吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量茶堿與聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑治療5歲以下兒童哮喘的效果比較

蔡勇輝　盧浩堂　馮科壬　黃寶金

[摘要] 目的 比較吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合小劑量茶堿與聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑治療5歲以下兒童哮喘的臨床效果。 方法 將90例中度持續(xù)性哮喘患者按照隨機(jī)原則分為ICS+茶堿組和ICS+孟魯司特鈉組，每組各45例。兩組均常規(guī)吸入丙酸氟替卡松，ICS+茶堿組加用口服緩釋茶堿片6 mg/（kg·d），分兩次服；ICS+孟魯司特組加用口服孟魯司特鈉，1次/d，4 mg/次，兩組療程均為6個(gè)月。 結(jié)果 治療3個(gè)月及6個(gè)月后，兩組的日間癥狀評(píng)分、夜間癥狀評(píng)分、ACT評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組的上述指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 吸入丙酸氟替卡松聯(lián)合小劑量茶堿與聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑治療5歲以下兒童哮喘的效果相當(dāng)。

[關(guān)鍵詞] 哮喘；糖皮質(zhì)激素類(lèi)；茶堿；孟魯司特鈉

[中圖分類(lèi)號(hào)] R562.2+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）01（b）-0103-04

支氣管哮喘是兒科常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病之一，近年來(lái)其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年升高的趨勢(shì)。嬰幼兒反復(fù)發(fā)作喘息可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和氣道重塑，對(duì)肺功能可能產(chǎn)生不可逆性損傷，對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和身心健康造成嚴(yán)重的不良影響，嚴(yán)重時(shí)甚至危及患兒生命。吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）是全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）推薦長(zhǎng)期控制治療的首選藥物，它具有抑制呼吸道炎癥，緩解哮喘癥狀的作用。許多研究表明，支氣管哮喘規(guī)范化的診斷和治療，特別是長(zhǎng)期管理對(duì)提高哮喘的控制水平，改善患者的生命質(zhì)量有重要作用[1]。為此中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組在2008年制訂了《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》。本研究對(duì)中度持續(xù)性哮喘且需采用第三級(jí)方案治療<5歲的兒童患者，在按照指南規(guī)范使用ICS的基礎(chǔ)上分別聯(lián)合小劑量茶堿或白三烯調(diào)節(jié)劑治療，并進(jìn)行臨床療效比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010年5月～2013年5月在本院哮喘專(zhuān)科門(mén)診就診的90例<5歲的中度持續(xù)性哮喘兒童，診斷均符合2008年年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中制訂的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)及哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中，男48例，女42例，病程（3.2±2.6）年，年齡1～5 歲，平均（3.8±1.2）歲，1～2歲16例，3歲～42例，4～5歲32例。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前4周內(nèi)全身使用糖皮質(zhì)激素，入組前2周內(nèi)口服抗過(guò)敏藥物，對(duì)吸入藥物過(guò)敏或不能耐受，依從性差患者，近1個(gè)月有任何傳染性疾病、嚴(yán)重全身疾病、精神異常或其他可能影響結(jié)果判斷的疾病，有糖皮質(zhì)激素的禁忌證，先天性免疫缺陷，反復(fù)慢性或急性心肺疾患，先天性心臟病，結(jié)核病，氣管異物，呼吸及心力衰竭并除外合并心力衰竭、意識(shí)障礙、需要呼吸機(jī)輔助治療者。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，在征得家屬知情同意并簽字后，將患者隨機(jī)分為兩組，ICS+茶堿組和ICS+孟魯司特鈉組，每組各45例。兩組患兒的年齡，性別，病程及治療前日間癥狀、夜間癥狀評(píng)分，無(wú)癥狀天數(shù)，病情嚴(yán)重程度等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均通過(guò)筒式儲(chǔ)霧罐配合吸入藥物丙酸氟替卡松（輔舒酮，澳大利亞葛蘭素史克公司生產(chǎn)，每吸含丙酸氟替卡松125 μg，批準(zhǔn)文號(hào)H20030282），每天早、晚各吸1次，125 μg/次，當(dāng)哮喘控制并維持至少3個(gè)月后改為1次/d，一次一吸。其中ICS+茶堿組加用口服緩釋茶堿片（廣州白云山光華制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格0.1 g，批準(zhǔn)文號(hào)H44020002），6 mg/（kg·d），分兩次服，每天晨起及睡前口服。ICS+孟魯司特組加用口服孟魯司特（商品名：順爾寧，杭州默沙東公司生產(chǎn)， 批準(zhǔn)文號(hào)H20120364），1次/d，4 mg/次，睡前口服，兩組療程均為6個(gè)月。期間如果出現(xiàn)哮喘癥狀時(shí)按需吸入速效β2受體激動(dòng)劑沙丁胺醇?xì)忪F劑100 μg/次（商品名：萬(wàn)托林氣霧劑，葛蘭素史克公司生產(chǎn)，每吸含沙丁胺醇100 mg， 批準(zhǔn)文號(hào)H20090514）。在治療期間不使用其他支氣管擴(kuò)張劑，不使用可影響茶堿代謝的藥物，不影響哮喘治療的其他疾病的用藥可繼續(xù)使用。由專(zhuān)門(mén)的醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)患者及家長(zhǎng)掌握正確的吸入方法，治療期間需觀察的項(xiàng)目，注意的事項(xiàng)等。發(fā)放統(tǒng)一的哮喘日記卡，指導(dǎo)家長(zhǎng)記錄，并叮囑治療3個(gè)月及6個(gè)月后定期隨訪，回收哮喘日記，同時(shí)查看患兒的觀察項(xiàng)目及哮喘日記。

