烏司他丁在嬰幼兒體外循環(huán)時(shí)的抗炎和肺功能的保護(hù)作用

曾慶玲 ，唐培佳，徐月秀，梁勇升

烏司他丁在嬰幼兒體外循環(huán)時(shí)的抗炎和肺功能的保護(hù)作用

曾慶玲 ，唐培佳，徐月秀，梁勇升

目的：探討烏司他丁對(duì)嬰幼兒體外循環(huán)時(shí)的抗炎和肺功能保護(hù)作用及其機(jī)制。

烏司他丁；嬰幼兒；體外循環(huán)；抗炎；肺功能

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:819.)

患兒體外循環(huán)過(guò)程中血液接觸非生物相容性材料和心肌缺血再灌注損傷等因素的影響，能夠誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致重要器官如心肺的不同程度的損傷，延遲了患兒的術(shù)后康復(fù)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患兒多器官衰竭，甚至死亡[1,2]。有報(bào)道稱(chēng)烏司他?。║TI）是目前廣泛應(yīng)用急性循環(huán)衰竭和急性胰腺炎等疾病的一種蛋白酶抑制劑。最近的研究發(fā)現(xiàn)：烏司他丁能夠影響T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的分化，從而抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷[3]。但小兒心臟手術(shù)中尚少見(jiàn)相關(guān)的研究報(bào)道。本研究探討烏司他丁對(duì)嬰幼兒體外循環(huán)時(shí)的抗炎和肺功能的保護(hù)作用。

1 材料和方法

資料：選取2008-01至2012-12我院行心內(nèi)直視手術(shù)的室間隔缺損患兒38例，平均年齡（2.70±1.28）歲，平均體重（15.69±3.94）kg。入選標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)肝腎功能異常、未使用免疫抑制劑、無(wú)呼吸道感染。38例患兒隨機(jī)分為兩組：烏司他丁組（n=20）， 將20 000 U/kg劑量的烏司他丁溶解在10 ml生理鹽水，在主動(dòng)脈插管前經(jīng)外周靜脈推注半量，剩余部分加入預(yù)充液；對(duì)照組（n=18），給予等量生理鹽水者。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

麻醉和體外循環(huán)方式：靜吸復(fù)合麻醉，在體外循環(huán)支持下行室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)，術(shù)中采用淺低溫和中低溫體外循環(huán)，經(jīng)主動(dòng)脈根部順行灌注低溫高鉀的含血心臟停搏液，所有氧合器均為膜式氧合器，等待血液肝素化后插入腔靜脈插管和主動(dòng)脈插管，手術(shù)結(jié)束后給予魚(yú)精蛋白中和肝素，術(shù)后進(jìn)術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），維持患兒生命體征的穩(wěn)定直至拔管。

標(biāo)本的收集和檢測(cè)指標(biāo)：38例患者 ① 炎癥因子水平即血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平的檢測(cè)：在切皮前 5 min（T1）、主動(dòng)脈開(kāi)放時(shí)（T2）、術(shù)后4 h（T3）、術(shù)后24 h（T4） 四個(gè)時(shí)間點(diǎn)，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管抽取3 ml的靜脈血，離心后取上清液置于-80℃冰箱保存，以備檢測(cè)并觀察四個(gè)時(shí)間點(diǎn)炎癥因子的變化。 ②呼吸指數(shù)和氧合指數(shù)[4]的檢測(cè)：計(jì)算肺泡動(dòng)脈氧分壓差與動(dòng)脈氧分壓之比、動(dòng)脈血氧分壓與吸入氧濃度之比，并觀察四個(gè)時(shí)間點(diǎn)呼吸指數(shù)和氧合指數(shù)的變化。③CD4+CD45+ T細(xì)胞水平和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+Foxp3+ T）水平的檢測(cè)： 術(shù)后24 h抽取外周血1 ml至檢驗(yàn)科行流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，分類(lèi)變量資料及構(gòu)成比的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用單獨(dú)樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05差異為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患兒一般臨床資料及術(shù)中、術(shù)后基本情況的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 表1

表1 兩組患兒一般臨床資料和術(shù)中及術(shù)后基本資料的比較

表1 兩組患兒一般臨床資料和術(shù)中及術(shù)后基本資料的比較

注：ICU：術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)病房

對(duì)照組 (n=18) 烏司他丁組 (n=20) P值一般臨床資料年齡 (歲) 2.76±1.38 2.62±1.24 0.74性別 (男/女) 8/10 11/9 0.52體重 (kg) 16.28±4.28 15.27±3.75 0.44術(shù)中基本情況阻斷時(shí)間 (min) 33.71±8.83 35.89±10.63 0.50體外循環(huán)時(shí)間 (min) 65.76±14.28 66.23±11.92 0.91術(shù)后基本情況ICU住院時(shí)間 (h) 23.64±10.56 22.47±8.24 0.70術(shù)后第1天引流量 (ml) 98.27±38.43 92.54±35.68 0.64術(shù)后第2天引流量 (ml) 57.45±23.74 53.26±19.86 0.56

