運(yùn)動(dòng)預(yù)處理對(duì)壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的大鼠病理性心肌肥厚的影響*

徐同毅，韓慶奇，張本，龔德軍，袁揚(yáng)，蔡成良，丁云，鄒良建

運(yùn)動(dòng)預(yù)處理對(duì)壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的大鼠病理性心肌肥厚的影響*

徐同毅，韓慶奇**，張本，龔德軍，袁揚(yáng)，蔡成良，丁云，鄒良建

目的：探究運(yùn)動(dòng)預(yù)處理（EP）對(duì)壓力超負(fù)荷引起的大鼠病理性心肌肥厚和心力衰竭（心衰）的影響。

運(yùn)動(dòng)預(yù)處理；壓力超負(fù)荷；病理性心肌肥厚；主動(dòng)脈縮窄

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:728.)

1999年，Yamashita等[1]正式提出了運(yùn)動(dòng)預(yù)處理（EP）概念。EP是通過(guò)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性的自身保護(hù),從而提高心臟耐受缺血缺氧能力的現(xiàn)象。其本質(zhì)就是通過(guò)一定的應(yīng)激手段，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性的自身保護(hù)，提高機(jī)體耐受缺血缺氧的能力，從而更好的適應(yīng)諸如缺血再灌注損傷、壓力超負(fù)荷等不良應(yīng)激的刺激，保護(hù)心功能，是缺血預(yù)處理的一種特殊形式。

病理性心肌肥厚早期階段，心肌細(xì)胞體積增大、新肌小節(jié)蛋白形成，心功能代償性增強(qiáng)，但是到了晚期，心臟纖維化程度增加、心肌細(xì)胞壞死或凋亡，心功能將失代償，最終轉(zhuǎn)化為心力衰竭（心衰）?，F(xiàn)有研究已經(jīng)公認(rèn)病理性心肌肥厚是心衰的前期病變，是心衰、腦卒中、冠心病、猝死等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。心肌肥厚發(fā)生機(jī)制等相關(guān)研究的正確評(píng)價(jià)有賴(lài)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn), 壓力超負(fù)荷法建立病理性心肌肥厚的模型是最常見(jiàn)的，而主動(dòng)脈縮窄（TAC）法是目前應(yīng)用最廣泛的建立壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)病理性心肌肥厚動(dòng)物模型的方法[3]。

EP是否對(duì)壓力超負(fù)荷引起的病理性心肌肥厚有保護(hù)作用目前研究尚少，本研究通過(guò)EP后進(jìn)行TAC手術(shù)來(lái)建立心肌肥厚的模型，與TAC建立的病理性心肌肥厚模型對(duì)比，用組織形態(tài)學(xué)、超聲心動(dòng)圖、分子標(biāo)志物對(duì)模型進(jìn)行全面評(píng)估，確定EP對(duì)壓力超負(fù)荷引起的病理性心肌肥厚的影響。

1 材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

2013-02至2013-08在第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院胸心外科實(shí)驗(yàn)中心完成實(shí)驗(yàn)。健康雄性6 周齡SPF級(jí)SD大鼠60只，體重120～140 g，購(gòu)自上海西普爾—必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（滬）2008-0016。飼養(yǎng)于上海第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，使用許可證號(hào)：SYXK（滬）2012-0003，SPF級(jí)條件飼養(yǎng)，繁育飼料購(gòu)于上海仕林生物科技有限公司。本研究全部?jī)?nèi)容通過(guò)第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院科學(xué)研究倫理委員會(huì)認(rèn)證，所有操作均遵循國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例及國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理實(shí)施細(xì)則。

1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的建立

將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為三組，每組20只，分別是假手術(shù)組（Sham組）、主動(dòng)脈縮窄組（TAC組）和運(yùn)動(dòng)預(yù)處理+主動(dòng)脈縮窄組（EP+TAC組），在完全相同的環(huán)境中飼養(yǎng)，可以自由的獲取水和食物。

建立TAC組誘導(dǎo)病理性心肌肥厚對(duì)照模型：將20只10 周齡正常SD大鼠與上述跑臺(tái)EP完成后的大鼠同時(shí)進(jìn)行TAC手術(shù)，手術(shù)方法同上。后裝籠飼養(yǎng)。

建立Sham組模型：將20只10 周齡正常SD大鼠按照TAC手術(shù)步驟，但不結(jié)扎胸主動(dòng)脈。

1.3心功能評(píng)價(jià)方法及觀察指標(biāo)