1.3 觀察項(xiàng)目

1.3.1 臨床癥狀評(píng)分 治療前，治療后3個(gè)月及6個(gè)月評(píng)價(jià)過(guò)去7 d日間及夜間癥狀評(píng)分情況。①日間癥狀評(píng)分：0分為無(wú)咳嗽、胸悶、氣促、呼吸困難等癥狀；1分為有輕微癥狀或間歇出現(xiàn)輕微不適，易被患者忽視；2分為有中度或癥狀頻繁出現(xiàn)，表現(xiàn)為不適或影響正?；顒?dòng)至少1次；3分為持續(xù)，影響日常活動(dòng)。②夜間癥狀評(píng)分：0分為夜間無(wú)任何哮喘癥狀；1分為夜間因呼吸困難憋醒1次或有早醒癥狀；2分為呼吸困難憋醒和早醒癥狀>2次；3分為夜間經(jīng)常因呼吸困難憋醒，但尚能間斷入眠；4分為失眠，端坐呼吸，不能入眠。

1.3.2 哮喘控制測(cè)試（ACT） 治療前、治療后3個(gè)月及6個(gè)月通過(guò)發(fā)放ACT，讓患者或家屬回答有關(guān)哮喘癥狀和生活質(zhì)量的5個(gè)問(wèn)題的評(píng)分，然后進(jìn)行綜合判定：25分為完全控制，20～24分為部分控制，<19分為未控制[1]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀評(píng)分、ACT評(píng)分結(jié)果的比較

治療前ICS+茶堿組與ICS+孟魯司特組日間癥狀評(píng)分、夜間癥狀評(píng)分、ACT評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療3個(gè)月后，兩組日間癥狀評(píng)分、夜間癥狀評(píng)分、ACT評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療6個(gè)月后，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。兩組間治療3個(gè)月及6個(gè)月后的日間癥狀評(píng)分、夜間癥狀評(píng)分、ACT評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但I(xiàn)CS+孟魯司特鈉組癥狀改善及ACT評(píng)分相對(duì)比ICS+茶堿組明顯。

2.2 兩組的不良反應(yīng)情況

兩組均發(fā)現(xiàn)1例合并聲音嘶啞，2例合并惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)，均無(wú)鵝口瘡等其他不良反應(yīng) 。

