154例患者664次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測分析

黃春燕，郭代紅，朱 曼（解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853）

154例患者664次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測分析

黃春燕，郭代紅，朱 曼（解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853）

目的:通過對萬古霉素血清谷濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析，探討谷濃度有效范圍對臨床合理用藥的指導(dǎo)作用。方法:回顧性調(diào)查我院2011年1月 – 2012年12月154例接受萬古霉素藥物治療的患者，對664例次血清谷濃度分布情況進(jìn)行分析。結(jié)果:平均血藥濃度谷值（14.18 ± 9.28） mg·L-1，處于有效濃度范圍內(nèi)的為204例次（30.72%），超過有效濃度上限、處于美國感染病學(xué)會（IDSA）有效目標(biāo)濃度的有124例次（18.68%）。腎功能不全患者的監(jiān)測例次及調(diào)整用藥比例均高于腎功能正常的患者。結(jié)論:依據(jù)萬古霉素的有效目標(biāo)濃度值調(diào)整給藥劑量，更適合個體化用藥需求，對于復(fù)雜感染的患者必要時可突破當(dāng)前有效濃度范圍的上限。

萬古霉素；血藥濃度監(jiān)測；谷濃度；目標(biāo)濃度

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，對革蘭陽性菌有較強(qiáng)的殺菌作用，是臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、腸球菌重癥感染的首選藥物。因萬古霉素具有潛在的腎毒性，其治療窗窄、個體差異大，通過對其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測有助于減少臨床嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，降低用藥風(fēng)險。本文回顧性調(diào)查分析解放軍總醫(yī)院2011 – 2012年154例患者664次萬古霉素血藥濃度谷值監(jiān)測結(jié)果，探討監(jiān)測現(xiàn)狀和血清谷濃度范圍調(diào)整的問題，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 儀器

萬古霉素試劑盒、熒光偏振免疫分析儀及質(zhì)控試劑（美國Abbott公司）。采用熒光偏振免疫分析法（FPIA）測定萬古霉素血藥濃度。

1.2 資料來源與評價標(biāo)準(zhǔn)

采用回顧性調(diào)查方法，利用醫(yī)院信息系統(tǒng)提取2011年1月 – 2012年12月期間使用萬古霉素治療并進(jìn)行血清谷濃度監(jiān)測患者的一般資料、監(jiān)測值、臨床診斷等信息，以及院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測辦公室收集報告等資料。萬古霉素有效血藥濃度谷值范圍參照《中國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）[1]規(guī)定的10 ～ 15 mg·L-1；同時對照美國IDSA目標(biāo)濃度的定義標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析[2]，將谷濃度范圍分為4級:＜ 10mg·L-1、10 ～ 15 mg·L-1、15 ～ 20 mg·L-1、＞ 20 mg·L-1。治療結(jié)果療效評價參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無效[3]，用藥少于或等于1次為無法評價，痊愈、顯效、進(jìn)步歸為有效并計算有效率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析處理所得數(shù)據(jù)，定性資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計描述，以χ2檢驗分析差異性；定量資料以（）進(jìn)行統(tǒng)計描述，以t檢驗分析差異性，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

154例接受萬古霉素血藥谷濃度監(jiān)測的患者中，年齡最小2歲，最大94歲，平均年齡（61.33 ± 21.58）歲。其中，大于60歲者63人，占40.91%。療效評價痊愈9.74%（15/154）、顯效34.42%（53/154）、進(jìn)步42.21%（65/154），總有效率86.36%（133/154）。原患疾病合計151種，其中呼吸系統(tǒng)76例、循環(huán)系統(tǒng)36例、泌尿系統(tǒng)18例、內(nèi)分泌系統(tǒng)26例、神經(jīng)系統(tǒng)44例、其他系統(tǒng)12例。相關(guān)的不良反應(yīng)報告4例，分別為肝功能異常1例、皮疹3例。男性患者監(jiān)測人次及例次均多于女性患者，采用樣本均數(shù)的獨立樣本t檢驗，t = 1.733，P = 0.084（P ＞ 0.05），顯示其平均血藥濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表1。