上述各實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M分別在術(shù)后4周（n=10）和8周（n=10）時(shí)用戊巴比妥（80 mg/kg）麻醉后行超聲心動(dòng)圖（加拿大VisualSonics Vevo770超聲及17.5 MHz超聲探頭）檢查。各組動(dòng)物胸部備皮，獲得M型超聲心動(dòng)圖像，每只大鼠在每個(gè)切面上檢測(cè)兩次，每次讀取連續(xù)5個(gè)心動(dòng)周期的數(shù)值，取平均值用于統(tǒng)計(jì)。所有測(cè)量均由兩位超聲醫(yī)師雙盲法操作，取兩者均值。

1.4標(biāo)本采集與處理

頸椎離斷法處死大鼠，稱(chēng)量體重，電子天平稱(chēng)取心臟重量，室間隔、左心室游離壁作為左心室重量,用電子天平稱(chēng)量左心室重量，并稱(chēng)取雙肺臟重量以及測(cè)量脛骨長(zhǎng)度，計(jì)算心臟重量指數(shù)、左心室重量指數(shù)、肺臟重量指數(shù)和左心室重量/脛骨長(zhǎng)度。用于心衰標(biāo)志物心鈉肽和腦鈉肽蛋白檢測(cè)的心肌組織立即置于液氮中保存。余心肌組織用10%甲醛液固定，制片后用于用蘇木素伊紅（HE）染色。

1.5實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)

2014年，為深化轉(zhuǎn)型升級(jí)，公司在東莞橋頭鎮(zhèn)建設(shè)了力嘉環(huán)保包裝印刷產(chǎn)業(yè)園，該項(xiàng)目于2014年被東莞市委、市政府列入重大項(xiàng)目，項(xiàng)目分兩期開(kāi)發(fā)建設(shè)，一期園區(qū)占地面積160畝，投資規(guī)模達(dá)6.8億元，已成功打造10萬(wàn)平方米的自動(dòng)化環(huán)保生產(chǎn)基地，目前已吸引超30家印刷包裝上下游企業(yè)入駐。此外，公司還精心打造了包裝印刷博物館、蘋(píng)果樹(shù)創(chuàng)客空間、包裝設(shè)計(jì)展廳、多功能會(huì)議廳、嘉湖觀休閑區(qū)等包裝印刷公共配套，并陸續(xù)把園區(qū)的配套設(shè)施共享給行業(yè)協(xié)會(huì)，實(shí)現(xiàn)資源共享。

取大鼠左心室心肌組織經(jīng)Trizol（Invitrogen）提取總核糖核酸（RNA），取1.0 pg 總 RNA經(jīng)PrimeSeript RT master mix perfect real-time（TaKaRa）逆轉(zhuǎn)錄為互補(bǔ)脫氧核糖核酸（cDNA），根據(jù)SYBR Premix Ex TaqTM試劑盒操作，在ABI StepOne Real-Time 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) System （Applied Biosystems）進(jìn)行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，以GAPDH為內(nèi)參，檢測(cè)心肌肥厚相關(guān)分子標(biāo)志物表達(dá)。各個(gè)基因的引物（上海生工）如下：心鈉肽：上游：5'- AGAGAGTGAGCCGAGACAGC-3'， 下游：5'-TGGACACCGCACTGTATACG-3'； 腦鈉肽：上游：5'-CCGGATCCAGGAGAGACTTC-3'，下游：5'-TCTGCAGCCAGGAGGTCTTC-3'；GAPDH上 游：5'- GCCATCACTGCCACTCAGAA-3'，下游：5'-GGCATGTCAGATCCACAACG-3'。

1.6蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)

