糞菌移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染

林敏 怡陳燁

·綜述·

糞菌移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染

林敏 怡陳燁

艱難梭菌感染是臨床上常見(jiàn)的問(wèn)題，但其治療方法有限，尤其在復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染抗生素治療方面，已面臨許多棘手問(wèn)題。據(jù)報(bào)道，糞菌移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染有效率＞90%，不良反應(yīng)極少。本文就國(guó)內(nèi)外糞菌移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

糞菌移植；復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染；治療

1935年，Hall和O′Toole[1]首次發(fā)現(xiàn)一種革蘭氏陽(yáng)性厭氧桿菌，因其生長(zhǎng)緩慢、培養(yǎng)困難而命名為“艱難芽孢桿菌”。1978年，Bartlett等[2]首次發(fā)現(xiàn)艱難梭菌能產(chǎn)生細(xì)胞毒素，引起抗生素相關(guān)性腹瀉和偽膜性腸炎，統(tǒng)稱為艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection,CDI）。在醫(yī)院感染性腹瀉的病原體中，以艱難梭菌最為常見(jiàn)；在抗生素相關(guān)性腹瀉病因中，艱難梭菌感染亦占15%～25%。而偽膜性腸炎則幾乎100%由艱難梭菌所致。在美國(guó)，2005年CDI的發(fā)病率（84/100 000）約為1996年（31/100 000）的3倍[3]。隨著艱難梭菌027/ NAP1/BI型高毒力菌株的出現(xiàn)，CDI的嚴(yán)重程度增加，30 d死亡率高達(dá)6.9%[4]，每年的治療費(fèi)用也增加（美國(guó)：8億美元，歐洲：300億歐元），而復(fù)發(fā)性CDI的治療費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)原發(fā)性CDI[5]。原發(fā)性CDI治療結(jié)束8周內(nèi)，20%～35%的患者出現(xiàn)CDI復(fù)發(fā)，而首次CDI復(fù)發(fā)的患者，再次復(fù)發(fā)率高達(dá)40%～65%。

一、艱難梭菌感染治療的現(xiàn)狀

1.抗生素類治療

原發(fā)性CDI一線治療方案為口服甲硝唑和/或萬(wàn)古霉素10～14 d。對(duì)于輕中度CDI，首選甲硝唑。然而，自2000年以來(lái)，甲硝唑治療失敗率從2.5%增加到18%[3]。對(duì)于重度CDI及復(fù)發(fā)性CDI，首選萬(wàn)古霉素。但萬(wàn)古霉素抑制艱難梭菌生長(zhǎng)的同時(shí)，也抑制了一些提供定植抗力的正常腸道菌群生長(zhǎng)，造成腸道菌群紊亂，促使艱難梭菌芽孢發(fā)育，導(dǎo)致CDI復(fù)發(fā)[6]。最近美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration,FDA）公開(kāi)宣布：非達(dá)霉素可用于治療CDI。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，非達(dá)霉素的治愈率與萬(wàn)古霉素沒(méi)有明顯差異，且非達(dá)霉素的復(fù)發(fā)率較萬(wàn)古霉素低[7-8]。然而，由于非達(dá)霉素的價(jià)格較高（2 800美元/10 d），它的臨床使用受到一定限制。

2.非抗生素類治療

艱難梭菌在自然界中以芽孢和繁殖體兩種形式存在，芽孢會(huì)對(duì)抗生素的破壞產(chǎn)生抵抗。CDI治療后，腸道菌群紊亂，艱難梭菌芽孢以發(fā)芽的形式發(fā)育成繁殖體，導(dǎo)致CDI的復(fù)發(fā)。不少研究認(rèn)為：通過(guò)重建腸道菌群多樣性來(lái)保護(hù)腸道黏膜，防止剩余的艱難梭菌芽孢發(fā)育引起CDI復(fù)發(fā)，從而根治CDI。因此，近年來(lái)出現(xiàn)了很多非抗生素治療，如：靜脈注射免疫球蛋白、疫苗和糞菌移植[6]。然而，除糞菌移植外，大多數(shù)非抗生素治療效果缺乏有力證據(jù)。據(jù)報(bào)道，糞菌移植治療復(fù)發(fā)性CDI有效率＞90%，不良反應(yīng)極少[9-10]。2013年《CDI診治及預(yù)防指南》建議：對(duì)于萬(wàn)古霉素治療后出現(xiàn)第3次復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮糞菌移植[11]。糞菌移植（Fecal microbiota transplantation,FMT），即將健康人群糞便懸液移植至人體內(nèi)，重建種系豐度及定植抗力，糾正腸道菌群紊亂，恢復(fù)腸道功能。目前被廣泛研究用于治療復(fù)發(fā)性CDI、炎癥性腸病、腸易激綜合癥及肥胖癥等。