3 討論

3.1 支氣管哮喘的病理生理，規(guī)范化治療的意義與現(xiàn)狀

哮喘是由多種細(xì)胞包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞（如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分（cellular elements）參與的氣道慢性炎癥性疾病，這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀， 常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解[1]，其生理、病理特征是呼吸道高反應(yīng)性和氣流受限，因此抗炎治療是關(guān)鍵。大量循證醫(yī)學(xué)證明ICS是最有效的控制氣道炎癥的藥物，可以作用于非特異性炎癥反應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)， 治療指數(shù)（療效/副作用）明顯高于全身用糖皮質(zhì)激素，適用于任何年齡的哮喘兒童。GINA和我國(guó)的哮喘防治指南均推薦ICS為成人及兒童哮喘的首選長(zhǎng)期預(yù)防用藥。研究證明，規(guī)范ICS可以有效減輕哮喘癥狀、提高生命質(zhì)量、改善肺功能、降低氣道高反應(yīng)性、控制氣道炎癥、降低哮喘發(fā)作的頻率和減輕發(fā)作的嚴(yán)重程度、降低病死率[1]，但單用ICS臨床上很多哮喘癥狀不能很好控制，尤其是中重度哮喘患者。2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于《兒童支氣管哮喘防治指南》明確指出：哮喘的治療應(yīng)以患者的病情嚴(yán)重程度為基礎(chǔ)，根據(jù)其控制水平類(lèi)別選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，哮喘患者癥狀明顯時(shí)，應(yīng)直接選擇第三級(jí)治療方案。若某分級(jí)治療方案治療3個(gè)月后不能使哮喘得到控制，就應(yīng)該升級(jí)直至達(dá)到哮喘控制為止[1]，因此，在使用第二級(jí)方案治療未到完全控制時(shí)，也必須升級(jí)到第三級(jí)方案。在第三級(jí)方案中規(guī)定在按需使用短效β2受體激動(dòng)劑的基礎(chǔ)上可選用下列4種方法中的一種：低劑量的ICS加長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）；低劑量的ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑；中高劑量的ICS；低劑量的ICS加緩釋茶堿[1]，但過(guò)多增加吸入激素劑量對(duì)控制哮喘獲益較小而不良反應(yīng)增加，可并發(fā)皮膚瘀斑、腎上腺功能抑制和骨密度降低等[1]。彭秋瑩等[2]也認(rèn)為如按推薦的每天吸入激素劑量范圍ICS不能有效控制哮喘而需調(diào)整用藥方案時(shí)，建議首選聯(lián)用其他抗炎藥物，而不要盲目單獨(dú)增加ICS劑量。而新型的LABA或聯(lián)合制劑尚未在<5歲的兒童中進(jìn)行充分的研究[1]，且價(jià)格昂貴，故<5歲的兒童哮喘不推薦使用，因此，臨床上低劑量的ICS加茶堿或低劑量的ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑的方案比較適合<5歲的兒童中度持續(xù)性哮喘的長(zhǎng)期治療。

3.2 糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中的作用機(jī)制與丙酸氟地卡松的優(yōu)點(diǎn)