兩組患兒四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的炎癥因子水平的比較：兩組患兒的TNF-α、IL-2和IL-10水平在 T1時(shí)間點(diǎn)相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 烏司他丁組的TNF-α、IL-2水平在T2、T3和T4三個(gè)時(shí)間點(diǎn)明顯低于對(duì)照組，烏司他丁組的IL-10水平在T2、T3和T4三個(gè)時(shí)間點(diǎn)明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表2

兩組患兒的四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的呼吸指數(shù)和氧合指數(shù)的比較：兩組患兒的氧合指數(shù)與呼吸指數(shù)在T1時(shí)間點(diǎn)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。烏司他丁組在T2、T3和T4三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的氧合指數(shù)明顯高于對(duì)照組，呼吸指數(shù)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表3

表2 兩組患兒的不同時(shí)間點(diǎn)的炎癥因子的比較 ( pg/ml，

表2 兩組患兒的不同時(shí)間點(diǎn)的炎癥因子的比較 ( pg/ml，

注： 與對(duì)照組比較*P＜0.05 **P＜0.01。 T1：切皮前5 min T2：主動(dòng)脈開(kāi)放時(shí) T3：術(shù)后4 h T4：術(shù)后24 h

對(duì)照組 (n=18) 烏司他丁組 (n=20)血清腫瘤壞死因子α T1 190.23±45.87 197.45±50.92 T2 362.65±57.98 305.87±46.09**T3 305.24±50.48 245.76±34.68**T4 270.59±54.27 208.34±32.15**白細(xì)胞介素-2 T1 20.08±6.54 22.43±9.19 T2 95.61±20.43 62.97±34.86**T3 87.97±29.25 61.09±21.32**T4 62.48±25.31 42.25±18.60**白細(xì)胞介素-10 T1 48.28±12.97 51.64±14.26 T2 89.21±34.28 108.32±22.16*T3 72.87±30.12 116.84±48.21**T4 56.92±27.47 95.26±44.38**

表3 兩組患兒的不同時(shí)間點(diǎn)的氧合指數(shù)和呼吸指數(shù)的比較

表3 兩組患兒的不同時(shí)間點(diǎn)的氧合指數(shù)和呼吸指數(shù)的比較

注：與對(duì)照組比較*P＜0.05 **P＜0.01。1 mmHg=0.133 Pka。余注見(jiàn)表2

對(duì)照組 (n=18) 烏司他丁組 (n=20)氧合指數(shù)（mmHg）T1 451.76±72.78 449.26±67.02 T2 298.82±82.15 378.01±69.26**T3 324.87±58.09 374.52±58.03*T4 316.71±49.74 369.03±38.75**呼吸指數(shù)T1 0.22±0.14 0.24±0.17 T2 2.15±0.44 1.68±0.25**T3 1.85±0.43 1.27±0.32**T4 1.76±0.63 1.04±0.37**

兩組患兒的CD4+CD45+ T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD4+Foxp3+ T表達(dá)的比較：烏司他丁組的患兒的CD4+CD45+ T細(xì)胞所占淋巴細(xì)胞的百分比[（35.98±3.67）%]較對(duì)照組[（41.94±4.56）%]降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（圖1）；烏司他丁組患兒的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+Foxp3+ T） 所占淋巴細(xì)胞的百分[（19.65±3.45）%]較對(duì)照組 [（6.45±1.47）%]升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 圖2、3

圖1 兩組患兒的淋巴細(xì)胞中CD4+CD45+ T細(xì)胞的表達(dá)水平

圖2 兩組患兒的淋巴細(xì)胞中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(CD4+Foxp3+ T）的表達(dá)水平

圖3 兩組患兒的CD4+CD45+ T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(CD4+Foxp3+ T）所占淋巴細(xì)胞百分比的比較