根據(jù)以前描述的方法進(jìn)行大鼠左心室總蛋白的提取[7,8]，按100 mg樣品加1 ml組織裂解液的比例加入裂解液提取大鼠左心室心肌組織蛋白。配制12% SDS-PAGE分離膠和5%積層膠，每孔加入40 μg蛋白樣品，置電泳緩沖液中，80 V電泳約30 min，待樣品進(jìn)入分離膠后，110 V電泳至所需時(shí)間。將蛋白轉(zhuǎn)印至PVDF膜，用5%脫脂奶粉于室溫封閉1 h，分別加一抗［ANP抗體（sc-18811，美國(guó)Santa Cruz公司）（1:200），腦鈉肽抗體（ab-19645，英國(guó)abcam公司）（1:1000）］。4℃孵育過(guò)夜，次日TBST清洗液[10×TBS液（Tris：12.1 g，NaCl ：40 g，蒸餾水至500 ml ，濃鹽酸調(diào)pH值至7.6） 100 ml，蒸餾水 900 ml，Tween-20 1 ml]洗膜3次，每次5 min，再加相應(yīng)二抗室溫孵育1 h，發(fā)光劑孵育6 min，曝光、顯影、定影，結(jié)果用Image J凝膠圖像分析系統(tǒng)對(duì)條帶進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)重復(fù)6次。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組間計(jì)量資料采用雙因素方差分析和LSD檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1各組心臟超聲和病理結(jié)果比較

術(shù)后4 周時(shí)，與Sham組相比，TAC組和EP+TAC組的心率和左心室壁厚度已經(jīng)開(kāi)始升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但其后兩手術(shù)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后8 周時(shí)，與Sham組相比，TAC組和EP+TAC組的觀察指標(biāo)明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)， EP+TAC組的心率、左心室前壁收縮末期厚度和左心室后壁收縮末期厚度與TAC組相比分別低17%、12%和12%（P均＜0.05），左心室射血分?jǐn)?shù)增加15%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。圖1

圖1 三組大鼠心肌肥厚模型的超聲心動(dòng)圖結(jié)果分析

術(shù)后8 周時(shí)，與Sham組相比，TAC組和EP+TAC組的心臟重量指數(shù)、左心室重量指數(shù)、左心室重量/脛骨長(zhǎng)度和肺臟重量指數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01），而術(shù)后4周時(shí)與Sham組相比，差異不明顯，且TAC組和EP+TAC組兩手術(shù)組間比較無(wú)明顯差異。術(shù)后8周時(shí)，EP+TAC組與TAC組相比上述指標(biāo)分別低15.7%、20.0%、22.6%和17.8%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。圖2

圖2 三組大鼠心肌肥厚模型的病理結(jié)果分析

2.2病理組織形態(tài)學(xué)觀察結(jié)果

病理組織切片HE染色觀察發(fā)現(xiàn)：Sham組心肌纖維排列正常，EP+TAC組比TAC組表現(xiàn)為心肌細(xì)胞胞漿變寬，細(xì)胞核變大，在相同倍數(shù)單位面積細(xì)胞數(shù)減少，但心肌細(xì)胞排列整齊、著色均勻，心肌細(xì)胞間連接緊密。圖3

圖3 主動(dòng)脈縮窄術(shù)后8 周三組大鼠心肌肥厚模型心肌細(xì)胞蘇木素伊紅染色比較 （×400）

2.3實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)結(jié)果

在術(shù)后4 周時(shí)，與Sham組比較，TAC組的心鈉肽和腦鈉肽的mRNA表達(dá)量分別增加1.07倍和2.75倍（P均＜0.05），而EP+TAC組未見(jiàn)明顯變化，與TAC組相比，EP+TAC組的上述指標(biāo)分別低47%和62%（P＜0.05）。術(shù)后8 周時(shí)，與Sham組比較，TAC組和EP+TAC組的指標(biāo)均增加明顯，且比術(shù)后4周時(shí)增加明顯，但其后兩手術(shù)組間比較，心鈉肽和腦鈉肽的mRNA表達(dá)量變化較術(shù)后4周時(shí)減小，EP+TAC組分別低44.0%和28.1%。圖4

圖4 三組大鼠心肌肥厚模型心鈉肽和腦鈉肽mRNA相對(duì)表達(dá)量分析

2.4心鈉肽和腦鈉肽蛋白的表達(dá)量分析

蛋白質(zhì)印跡法結(jié)果顯示，與Sham組相比，TAC組在4 周和8周時(shí)心鈉肽和腦鈉肽蛋白表達(dá)量明顯升高（P＜0.01），EP+TAC組的變化在術(shù)后4周時(shí)不明顯，但術(shù)后8周時(shí)也明顯升高（P＜0.05）。而且，與TAC組相比，EP+TAC組的蛋白表達(dá)量分別低42.3%、48.0%（術(shù)后4周）和21.5%、38.3%（術(shù)后8周），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。圖5

