關(guān)節(jié)腔注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合復方倍他米松治療類風濕關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)炎的臨床觀察

馬 華，張 紅，鄧小虎（解放軍總醫(yī)院風濕科，北京 100853）

·臨床評價·

關(guān)節(jié)腔注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合復方倍他米松治療類風濕關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)炎的臨床觀察

馬 華，張 紅，鄧小虎（解放軍總醫(yī)院風濕科，北京 100853）

目的：評價關(guān)節(jié)腔注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合復方倍他米松對類風濕關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)炎的療效及安全性。方法：對具有膝關(guān)節(jié)炎的24例類風濕關(guān)節(jié)炎患者行膝關(guān)節(jié)腔穿刺，注入重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25 mg與復方倍他米松7 mg，注射前及注射后4周與8周評估關(guān)節(jié)病變情況。結(jié)果：注射治療4周與8周后患者關(guān)節(jié)疼痛評分、腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)均較治療前明顯改善，差異具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；治療前、治療后4周及治療后8周患者膝關(guān)節(jié)平均滑膜厚度分別為（6.7 ± 2.0）、（5.8 ± 2.2）、（4.2 ± 2.3） mm，膝關(guān)節(jié)滑膜增厚明顯減輕，治療前與治療后4周乃至8周比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）。結(jié)論：關(guān)節(jié)腔注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合復方倍他米松可減輕關(guān)節(jié)炎癥，安全性較好。

關(guān)節(jié)腔注射；類風濕關(guān)節(jié)炎；重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白；復方倍他米松；治療

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種進行性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以滑膜炎為特征，導致關(guān)節(jié)不可逆的損傷甚至殘疾。RA在世界各地的患病率為0.5% ～ 1.0%，以40 ～ 60歲發(fā)病率最高，其發(fā)病的確切原因不明，目前發(fā)現(xiàn)具有免疫遺傳性傾向[1]。對于常規(guī)系統(tǒng)性應用藥物治療難以緩解的關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)腔穿刺局部注射藥物治療對緩解局部癥狀具有顯著療效。研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)單一注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白或糖皮質(zhì)激素（如復方倍他米松、地塞米松棕櫚酸酯、曲安奈德）有利于減輕關(guān)節(jié)炎癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。目前，對于關(guān)節(jié)腔內(nèi)聯(lián)合注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與糖皮質(zhì)激素治療RA的研究尚缺乏。本研究旨在觀察對RA患者膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)聯(lián)合注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與復方倍他米松的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

納入標準:（1）年齡18 ～ 70歲；（2）確診為RA（符合1987年美國風濕病學會分類標準）；（3）膝關(guān)節(jié)腫脹；（4）已應用常規(guī)劑量的改善病情抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）治療持續(xù)不少于6周；（5）如果受試者服用激素，劑量（相當于潑尼松的劑量）穩(wěn)定在≤10 mg·d-1至少4周；（6）如果服用非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiin fl ammatory drugs，NSAIDs），劑量至少穩(wěn)定4周，上述藥物在本研究觀察期間按原劑量繼續(xù)使用。

排除標準:（1）目標膝關(guān)節(jié)變形，X線顯示有中或重度軟骨下骨破壞或關(guān)節(jié)間隙 ＜ 3 mm；（2）6周內(nèi)接受過腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）拮抗劑治療；（3）8周內(nèi)接受過目標膝關(guān)節(jié)腔注射激素、腫瘤壞死因子拮抗劑、關(guān)節(jié)置換或滑膜切除術(shù)。

1.2 治療方法

以膝關(guān)節(jié)髕骨上緣或下緣為穿刺點，應用20 mL注射器穿刺并將其中的滑膜液抽吸干凈，然后注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普，上海中信國健藥業(yè)有限公司，批號不詳）25 mg及復方倍他米松（得寶松，上海先靈葆雅制藥有限公司，批號不詳）7 mg，注射前及注射后4周及8周進行全面療效指標評價和安全性評價。