二、糞菌移植的方法及療效

1.背景

糞菌移植的由來(lái)，最早應(yīng)追溯到東晉時(shí)期，我國(guó)著名醫(yī)學(xué)家葛洪首次使用人類糞便懸液有效治療食物中毒[12]。據(jù)Ralph Lewin記載，非洲第二次世界大戰(zhàn)時(shí)，成功使用駝糞治療細(xì)菌性痢疾[13]。1958年，首次使用糞菌移植有效治療偽膜性腸炎[14]。1983年，首次報(bào)道糞菌移植有效治療CDI[15]。

2.作用機(jī)制

腸道菌群作為微生物器官，具有營(yíng)養(yǎng)、免疫、保護(hù)機(jī)體、調(diào)節(jié)代謝的功能。而復(fù)發(fā)性CDI則是腸道菌群平衡失調(diào)的結(jié)果。FMT前，患者糞便菌群多樣性減少，以厚壁菌門和擬桿菌門減少為主。FMT后，患者糞便菌群多樣性增加，主要由擬桿菌門及產(chǎn)生丁酸鹽（短鏈脂肪酸的一種）的菌群組成[16]。而厚壁菌門和擬桿菌門在維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面均具有重要作用，厚壁菌門通過(guò)產(chǎn)生丁酸鹽維持腸上皮細(xì)胞的完整性，并調(diào)節(jié)黏膜免疫反應(yīng)。擬桿菌門能抑制艱難梭菌的增殖。然而，單獨(dú)添加短鏈脂肪酸、聯(lián)合使用擬桿菌和乳酸菌、聯(lián)合使用雙歧桿菌和乳酸桿菌[17]均無(wú)法有效治療復(fù)發(fā)性CDI。

此外，部分研究已從糞便中培養(yǎng)分離出有效治療復(fù)發(fā)性CDI的“關(guān)鍵細(xì)菌群”。Tvede等[18]已使用10種細(xì)菌混合物成功治愈5例復(fù)發(fā)性CDI，并在隨后的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)：治療復(fù)發(fā)性CDI時(shí)，10種細(xì)菌混合物組與糞菌移植組的有效率無(wú)明顯差異[19]。Petrof等[20]已從1名健康捐獻(xiàn)者糞便中培養(yǎng)分離出33種細(xì)菌，有效治療2例復(fù)發(fā)性CDI。Lawley等[21]從健康小鼠糞便中培養(yǎng)分離出6種細(xì)菌有效治療小鼠CDI復(fù)發(fā)。

3.捐獻(xiàn)者的篩選

糞菌移植具有感染病毒、細(xì)菌、寄生蟲等的潛在風(fēng)險(xiǎn)，故嚴(yán)格篩選捐獻(xiàn)者顯得極其重要。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)糞菌移植的臨床操作指南，但有不少研究提出了相關(guān)建議[6,22-23]。大多數(shù)研究選取的捐獻(xiàn)者為家庭成員、同居者、朋友，因?yàn)楣餐纳瞽h(huán)境能增加腸道菌群、病原體相似的可能性，減少糞菌移植的不良反應(yīng)。一項(xiàng)薈萃分析表明，捐獻(xiàn)者與患者關(guān)系有、無(wú)的兩組有效率無(wú)明顯差異（P=0.46）[24]。此外，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也為篩選提供客觀依據(jù)。大多數(shù)研究會(huì)對(duì)捐獻(xiàn)者血液、糞便病原體進(jìn)行檢查。血液檢查大多數(shù)包括：全血計(jì)數(shù)、肝功能、肝炎病毒、艾滋病病毒、人T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ/Ⅱ、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、梅毒螺旋體、幽門螺桿菌抗體。糞便檢查大多數(shù)包括：細(xì)菌培養(yǎng)、艱難梭菌A/B毒素檢測(cè)、卵細(xì)胞、囊孢和寄生蟲鏡檢[25]。篩選條件還包括：無(wú)胃腸道疾病、腫瘤、息肉[25]，2～6個(gè)月內(nèi)無(wú)服用抗生素史[26]，無(wú)上呼吸道感染、無(wú)使用違禁藥物、6個(gè)月內(nèi)無(wú)腹瀉高發(fā)區(qū)旅游史、6個(gè)月內(nèi)無(wú)紋身等[23]。