3 討論

體外循環(huán)心臟直視手術(shù)中，血液與非生物相容性的物質(zhì)接觸以及主動(dòng)脈開(kāi)放后的心肌缺血再灌注損傷等因素的影響，會(huì)引起機(jī)體單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的大量激活，釋放過(guò)量的TNF-α等炎癥因子[4]。這些因子除了對(duì)機(jī)體造成直接的損傷外，它們還能夠促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的大量活化，形成一種正性反饋?zhàn)饔?，最終導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生以心血管系統(tǒng)和肺功能為主要改變的全身的炎癥反應(yīng)，機(jī)體出現(xiàn)促炎的炎癥因子（TNF-α、IL-2、IL-6等）和抑炎的炎癥因子（IL-4、IL-10和TGF-beta等）表達(dá)的失衡，造成患兒各器官不同程度的損傷[5,6]。烏司他丁是一種能夠抑制多種蛋白水解酶活性的廣譜蛋白酶抑制劑，能夠抑制糜蛋白酶、胰蛋白酶、纖溶酶和透明質(zhì)酸酶等，因而廣泛應(yīng)用于急性胰腺炎的治療[7-9]。最新的的研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁能夠抑制多型核粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性，對(duì)肺功能起保護(hù)性作用，但目前關(guān)于烏司他丁能否抑制嬰幼兒體外循環(huán)過(guò)程中產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)及對(duì)肺功能有無(wú)保護(hù)性作用尚需深入的研究[10,11]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：烏司他丁對(duì)患兒的相關(guān)臨床指標(biāo)無(wú)明顯的影響（P＞0.05），提示烏司他丁對(duì)患兒機(jī)體無(wú)明顯的副作用及不良反應(yīng)研究；它的應(yīng)用能夠減少T2、T3和T4三個(gè)時(shí)間點(diǎn)TNF-α、IL-2的表達(dá)，而增加具有抗炎作用的IL-10的表達(dá)（P＜0.05），提示烏司他丁有較好的抗炎效果，體外循環(huán)時(shí)機(jī)體血液與異物接觸和缺血再灌注對(duì)機(jī)體產(chǎn)生明顯的損傷，正常情況下機(jī)體產(chǎn)生一定的炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體是一種保護(hù)性調(diào)控，但體外循環(huán)過(guò)程中機(jī)體的免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，產(chǎn)生過(guò)量的炎癥因子，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷，而應(yīng)用烏司他丁后能夠顯著下調(diào)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，改善患兒的預(yù)后。Nishise等[12]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用烏司他丁對(duì)患兒無(wú)明顯毒副作用，它能夠增加機(jī)體具有抗炎效果的IL-10水平的表達(dá)，對(duì)機(jī)體起保護(hù)性作用。shen等[13]在一項(xiàng)動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的結(jié)果，其研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁能夠減少血液中相關(guān)粘附分子和炎癥因子的表達(dá)，對(duì)急性損傷的肺起保護(hù)作用，這些結(jié)果與本研究基本一致。

體外循環(huán)后的肺功能的損傷非常普遍，輕者表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸淺快費(fèi)力和低氧血癥等，進(jìn)一步可發(fā)展為肺不張、肺炎和胸膜腔積液，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)術(shù)后急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[10]。因嬰幼兒特殊的生理狀態(tài)和解剖特點(diǎn)，代償能力較差，更容易出現(xiàn)肺損傷，肺損傷會(huì)明顯延長(zhǎng)嬰幼兒機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間，嚴(yán)重者還會(huì)因急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的發(fā)生而增加?jì)胗變夯純旱乃劳雎蔥14]。因此體外循環(huán)后的肺損傷的保護(hù)也是目前心外科手術(shù)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。我們的研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用烏司他丁增加了T2、T3和T4三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的氧合指數(shù)，而降低呼吸指數(shù)（P＜0.05），提示烏司他丁能夠改善體外循環(huán)后的肺功能，有較好的肺功能保護(hù)作用。Noguchi等[15]發(fā)現(xiàn)烏司他丁能夠降低術(shù)后肺損傷程度，改善重癥患兒的呼吸功能，與本研究結(jié)果相符。這可能與減少肺內(nèi)中性粒細(xì)胞的聚集、抑制透明質(zhì)酸酶和纖溶酶的活性有關(guān)。目前最新的研究發(fā)現(xiàn)表達(dá)叉頭/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子（ Foxp3） 的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）與機(jī)體自身的免疫平衡密切相關(guān)，主要表達(dá)于CD4+CD45+ T細(xì)胞，其在抑制炎癥的過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4,6]。本研究采用細(xì)胞內(nèi)熒光染色的流式細(xì)胞檢測(cè)體外循環(huán)嬰幼兒術(shù)后24h的外周血CD4+CD45+ T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+Foxp3+ T）表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)烏司他丁增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+Foxp3+T）的表達(dá)，降低CD4+CD45+ T細(xì)胞的表達(dá)（P＜0.05），提示其能夠通過(guò)增加具有抗炎作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+Foxp3+ T）的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用，最近也有報(bào)道稱(chēng)烏司他丁能夠促進(jìn)CD4+CD45+ T細(xì)胞的分化，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+Foxp3+ T）的表達(dá)來(lái)抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，與本研究的結(jié)果相一致[16]。