糖皮質(zhì)激素是強(qiáng)效的氣道局部抗炎藥物，治療哮喘非急性發(fā)作時(shí)主要通過(guò)經(jīng)典途徑的基因組機(jī)制。在基因途徑中，糖皮質(zhì)激素吸入后通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞后，通過(guò)與胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，影響核轉(zhuǎn)錄反應(yīng)而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。形成的糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物直接與轉(zhuǎn)錄因子、活化蛋白1和核因子-κB相互作用，在DNA水平阻止基因轉(zhuǎn)錄，抵消致炎細(xì)胞因子的效應(yīng)，從而發(fā)揮抗炎作用。丙酸氟地卡松是一種吸入型糖皮質(zhì)激素，也是一種基于雄甾烷的三氟糖皮質(zhì)激素，具有很強(qiáng)的抗炎活性，其親脂性是丙酸倍氯米松的3倍，抗炎強(qiáng)度是丙酸倍氯米松的4倍。對(duì)受體有高度選擇性，局部抗炎作用強(qiáng)，吸入后利用率為14.9%，由肺吸入半衰期長(zhǎng)，為8～14 h，維持時(shí)間長(zhǎng)，口服利用率僅占1%以下，經(jīng)證實(shí)可較好地消除呼吸道慢性炎癥，有效地抵制呼吸道中免役細(xì)胞的活動(dòng)及減少炎癥物質(zhì)的分泌[3]，且不對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸產(chǎn)生影響，不影響骨代謝[4]。有證據(jù)表明在兒童支氣管哮喘中長(zhǎng)期吸入丙酸氟替卡松安全、有效，不影響患兒的骨代謝、身高、體重增長(zhǎng)速率[5]，因此，丙酸氟替卡松是已上市的吸入激素中效果較好、全身不良反應(yīng)較少的一種藥物。

3.3 白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的作用及使用的局限

白三烯是哮喘發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的主要炎性反應(yīng)介質(zhì)之一，其參與哮喘呼吸道炎性反應(yīng)及重塑過(guò)程，并可以引起支氣管收縮、呼吸道黏液分泌增多和呼吸道炎癥等。白三烯調(diào)節(jié)劑是一類(lèi)新的非激素類(lèi)炎藥，能抵制氣管平滑肌中的白三烯活性，并預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)和支氣管痙攣[1]，從而減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘惡化等，并具有一定程度的抗炎作用。白三烯調(diào)節(jié)劑可單獨(dú)應(yīng)用于輕度持續(xù)哮喘的治療，但單獨(dú)應(yīng)用的療效不如ICS，也不能取代激素。臨床上多與ICS聯(lián)合治療中重度持續(xù)哮喘。有證據(jù)表明聯(lián)合治療具有疊加的抗炎作用，并可以減少糖皮質(zhì)激素的劑量，提高ICS的療效。于霞等[6]在ICS的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗劑治療兒童哮喘，顯著提高了兒童哮喘的療效。孟魯司特鈉是其中一種強(qiáng)效選擇性LTs受體拮抗劑，通過(guò)與人體呼吸道中的CysLTI受體高度選擇性結(jié)合，從而阻斷LTs的病理作用[7]，該藥受性好，副作用小，服用方便，但是此類(lèi)藥物的治療費(fèi)用相對(duì)高，長(zhǎng)期應(yīng)用可加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且不是國(guó)家基本藥物，在基層地區(qū)有時(shí)很難采購(gòu)，因此，在基層限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

3.4 茶堿在哮喘治療中的作用及新的認(rèn)識(shí)