圖5 三組大鼠心肌肥厚模型心鈉肽和腦鈉肽蛋白相對(duì)表達(dá)量分析

3 討論

我們第一次將EP應(yīng)用于病理性心肌肥厚的保護(hù)，而且我們發(fā)現(xiàn)EP能夠延緩病理性心肌肥厚發(fā)展為心衰的進(jìn)程。目前EP對(duì)心肌缺血再灌注損傷的研究較多，其通過(guò)縮小心肌梗死面積，降低心律失常的發(fā)生率，減少心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生和改善心功能而減輕缺血再灌注損傷。中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是了解心肌缺血再灌注損傷心肌保護(hù)作用的細(xì)胞機(jī)制一個(gè)重要途徑[9]。

根據(jù)超聲和病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與Sham組相比，在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，所測(cè)的指標(biāo)均出現(xiàn)不同程度的變化，特別是在術(shù)后8周時(shí)差異比較明顯，說(shuō)明兩個(gè)手術(shù)模型建立成功。在TAC組和EP+TAC組之間比較，在術(shù)后4周時(shí)變化不是很明顯，而在術(shù)后8周時(shí)差異顯著，考慮原因?yàn)樵谛g(shù)后4周時(shí)兩組大鼠的心功能均處于代償期，心功能變化不明顯，但是到了術(shù)后8周時(shí)，TAC組進(jìn)入了失代償期，心功能變化明顯，而EP+TAC組在EP的保護(hù)下心衰的進(jìn)程延緩。

利鈉肽家族包括：心鈉肽、腦鈉肽、C型鈉尿肽、腎利鈉肽及樹(shù)眼鏡蛇屬利鈉肽[10]。心鈉肽和腦鈉肽作為心衰標(biāo)志物，已經(jīng)越來(lái)越多地應(yīng)用于心衰的診斷、鑒別診斷、危險(xiǎn)度分層、預(yù)后判定及治療指導(dǎo)[11-13]。利鈉肽家族在血壓調(diào)節(jié)、平衡體液及維護(hù)心血管功能等方面起重要作用，心臟負(fù)荷過(guò)大、機(jī)械牽引、心肌損傷、心室壁張力過(guò)大等刺激，均可促使其的合成與釋放[14-18]。本研究中從心鈉肽和腦鈉肽相對(duì)mRNA和蛋白表達(dá)量檢測(cè)來(lái)看，與Sham組比較，TAC組在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)表達(dá)量均明顯升高，但是EP+TAC組的變化在術(shù)后4周時(shí)不明顯，而且與TAC組相比，兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)相對(duì)mRNA和蛋白表達(dá)量均出現(xiàn)下降，并且在術(shù)后8周時(shí)兩個(gè)標(biāo)志物的表達(dá)量變化較術(shù)后4周時(shí)減小，這提示EP在病理性心肌肥厚早期的保護(hù)作用是明顯的，隨著時(shí)間的推移，保護(hù)作用逐漸減弱，不能最終阻止進(jìn)入失代償期的結(jié)局。本研究能為進(jìn)一步研究EP對(duì)病理性心肌肥厚的作用機(jī)制提供基礎(chǔ)。

本實(shí)驗(yàn)EP是根據(jù)Bedford標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中等量負(fù)荷運(yùn)動(dòng)，盡量避免出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)量過(guò)大造成心臟一些不可逆的病理變化，加快TAC后心功能的衰竭。曾報(bào)道心衰患者運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)舒張末期左心室內(nèi)徑擴(kuò)大，導(dǎo)致病理性擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生可能[19]。因此采用什么樣的運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)時(shí)間才能誘發(fā)最佳的預(yù)適應(yīng)效果都是以后研究的方向。

本研究已經(jīng)證實(shí)EP對(duì)壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的大鼠病理性心肌肥厚有保護(hù)作用，為進(jìn)一步研究EP的作用機(jī)制提供可靠的動(dòng)物模型，我們相信隨著對(duì)EP的不斷深入研究和認(rèn)識(shí)，將更有助于對(duì)運(yùn)動(dòng)保護(hù)心功能的研究，為科學(xué)制定心血管疾病的預(yù)防和康復(fù)提供新的思路。

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Exercise Preconditioning Improving the Pathological Cardiac Hypertrophy in Pressure Over-loaded Rats

XU Tong-yi, HAN Qing-qi, ZHANG Ben, GONG De-jun, YUAN Yang, CAI Cheng-liang, DING Yun, ZOU Liang-jian.
Department of Cardiothoracic Surgery, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai (200433), China