4.糞菌移植前準(zhǔn)備

糞菌移植前，應(yīng)詳細(xì)告知捐獻(xiàn)者及患者糞菌移植相關(guān)操作程序、注意事項(xiàng)及風(fēng)險(xiǎn)等，并簽署知情同意書。捐獻(xiàn)者的準(zhǔn)備：①移植前1 d晚上，口服容積性緩瀉劑；②移植前5 d，避免進(jìn)食對(duì)患者過(guò)敏的食物；③篩選和捐獻(xiàn)期間，報(bào)告任何感染的癥狀（如：發(fā)熱、腹瀉、嘔吐等）。患者的準(zhǔn)備：①糞菌移植前做好腸道準(zhǔn)備；②若通過(guò)灌腸或結(jié)腸鏡輸送糞菌，移植當(dāng)天口服洛哌丁胺；③若患者糖耐量正常，糞菌移植前一天晚上及當(dāng)天早晨口服質(zhì)子泵抑制劑[23]。

5.糞菌液制備

糞菌液的制備：①使用密封容器收集24 h內(nèi)新鮮糞便（6 h內(nèi)更好），可冷凍，但不可凍結(jié)。②添加純水、生理鹽水或4%牛奶作為溶劑。純水有效率（98.5%）高于生理鹽水（86%），但純水的復(fù)發(fā)率（8%）超出生理鹽水（3%）兩倍多。其他溶劑包括：酸奶、牛奶、生理鹽水加車前草[27]。③用攪拌器攪拌充分，使糞菌液混合均勻。④使用紗布或過(guò)濾器過(guò)濾糞菌液，盡可能去除不溶性顆粒。⑤糞菌液處理完畢，立刻使用。⑥若經(jīng)上消化移植，建議菌液量為25～50 mL，若經(jīng)下消化道移植，菌液量可為250～500mL[23]。

6.輸送方式

糞菌移植通過(guò)鼻胃管[28]、胃鏡或結(jié)腸鏡[29]、結(jié)腸鏡[30]、家庭灌腸[31]已成功用于治療復(fù)發(fā)性CDI，有效率分別為79%、83%、92%、100%。但不少研究發(fā)現(xiàn)：結(jié)腸鏡組與鼻胃管組[32]、結(jié)腸鏡組與直腸保留灌腸組[24]、結(jié)腸鏡組與十二指腸管組[33]的有效率均無(wú)無(wú)明顯差異。糞菌移植可通過(guò)病變部位選擇合適的輸送方式。

7.療效及不良反應(yīng)

糞菌移植治療具有原料容易獲得、操作簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉、有效、安全等特點(diǎn)。Brandt等[10]對(duì)77位復(fù)發(fā)性CDI患者長(zhǎng)期（3～68個(gè)月）隨訪發(fā)現(xiàn)，糞菌移植首次成功率為91%，第二次有效率達(dá)98%。類似地，Sofi等[24]對(duì)289位CDI患者的薈萃分析表明，糞菌移植治療CDI的有效率為91.2%，不良反應(yīng)有腸炎（1例）、腸易激綜合癥（1例）、疑似腹膜炎（1例）。MacConnachie等[34]通過(guò)鼻胃管糞菌移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌相關(guān)性腹瀉時(shí)，一位患者出現(xiàn)上消化道出血，研究者認(rèn)為：可能與其曾服用阿司匹林和非甾體抗炎藥有關(guān)，與糞菌移植治療無(wú)關(guān)。Aas等[35]通過(guò)鼻胃管糞菌移植治療18位復(fù)發(fā)性艱難梭菌性結(jié)腸炎時(shí)，一位患者死于腹膜炎，研究者認(rèn)為不能排除腹膜炎與鼻胃管有關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，糞菌移植有效率高，不良反應(yīng)極少。

