如何確定，目前仍未規(guī)范，仍存在爭議。期待更多的臨床試驗結(jié)果，為臨床的綜合、個體化治療提供規(guī)范依據(jù)。

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