1.3 觀察指標

（1）關(guān)節(jié)疼痛評分:患者對目標膝關(guān)節(jié)健康狀況采用視覺模擬尺（visual analogue scale，VAS）進行自我評價（0 ～ 10 cm）。（2）關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)評分:0分為關(guān)節(jié)無腫脹；1分為關(guān)節(jié)輕度腫脹未超過關(guān)節(jié)附近骨突出部；2分為關(guān)節(jié)腫脹明顯，皮膚紋理消失，與骨突出部相平；3分為關(guān)節(jié)高度腫脹，高過骨突出部或有關(guān)節(jié)積液征。（3）關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)評分:0分為關(guān)節(jié)無壓痛，重壓或最大被動活動時無疼痛；1分為在關(guān)節(jié)邊緣或觸及韌帶時重壓有疼痛；2分為重壓或最大被動活動時有疼痛，能忍受，有皺眉等不適反應；3分為壓痛劇烈，不可忍受，擠壓關(guān)節(jié)時反射性將肢體抽回。（4）灰階超聲檢測膝關(guān)節(jié)髕上囊滑膜最厚處厚度（mm）。

1.4 安全性評估

收集研究觀察過程中發(fā)生的所有不良事件，記錄其強度、與藥物的關(guān)系及給予的處理。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 療效觀察

治療前后關(guān)節(jié)疼痛評分、腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)比較見表1。治療4周及8周后患者膝關(guān)節(jié)疼痛評分、腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)均較治療前明顯改善，差異具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）。

表1 治療前及治療后4周及8周患者關(guān)節(jié)疼痛評分、腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)比較.Tab 1 The comparison of the visual analogue scale, swelling scores, tenderness scores between before and after treatment for 4 weeks and 8 weeks.

表1 治療前及治療后4周及8周患者關(guān)節(jié)疼痛評分、腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)比較.Tab 1 The comparison of the visual analogue scale, swelling scores, tenderness scores between before and after treatment for 4 weeks and 8 weeks.

注:與治療前比較，*P ＜ 0.05；與治療后4周比較，#P ＜ 0.05Note:compared with pre-treatment,*P ＜ 0.05; compared with 4-week treatment,#P ＜ 0.05

評價指標 治療前 治療后4周 治療后8周膝關(guān)節(jié)疼痛評分/cm 6.4±2.2 2.4±2.0* 2.0±2.3*#膝關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)/分 2.7±0.6 0.4±0.6* 0.3±0.5*#膝關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)/分 2.6±0.4 0.8±0.3* 0.6±0.4*#

2.2 治療前后膝關(guān)節(jié)滑膜厚度比較

治療前患者膝關(guān)節(jié)平均滑膜厚度為（6.7 ± 2.0）mm，治療4周后平均滑膜厚度為（5.8 ± 2.2） mm，治療8周后平均滑膜厚度為（4.2 ± 2.3） mm，患者膝關(guān)節(jié)滑膜增厚明顯減輕，注射前與注射后4周乃至8周比較，差異具有統(tǒng)計學意義。

2.3 安全性評估

治療期間1例患者出現(xiàn)與藥物可能相關(guān)的不良反應，為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）與門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）輕度一過性升高。在注射部位及附近組織均沒有皮膚注射反應和感染。