嬰幼兒體外循環(huán)時(shí)應(yīng)用烏司他丁能夠促進(jìn)CD4+CD45+ T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+Foxp3+ T）的分化，下調(diào)機(jī)體的炎癥水平，從而對(duì)患兒的肺功能起保護(hù)性作用。

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Effect of Ulinastatin on Anti-inflammation and Pulmonary Function Protection for Infants at Cardiopulmonary Bypass Surgery

ZENG Qing-ling, TANG Pei-jia, XU Yue-xiu, LIANG Yong-sheng.
Department of Anesthesiology, Sixth Aff i liated Hospital of Guangxi Medical University, Yulin (537000), Guangxi, China Corresponding Author: TANG Pei-jia, Email: mzktpj@163.com

Objective: To explore the effect of ulinastatin on anti-inflammation and pulmonary function protection with its mechanism for infants at cardiopulmonary bypass surgery.Methods: A total of 38 infants with ventricular septal defect undergoing cardiac operation were randomly divided into 2 groups. Ulinastatin group, the patients received uliastatin 20 000 U/kg, n=20 and Control group, the patients received the same volume of normal saline, n=18. The serum levels of TNF-α, IL-2, IL-l0 were examined at 4 time points: 5 min before skin incision (T1), immediate opening of aorta (T2), 4 hours after operation (T3) and 24 hours after operation (T4). The expressions of CD4+CD45+ T cells and CD4+Foxp3+ T cells were measured at T4. The respiratory index and oxygenation index at 4 time points were compared between 2 groups.Results: Compared with Control group, Ulinastatin group had the lower levels of TNF-α, IL-2 and higher level of IL-l0 at T2, T3, T4; Ulinastatin group also had the higher oxygenation index and lower respiratory index at T2, T3, T4, all P＜0.05. Ulinastatin group had less expression of CD4+CD45+ T cells (35.98 ± 3.67)% than Control group (41.94 ± 4.56)% , and more expression of CD4+Foxp3+ T cells (19.65 ± 3.45)% than Control group (6.45 ± 1.47)%, P＜0.05-P＜0.01.Conclusion: Ulinastatin may improve the differentiation from CD4+CD45+ T cell to Foxp3+CD4+ T cell, downregulating inf l ammatory response and protecting pulmonary function for infants at cardiopulmonary bypass surgery.

Ulinastatin; Infants; Cardiopulmonary bypass; Anti-inf l ammation; Pulmonary function

2013-12-04）

（助理編輯：曹洪紅）

537000 廣西壯族自治區(qū)，玉林市第一人民醫(yī)院 麻醉科

曾慶玲 主治醫(yī)師 學(xué)士 主要研究方向?yàn)樾难苈樽砗腕w外循環(huán) Email: 1476625757@qq.com 通訊作者：唐培佳 Email:mzktpj@163.com

R541

A

1000-3614（2014）10-0819-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.10.015

方法：選取嬰幼兒心內(nèi)直視手術(shù)的室間隔缺損患兒38例，隨機(jī)分為兩組，給予20 000 U/kg劑量的烏司他丁者為烏司他丁組（n=20）和給予等量生理鹽水者為對(duì)照組（n=18）。觀察患兒的臨床相關(guān)指標(biāo)，檢測(cè)切皮前5min（T1）、主動(dòng)脈開(kāi)放時(shí)（T2）、術(shù)后4 h（T3）和術(shù)后24 h（T4）四個(gè)時(shí)間點(diǎn)血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平，術(shù)后24 h患兒的CD4+CD45+ T細(xì)胞水平和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+Foxp3+ T）水平，并對(duì)患兒的四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的呼吸指數(shù)和氧合指數(shù)四個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行比較。

結(jié)果：烏司他丁組在T2、T3和T4三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的TNF-α、IL-2水平明顯低于對(duì)照組，IL-10水平明顯高于對(duì)照組；烏司他丁組在T2、T3和T4三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的氧合指數(shù)明顯高于對(duì)照組，呼吸指數(shù)明顯低于對(duì)照組；烏司他丁組的患兒的CD4+CD45+ T細(xì)胞所占淋巴細(xì)胞的百分比[（35.98±3.67）%]較對(duì)照組[（41.94±4.56）%]降低，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+Foxp3+ T）所占淋巴細(xì)胞的百分[（19.65±3.45）%]較對(duì)照組[（6.45±1.47）%]升高。上述比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05～P＜0.01）。

結(jié)論：嬰幼兒體外循環(huán)時(shí)應(yīng)用烏司他丁會(huì)促進(jìn)CD4+CD45+ T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+Foxp3+ T）的分化，從而下調(diào)機(jī)體的炎癥水平，對(duì)患兒的肺功能起保護(hù)性作用。