哮喘藥物的選擇既要考慮藥物的療效及其安全性，也要考慮患者的實(shí)際狀況，如經(jīng)濟(jì)收入和當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療資源等[1]。對(duì)于我國(guó)貧困地區(qū)或低經(jīng)濟(jì)收入的哮喘患者，視其病情嚴(yán)重度不同，2008年《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》就推薦使用口服緩釋茶堿、口服緩釋茶堿聯(lián)合吸入激素、口服激素或緩釋茶堿等作為上述情況的長(zhǎng)期控制哮喘的方案，但也明確表明這些治療方案的療效與安全性需要進(jìn)一步臨床研究[1]。氨茶堿作為治療哮喘的常用藥物，具有松弛支氣管平滑肌，抑制過(guò)敏介質(zhì)釋放，減輕支氣管黏膜的充血和水腫，增強(qiáng)呼吸肌的收縮力，減少呼吸肌疲勞，增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量等作用，且能夠抑制組胺等炎性遞質(zhì)的釋放，通過(guò)糾正Th1/Th2細(xì)胞因子的失衡狀態(tài)而發(fā)揮抗炎作用[8]。有實(shí)驗(yàn)證明氨茶堿可通過(guò)提高支氣管上皮及支氣管壁-肺組織中Bcl-2、Bax含量，減少氣道上皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)支氣管壁-肺組織細(xì)胞凋亡，達(dá)到較好抑制支氣管哮喘氣道重塑的作用[9]。并且氨茶堿及糖皮質(zhì)激素對(duì)嗜酸粒細(xì)胞均有凋亡誘導(dǎo)作用，聯(lián)合用藥更加明顯，故兩者聯(lián)合用藥治療哮喘有協(xié)同作用[10]，但因氨茶堿有效濃度與中毒濃度十分接近，因此限制了其在臨床上的使用。近來(lái)有研究結(jié)果證明，5～10 μg/ml的低濃度氨茶堿可抑制過(guò)敏原引起遲發(fā)性哮喘反應(yīng)，抑制細(xì)胞因子的合成，釋放及炎癥細(xì)胞活化，降低微血管外滲，從而起到抗炎作用[11]及免疫調(diào)節(jié)作用[12]，對(duì)于輕中度哮喘的治療和預(yù)防也可收到較好療效，故目前用量有減少趨勢(shì)。丁娟娟等[13]亦在臨床研究發(fā)現(xiàn)ICS聯(lián)合緩釋茶堿對(duì)中度持續(xù)性哮喘在癥狀緩解、哮喘控制、肺功能以及炎癥控制等方面與ICS聯(lián)合LABA有著相當(dāng)?shù)寞熜?，而且治療費(fèi)用較低，因此，最近有學(xué)者推薦小劑量口服氨茶堿和吸入表面激素聯(lián)合應(yīng)用治療哮喘，同時(shí)可以明顯減少其不良反應(yīng)。陳卓昌等[14]在使用ICS聯(lián)合小劑量茶堿治療哮喘時(shí)發(fā)現(xiàn)不但能夠顯著地控制氣道炎癥，效果優(yōu)于單獨(dú)使用吸入激素，而且不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組近似，因此茶堿與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療中重度哮喘，有利于控制哮喘、減少激素劑量，而緩釋茶堿可以維持晝夜穩(wěn)定的血液濃度，預(yù)防夜間哮喘發(fā)作和夜間咳嗽，更適合于臨床使用，但臨床控制治療時(shí)需注意監(jiān)測(cè)茶堿的血藥質(zhì)量濃度以預(yù)防不良反應(yīng)。

5歲以下兒童哮喘癥狀明顯或因第二級(jí)方案控制不佳時(shí)，本研究在規(guī)范吸入丙酸氟替卡松的同時(shí)加用小劑量緩釋茶堿片或孟魯司特鈉，結(jié)果顯示，兩組間治療3個(gè)月及6個(gè)月后日間癥狀評(píng)分、夜間癥狀評(píng)分、平均ACT評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其治療6個(gè)月后與治療前比較差異更明顯，說(shuō)明吸入丙酸氟替卡松的同時(shí)加用小劑量緩釋茶堿治療癥狀明顯或因第二級(jí)方案控制不佳的<5歲的兒童哮喘與加用孟魯司特鈉效果相當(dāng)，但加用孟魯司特鈉組癥狀改善與加用茶堿組相比效果相對(duì)占優(yōu)，費(fèi)用方面則加用茶堿組比加用孟魯司特鈉組明顯減少，易為基層患者家屬接受。

綜上所述，對(duì)貧困地區(qū)或低經(jīng)濟(jì)收入中度持續(xù)性哮喘患者來(lái)說(shuō)，當(dāng)單純ICS不能控制時(shí)，加用小劑量氨茶堿不失為一種權(quán)宜之選。

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[12] 張雷，劉國(guó)祥，盧惠蘋(píng)，等.氨茶堿對(duì)哮喘大鼠肺內(nèi)eotaxin表達(dá)的影響[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，27（17）：1763-1765.

[13] 丁娟娟，時(shí)軍.吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿與聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑治療哮喘的臨床對(duì)照研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（18）：3124-3125.

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（收稿日期：2013-10-11 本文編輯：許俊琴）