3 討論

RA是以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的全身性自身免疫性疾病，膝關(guān)節(jié)是較常受累的外周大關(guān)節(jié)之一。多數(shù)RA對NSAIDs、小劑量激素、DMARDs以及TNF拮抗劑等生物制劑治療敏感，但DMARDs藥物起效緩慢，長期應用生物制劑價格昂貴。在DMARDs發(fā)揮作用前，若關(guān)節(jié)滑膜炎遷延不愈，如部分患者因膝關(guān)節(jié)腫脹和疼痛而嚴重影響生活起居，并且炎癥的持續(xù)存在可能導致關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)的破壞，最終關(guān)節(jié)強直、功能喪失，患者致殘。然而，單純加大系統(tǒng)性用藥劑量常導致副作用的增加，加重患者經(jīng)濟負擔，而關(guān)節(jié)腔局部治療具有顯著優(yōu)勢。肌肉骨骼超聲能清晰顯示關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)滑膜、積液、軟骨形態(tài)、骨質(zhì)表面、肌腱及腱鞘等結(jié)構(gòu)，因其良好的敏感性及特異性在RA關(guān)節(jié)病變中已得到越來越廣泛的應用，對于滑膜、肌腱等結(jié)構(gòu)的定量檢測為疾病活動度及藥物療效評估提供了量化指標，使研究過程更具有客觀性[4]。

復方倍他米松是由一種高溶解性和一種低溶解性的倍他米松酯類構(gòu)成的復合制劑，具有抗炎、抗風濕和抗過敏的作用。注射后，可溶性倍他米松磷酸酯鈉能被很快吸收，迅速起效，而微溶性的二丙酸倍他米松可儲存起來被緩慢吸收，維持療效，從而更長時間地控制癥狀。有研究[5-6]對RA患者使用復方倍他米松關(guān)節(jié)腔注射的相關(guān)指標進行測量與評估，結(jié)果顯示，治療后被注射關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛、功能和晨僵時間等指標均有明顯好轉(zhuǎn)，反映全身疾病活動程度的指標紅細胞沉降率也有明顯的下降。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是重組DNA技術(shù)合成的人可溶性Ⅱ型腫瘤壞死因子受體與IgG1的Fc段結(jié)合形成的融合蛋白，進入關(guān)節(jié)腔后與滑液內(nèi)及滑膜組織中的TNF-α結(jié)合，阻斷炎癥反應，使滑膜炎癥減輕，從而使滑膜組織變薄，分泌炎性液體減少。最近Lethaby等[7]基于2842例受試者的循證醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，每周兩次皮下注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25 mg聯(lián)用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），比重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白或MTX單藥治療更能有效的緩解關(guān)節(jié)炎癥，應用3年后可以減緩所有受試者關(guān)節(jié)放射學進展，且沒有證據(jù)表明各組感染發(fā)生率有所差別。曾有文獻[8-10]報道，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對脊柱關(guān)節(jié)炎和RA患者是一種有效的治療手段，且對脊柱關(guān)節(jié)炎的療效優(yōu)于RA的療效。

本研究顯示，注射治療4周及8周后患者關(guān)節(jié)疼痛評分、腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)均較治療前明顯改善，差異具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05），療效持續(xù)較長，治療后8周與治療后4周比較仍有明顯改善。治療后患者膝關(guān)節(jié)滑膜增厚明顯減輕，注射前與注射后4周乃至8周比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）。治療期間1例患者出現(xiàn)ALT與AST輕度一過性升高，后自行緩解，在注射部位及附近組織均沒有皮膚注射反應和感染。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)用復方倍他米松、重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白進行關(guān)節(jié)腔注射治療RA難治性的膝關(guān)節(jié)炎，能夠顯著改善患者疼痛、關(guān)節(jié)腫脹及減輕滑膜炎癥，療效可持續(xù)至第8周，二者聯(lián)合局部用藥安全性高，耐受性好。未發(fā)生長期應用激素或生物制劑易導致的諸如精神興奮、骨質(zhì)疏松、高血壓、高血糖、結(jié)核感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等不良反應。但二者聯(lián)用時適宜的給藥劑量、注射頻率以及與單藥注射的療效比較等問題需要進一步的研究探討。

[1]Yilmaz S, Simsek I. Early intervention in the treatment of rheumatoid arthritis: focus on tocilizumab[J]. Ther Clin Risk Manag, 2013, 9: 403-408.

[2]蘇敏，宋書林，張慧芳，等.關(guān)節(jié)腔注射甲氨蝶呤和曲安奈德治療類風濕關(guān)節(jié)炎的療效評價[J].臨床內(nèi)科雜志，2012，29（11）:760-762.