表1 患者性別分布Tab 1 Gender distribution of the patients

2.2 不同年齡段的谷濃度分布

對154例患者按照不同年齡段分組計算，各組的平均血藥谷濃度監(jiān)測值相近，未呈現(xiàn)隨年齡段增大而遞增的趨勢。對3個年齡組4個血藥濃度谷值范圍的分布采用雙向有序卡方檢驗，χ2= 4.391，v = 6，P = 0.624，顯示各年齡組血藥濃度分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）。詳見表2。

表2 不同年齡組患者萬古霉素血藥濃度谷值分布Tab 2 Distribution of the vancomycin trough concentrations in patients with different age groups

2.3 血藥濃度谷值分布

將664次谷濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)參考相關(guān)資料[1-2]，分為4級進(jìn)行統(tǒng)計；鑒于有些患者為調(diào)整用藥進(jìn)行了多次監(jiān)測，對所有患者的首次監(jiān)測結(jié)果分布情況也進(jìn)行了統(tǒng)計。各范圍總體分布與首次分布對比采用單向有序卡方檢驗，χ2= 10.319，v = 3，P = 0.016（P ＜ 0.05），結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表3。

表3 萬古霉素血藥濃度谷值分布情況Tab 3 Distribution of trough concentration about vancomycin in plasma

2.4 腎功能不全患者的谷濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)

154例患者的谷濃度監(jiān)測平均4.31次，最少1次，最多22次。其中，腎功能正?；颊?40例，谷濃度監(jiān)測570例次，平均4.02次，用藥調(diào)整93例（66.43%）；腎功能不全患者14例，谷濃度監(jiān)測94例次，平均6.64次，用藥調(diào)整10例（71.43%）。腎功能不全患者的用藥調(diào)整比例、平均監(jiān)測例次均高于腎功能正?；颊?。將兩組監(jiān)測值分布數(shù)據(jù)采用單向有序卡方檢驗，χ2= 17.54，v = 3，P = 0.001 6（P ＜ 0.05），結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表4。

3 討論

3.1 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的必要性

近年來，圍繞萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的探討[4-5]以及對其峰濃度監(jiān)測意義的質(zhì)疑[6]，使得目前臨床更傾向于開展谷濃度監(jiān)測。對于腎功能不全、老年、兒童、合并使用其他具有腎毒性藥物的患者，因其具有加重萬古霉素不良反應(yīng)的風(fēng)險因素[7-8]，常列為需要實施血藥濃度監(jiān)測的特殊人群[9]。本調(diào)查中154例患者大多具備上述高風(fēng)險因素，年齡在60歲以上者63例，12歲以下4例，腎功能不全者14例，聯(lián)用腎毒性藥物51例，合并糖尿病12例，合并高血壓8例，合并心腦血管疾病18例；表明臨床醫(yī)師對特殊人群在治療中需要開展個體化監(jiān)測用藥有正確認(rèn)識。統(tǒng)計結(jié)果雖未發(fā)現(xiàn)性別及年齡在谷濃度范圍分布的差異，但表3數(shù)據(jù)顯示，首次監(jiān)測值低于、高于有效濃度范圍分別占44.16%（68/154）和19.48%（30/154），均顯著高于總體分布的33.58%（223/664）和17.02%（113/664）。說明實施血藥濃度監(jiān)測，有助于及時調(diào)整萬古霉素劑量，盡快達(dá)到有效濃度范圍。

表4 腎功能正常與腎功能不全患者萬古霉素谷濃度范圍分布Tab 4 Distribution of the trough concentrations about vancomycin in patients with or without normal renal function

3.2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測可規(guī)避不良反應(yīng)的發(fā)生

154例患者中相關(guān)藥品不良反應(yīng)報告僅有4例，分別為肝功能異常1例、皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.60%（4/154），無腎功能不全的藥品不良反應(yīng)。調(diào)查顯示，腎功能不全患者的監(jiān)測例次及用藥調(diào)整比例均高于腎功能正?；颊?，說明醫(yī)師在萬古霉素治療中關(guān)注患者的腎功能，注意調(diào)整用藥劑量，在達(dá)到有效治療目的同時規(guī)避不良反應(yīng)發(fā)生。表4中腎功能不全患者監(jiān)測數(shù)據(jù)落在有效谷濃度范圍內(nèi)的比例明顯高于腎功能正?；颊?，也說明了這一點。