ZOU Liang-jian, Email: zouliangjiansh@gmail.com

Objective: To explore the effect of exercise preconditioning (EP) on pathological cardiac hypertrophy and heart failure (HF) in pressure over-loaded experimental rats.Methods: A total of 60 SD rats at the age of 6 weeks were randomly divided into 3 groups, n=20 in each group. Sham-operation group, Transverse aortic constriction (TAC) group and EP + TAC group. The cardiac function and structure were evaluated by echocardiography, patholgical changes and HF biomarkers were examined for EP effect at 4 and 8 weeks after TAC.Results: Compared with Sham-operation group, the cardiac function and structure had obvious changes in the other 2 groups. Compared with TAC group, the ejection fraction in EP + TAC group increased 15%, the heart weight index and left ventricular weight index decrease 15.7% and 20% respectively at 8 weeks after TAC, all P＜0.05. Compared with Sham-operation group, the mRNA and protein expressions of ANP and BNP increased in TAC group at 4 and 8 weeks after TAC, increased in EP + TAC group at 8 week after TAC. Compared with TAC group, the mRNA expressions of ANP and BNP in EP + TAC group decreased 47% and 62% at 4 weeks after TAC, decreased 44% and 28.1% at 8 weeks afterTAC, all P＜0.05; the protein expression of ANP and BNP in EP + TAC group decreased 22.3% and 48% at 4 weeks after TAC, decreased 21.5% and 38.3% at 8 weeks after TAC, all P＜0.01.Conclusion: EP may improve cardiac pathological hypertrophy in pressure over-loaded rats at the early stage, and delay the heart failure process.

Exercise preconditioning; Pressure over-load; Pathological cardiac hypertrophy; Transverse aortic constriction

2014-01-14)

（編輯：漆利萍）

上海市衛(wèi)生局科研基金（20124361）

200433 上海市，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院 胸心外科（徐同毅、韓慶奇、張本、龔德軍、袁揚(yáng)、蔡成良、丁云、鄒良建）；解放軍第401醫(yī)院 胸心外科（徐同毅）

徐同毅 主治醫(yī)師 博士研究生 主要從事胸心外科的臨床和基礎(chǔ)研究 Email: tonyi_xu@163.com 通訊作者：鄒良建

Email: zouliangjiansh@gmail.com**為共同第一作者

R541

A

1000-3614（2014）09-0728-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.09.018

方法：雄性6周齡SPF級(jí)SD大鼠60只分為Sham組、主動(dòng)脈縮窄（TAC）組和運(yùn)動(dòng)預(yù)處理+主動(dòng)脈縮窄（EP+TAC）組，每組20只。分別在TAC術(shù)后4 周和8周時(shí)行超聲心功能評(píng)價(jià)、病理檢查以及心衰標(biāo)志物檢測(cè)來(lái)探討EP的作用。

結(jié)果：超聲心動(dòng)圖和病理檢測(cè)提示兩個(gè)手術(shù)組的檢測(cè)指標(biāo)相比Sham組均有明顯變化，而且兩手術(shù)組間比較，EP+TAC組的各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于TAC組，特別是在術(shù)后8周時(shí)，左心室射血分?jǐn)?shù)增加15%，心臟重量指數(shù)減少15.7%和左心室重量指數(shù)減少20%（P＜0.05）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從心衰標(biāo)志物心鈉肽和腦鈉肽信使核糖核酸（mRNA）和蛋白表達(dá)來(lái)看，與Sham組比較，TAC組在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)表達(dá)量均明顯升高，EP+TAC組的變化在TAC術(shù)后4 周時(shí)不明顯，但在術(shù)后8周時(shí)升高明顯。與TAC組相比，EP+TAC組的mRNA表達(dá)量在術(shù)后4周時(shí)分別下降47%和62%，術(shù)后8周時(shí)減少44.0%和28.1%（P＜0.05）；蛋白表達(dá)量術(shù)后4周時(shí)下降42.3%和48.0%，術(shù)后8周時(shí)下降21.5%、38.3%（P＜0.01），在術(shù)后8周時(shí)兩手術(shù)組心衰標(biāo)志物表達(dá)量差異較術(shù)后4周時(shí)減小。

結(jié)論：EP能改善壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)大鼠病理性心肌肥厚，且在早期的保護(hù)作用明顯，能夠延緩心衰的進(jìn)程，為進(jìn)一步探究作用機(jī)制提供模型基礎(chǔ)。