三、結(jié)語(yǔ)

糞菌移植通過(guò)重建種系豐度及定植抗力，糾正腸道菌群失衡，目前廣泛用于研究與腸道菌群紊亂相關(guān)性疾病，除復(fù)發(fā)性CDI外，還包括炎癥性腸病、腸易激綜合征、肥胖癥、慢性疲勞綜合征、代謝和心血管疾病以及自身免疫性疾病等[36]，但后者的療效以及安全性有待進(jìn)一步研究。

2013年5月，F(xiàn)DA宣布：臨床醫(yī)生在糞菌移植前需遞交臨床試驗(yàn)新藥申請(qǐng)，并鼓勵(lì)糞菌移植產(chǎn)業(yè)化。目前雖然關(guān)于“關(guān)鍵細(xì)菌群”的研究不多[18-21]，但這為將來(lái)糞菌移植產(chǎn)業(yè)化（即“人工糞便”）提供了線索?！叭斯ぜS便”可免去尋找合適捐獻(xiàn)者的繁冗程序，降低未知病原體感染的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者及醫(yī)護(hù)人員的接受程度，具有較好的臨床應(yīng)用前景。英國(guó)Seres Health公司及美國(guó)Vedanta Biosciences公司已開(kāi)始關(guān)于“人工糞便”的相關(guān)研究[37]。六周后，F(xiàn)DA提出：使用糞菌移植治療復(fù)發(fā)性CDI時(shí)，不強(qiáng)制遞交臨床試驗(yàn)新藥申請(qǐng)。

糞菌移植作為復(fù)發(fā)性CDI安全、有效的治療手段，國(guó)外已深入研究并開(kāi)展臨床試驗(yàn)，而國(guó)內(nèi)仍未廣泛開(kāi)展關(guān)于糞菌移植治療復(fù)發(fā)性CDI的相關(guān)研究。究其原因，可能與患者、醫(yī)護(hù)人員的心理接受程度有關(guān)。然而，研究表明：97%通過(guò)糞菌移植治愈復(fù)發(fā)性CDI的患者再次復(fù)發(fā)時(shí)，愿意再一次選擇糞菌移植，其中53%的患者會(huì)把糞菌移植作為首選[10]，甚至有些患者在家里自助灌腸[31]。這說(shuō)明，對(duì)患者而言，迫切擺脫疾病困擾的心理能克服美學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，而提高患者心理接受度和標(biāo)準(zhǔn)化糞菌懸液，使美學(xué)上更為醫(yī)護(hù)人員接受，有利于糞菌移植治療的推廣。2013年，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心建立了中國(guó)第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化糞菌庫(kù)。2014年6月，天津大學(xué)與南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院已成功聯(lián)合研發(fā)全球首套標(biāo)準(zhǔn)化糞菌移植-智能糞菌處理系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)糞菌的自動(dòng)采集、分離和純化，使糞菌移植全程質(zhì)量可控，但其療效及安全性仍待進(jìn)一步考證。

此外，雖然糞菌移植治療復(fù)發(fā)性CDI有效率高，不良反應(yīng)少，但是關(guān)于糞菌移植輸送方式、糞便懸液量、頻率、捐獻(xiàn)者的篩選、隨訪時(shí)間、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各家眾說(shuō)紛紜，亟待我國(guó)確立糞菌移植相關(guān)法律法規(guī)，盡早開(kāi)展多中心、長(zhǎng)期隨訪的大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，驗(yàn)證糞菌移植治療的有效性和長(zhǎng)期安全性，并制定臨床實(shí)踐指南，明確其臨床適應(yīng)癥、標(biāo)準(zhǔn)化管理程序等，在嚴(yán)格監(jiān)督下建立糞菌庫(kù)[37]，規(guī)范并推廣糞菌移植治療。

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2014-09-09）

（本文編輯：陳村龍）

10.3969/j.issn.1672-2159.2014.06.025

510515南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科

陳燁，E-mail：yechen@fimmu.com

國(guó)家自然科學(xué)基金（81070291）；教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃（NCET-10-0091）；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2010B031200005）