3.3 萬古霉素谷濃度監(jiān)測的意義

指南[2]指出，萬古霉素血藥谷濃度＜ 10 mg·L-1可能產(chǎn)生對萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌（VISA）菌株，推薦血藥濃度應(yīng) ＞ 10 mg·L-1以避免耐藥性產(chǎn)生?！吨袊幍洹づR床用藥須知》（2010年版）的萬古霉素血藥濃度治療窗也規(guī)定為 ＞ 10 mg·L-1。表3中低于此參考范圍達(dá)33.58%（223/664），可能與早期谷濃度范圍標(biāo)準(zhǔn)5 ～ 10 mg·L-1[10]導(dǎo)致的較小劑量用藥習(xí)慣有關(guān)；提示臨床藥師應(yīng)在提供準(zhǔn)確及時的治療藥物監(jiān)測結(jié)果的同時，針對性宣傳、深化藥學(xué)服務(wù)。選用萬古霉素時應(yīng)根據(jù)患者實際體質(zhì)量計算初始劑量，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，在血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行監(jiān)測，同時規(guī)范標(biāo)本留取與采血時間[11]。

3.4 萬古霉素有效濃度監(jiān)測可提高臨床療效

指南[2]提出，為增加達(dá)到最佳血藥濃度的可能性，改善復(fù)雜感染的臨床預(yù)后，推薦萬古霉素有效目標(biāo)濃度為15 ～ 20 mg·L-1。本研究中有18.68%（124/664）的患者血藥濃度谷值在此范圍。有效目標(biāo)濃度是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)，為具體患者設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值[12]。有證據(jù)表明，高濃度雖然不能縮短患者的住院時間，卻可以提高萬古霉素在組織間的滲透及減少細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生[13]；因此，復(fù)雜感染的患者必要時可突破有效濃度范圍的上限。由于國內(nèi)目前關(guān)于萬古霉素血藥濃度谷值15 ～ 20 mg·L-1的安全資料有限，是否調(diào)整有效濃度范圍上限還需大樣本的深入研究[5，14]。而對于谷濃度范圍 ＞ 20 mg·L-1的患者，臨床應(yīng)用中應(yīng)及時減量，避免血藥濃度過高導(dǎo)致的不良反應(yīng)[15]。

綜上，具有應(yīng)用萬古霉素高風(fēng)險因素的人群應(yīng)借助血藥濃度監(jiān)測，實施臨床藥療方案的個體化調(diào)整、維持有效血藥濃度、減少用藥風(fēng)險與耐藥菌產(chǎn)生。與有效濃度范圍相比，根據(jù)患者病情和藥療目標(biāo)制定的有效目標(biāo)濃度更適合個體化用藥需求。因此，對于復(fù)雜感染的患者，可在加強(qiáng)監(jiān)測的同時突破目前有效濃度范圍的上限。

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Therapy drug monitoring analysis on 664 cases of vancomycin in 154 patients

HUANG Chun-yan, GUO Dai-hong, ZHU Man(Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To guide clinical rational drug use by analyzing effective range of the trough concentration of vancomycin.Methods:A retrospective analysis was carried out to analyze the distribution of vancomycin trough concentrations of 154 patients (664 cases) in PLA General Hospital from January 2011 to December 2012.Results:The average trough concentration of vancomycin was (14.18 ± 9.28) mg·L-1. A total of 204 cases (30.72%, 204/664) were in the effective range of the blood concentration. The trough concentrations in 124 cases (18.68%, 124/664) exceeded the upper limit of the effective range but had the target blood concentration according to the recommended standard of the Infectious Diseases Society of America (IDSA). The monitoring cases and the ratio of dosage adjustment of the patients with renal insuf fi ciency were higher than that of the patients with normal renal function.Conclusion:Considering the needs of personalized medication, the dosage of vancomycin should be adjusted according to the target blood concentration. The concentrations of vancomycin in patients with complicated infection could exceed the upper limit of the current effective range if necessary.

Vancomycin; Therapy drug monitoring; Trough concentration; Target blood concentration

R978.1

A

1672 – 8157(2014)02 – 0068 – 04

2013-10-09

2014-01-03）

衛(wèi)生部行業(yè)基金老年專項課題（201002011）

郭代紅，女，主任藥師，研究生導(dǎo)師，主要從事臨床藥學(xué)與藥事管理工作。E-mail:guodh301@163.com

黃春燕，女，主管藥師，在職碩士研究生，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail:15010939441@163.com