[3]毋靜，曲源，梁婉怡，等.關(guān)節(jié)腔注射甲氨蝶呤和曲安奈德治療類風濕關(guān)節(jié)炎的療效評價[J].中國疼痛醫(yī)學雜志，2013，19（3）:183-184.

[4]Ohrndorf S, Werner SG, Finzel S, et al. Musculoskeletal ultrasound and other imaging modalities in rheumatoid arthritis[J]. Curr Opin Rheumatol, 2013, 25(3): 367-374.

[5]李芳，李小峰，張莉蕓，等.復方倍他米松關(guān)節(jié)腔注射治療類風濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].中國藥物與臨床，2008，8（10）:817-819.

[6]Bliddal H, Tenlev L, Qvistgaard E, et al. A randomized, controlled study of a single intra-artieular injection of recombinant human tumor necrosis factor-Fc or glucocorticosteroids in patients with rheumatoid arthritis[J]. Scand J Rheumatol, 2006, 35(5): 341-345.

[7]Lethaby A, Lopez-Olivo MA, Maxwell L, et al. Recombinant human tumor necrosis factor-Fc for the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 5: CD004525.

[8]Fiocco U, Sfriso P, Oliviero F, et al. Intra-articular treatment with the TNF-alpha antagonist, recombinant human tumor necrosis factor-Fc, in severe diffuse pigmented villonodular synovitis of the knee[J]. Reumatismo, 2006, 58(4): 268-274.

[9]梁東風，黃烽，張江林，等.單次膝關(guān)節(jié)腔注射依那西普治療炎性膝關(guān)節(jié)炎的隨機、單盲、平行、對照臨床研究[J].中華內(nèi)科雜志，2010，49（11）:930-934.

[10]梁東風，黃烽，張江林，等.對比關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對脊柱關(guān)節(jié)炎和類風濕關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)炎的療效[J].中華風濕病學，2013，17（3）:191-194.

The effect of intra-articular injection of recombinant human tumor necrosis factor-Fc and compound betamethasone in knee in patients with rheumatoid arthritis

MA Hua, ZHANG Hong, DENG Xiao-hu(Department of Rheumatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To evaluate the ef fi cacy and safety of intra-articular injection of recombinant human tumor necrosis factor-Fc and compound betamethasone in patients with knee arthritis of rheumatoid arthritis (RA).Methods:A total of 24 patients with knee arthritis of RA were intra-articular injected recombinant human tumor necrosis factor-Fc 25 mg and compound betamethasone 7 mg. Visual analogue scale (VAS), swelling scores, tenderness scores, the thickness of synovium were recorded and analyzed at 4-week as well as 8-week treatment after injection compared with pre-treatment.Results:Compared with that of pretreatment, the VAS, swelling scores, and tenderness scores signi fi cantly improved after treatment for 4 weeks and 8 weeks (P ＜ 0.05). The average thickness of synovium in knee at 4-week and 8-week treatment were (5.8 ± 2.2) mm, (4.2 ± 2.3) mm respectively, which showed signi fi cant differences compared with that of pre-treatment (6.7 ± 2.0) mm (P ＜ 0.05).Conclusion:Intra-articular injection of recombinant human tumor necrosis factor-Fc and compound betamethasone is an effective and safe therapy for refractory knee arthritis of RA.

Intra-articular injection; Rheumatoid arthritis; Recombinant human tumor necrosis factor-Fc; Compound betamethasone; Treatment

R969.4；R971+.1

A

1672 – 8157(2014)02 – 0065 – 03

2013-08-08

2013-12-31）

鄧小虎，男，副主任醫(yī)師，主要從事風濕性疾病的診斷與治療。E-mail:dengxh1970@sina.com

馬華，女，主治醫(yī)師，主要從事風濕性疾病的診斷與治療。E-mail:hwama@sina.com