血清TNF與2型糖尿病腎病及其中醫(yī)證型關(guān)系的臨床研究

楊 華，曾娟花

上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200032

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病患者致死、致殘的重要原因之一。其發(fā)病機制較為復(fù)雜，至今尚未闡明，現(xiàn)多認為其發(fā)生發(fā)展是多因素綜合作用的結(jié)果，主要與糖脂代謝紊亂、高血壓、血流動力學的改變、多種細胞因子及遺傳因素等的參與有關(guān)［1-6］。近年來，“炎癥發(fā)病機制”越來越受到重視，大量研究結(jié)果表明，炎癥因子及促炎癥因子與DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［7］。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是一種主要由單核-巨噬細胞產(chǎn)生的多肽激素，亦可由腎臟系膜細胞，小管上皮細胞產(chǎn)生，參與機體多種炎癥和免疫過程，并具有對抗胰島素，升高血糖，損傷胰島B細胞功能和活性，同時參與調(diào)節(jié)胰島素的信號傳遞和細胞凋亡［8-12］。糖尿病患者在高糖刺激下的血流動力學的改變，非酶糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)及其與IgG的交聯(lián)產(chǎn)物、代謝紊亂，均可刺激腎臟釋放TNF。有研究顯示TNF可誘導(dǎo)胰島β細胞的凋亡。故本研究通過對DNⅢ、Ⅳ及Ⅴ期患者血清TNF的測定，初步探討TNF與DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)系；并根據(jù)血瘀證、痰濕證、血瘀兼痰濕證、無血瘀痰濕證患者間TNF值，探討TNF與血瘀證、痰濕證的相關(guān)性，以期為糖尿病腎病的治療提供新的思路與方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院2009年1月至2011年3月在本院門診及住院部診斷為DN的患者170例，其中女75例，男95例；年齡 35～83歲，平均(67.16±11.34)歲。按Mogensen DN的分期標準將其分為3期，Ⅲ期：70例(女36例，男 34例)；平均年齡(64.00±9.58)歲。Ⅳ期：45例(女 17例，男 28例)；平均年齡(67.00±12.58)歲。Ⅴ期：55例(女 22例，男 33例)；平均年齡(72.83±10.78)歲。同時參照《消渴病中醫(yī)分期辨證與療效評定標準——消渴病辨證診斷參考標準》中血瘀證、痰濕證的診斷標準，將170例DN患者分為兼有血瘀證組45例；痰濕證組30例；血瘀+痰濕證組30例；無血瘀、痰濕證組65例。

1.2 排除標準 其他原因引起的腎臟損害、惡性腫瘤、糖尿病急性并發(fā)癥、嚴重急慢性感染、充血性心力衰竭及精神病患者。

1.3 指標檢測 所有研究對象均留取24小時尿標本，測定尿微量白蛋白(urine micro albumin，UAlb)，診斷DN 6個月內(nèi)連續(xù)尿蛋白2次以上不合格，且排除其他可能引起微量尿蛋白增加的原因，如泌尿系統(tǒng)感染、運動、心衰等；在禁食8～12小時后于次日清晨空腹抽取靜脈血，采用全自動酶標法測定TNF含量。

腎小球濾過率(glomerular fi l t ration rate，GFR)采用MDRD計算公式：GFR(mL/min/1.73m2)=170×Scr-0.999×年齡-0.176×Alb0.318×(0.762女性)×(1.180黑人)。

1.4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以(χ±s)表示，組間比較采用t檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 DN不同分期與血清TNF水平的相關(guān)性 血清TNF隨DN病情的加重而逐漸升高，3期之間比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。而且不同期之間兩兩比較有統(tǒng)計學意義，其中Ⅴ期高于Ⅲ期、Ⅳ期(P＜0.01，P＜0.05)；Ⅳ期高于Ⅲ期(P＜0.01)，見表1。

表1 DN不同分期患者血清TNF比較(χ±s)

2.2 不同證候患者血清TNF比較 隨著血瘀證、痰濕證的發(fā)生，TNF逐漸升高，兼有血瘀+痰濕證組數(shù)值最高，但4組組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表 2。

表2 不同證候患者血清TNF比較(χ±s)

3 討論

DN的病理學特點是腎小球基底膜增厚，系膜細胞增生，以腎小球系膜區(qū)為主的細胞外基質(zhì)進行性堆積，并逐步發(fā)展為腎小球硬化［13］。有研究證實炎癥反應(yīng)在其發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用［14］。TNF促進DN發(fā)生及發(fā)展的機制可能為：①TNF誘導(dǎo)產(chǎn)生氧自由基，進而產(chǎn)生氧化應(yīng)激［15-16］；②增加系膜細胞環(huán)磷酸腺苷及環(huán)鳥甘酸的合成［17］；③提高系膜細胞單核細胞趨化蛋白-1的表達和分泌，促進DN炎癥的產(chǎn)生；④誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞黏附分子-1的表達；⑤刺激瘦素分泌，參與DN的發(fā)生；⑥提高系膜細胞單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)的分泌，加快腎小球損傷，對糖尿病腎病的進展起重要作用［18-19］。

梁旗等［20］研究發(fā)現(xiàn)單純糖尿病組與DN組血清TNF-α水平顯著高于正常健康人組(P＜0.01)；且DN組顯著高于單純糖尿病組(P＜0.01)。本研究結(jié)果顯示：隨著DN病情的發(fā)展，血清TNF逐漸升高，與相關(guān)文獻報道一致，提示血清TNF在DN的發(fā)生發(fā)展過程中起著一定的作用；可能與TNF參與了DN尿蛋白增多及腎小球硬化的過程，且可能與其腎臟損害程度一致，從而提示臨床監(jiān)測血清TNF有利于DN病情程度及預(yù)后的判斷，另一方面在臨床中醫(yī)治療中應(yīng)考慮降低炎癥因子的方法，通過中藥治療來降低TNF水平，從而改善糖尿病腎病。

DN在腎臟受損過程中，積聚的細胞外基質(zhì)、沉積的免疫復(fù)合物、補體蛋白、纖維蛋白原及各種細胞因子(TNF等)的過度表達，是病理狀態(tài)下形成的有形之物，共同作用于血管，使血液黏稠度增加，血流速度減慢，血液呈高凝狀態(tài)，這種表現(xiàn)正是中醫(yī)痰瘀證的微觀體現(xiàn)。痰瘀互結(jié)，濁毒內(nèi)生，腎絡(luò)受損，固攝無權(quán)，精微外泄，與現(xiàn)代醫(yī)學各種致病因素導(dǎo)致的腎組織受損，蛋白尿增多類似。由此可見，中醫(yī)的痰濕、血瘀可能與現(xiàn)代醫(yī)學的TNF存在一定相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示：隨著血瘀證、痰濕證的發(fā)生，TNF逐漸升高，血瘀兼痰濕證組最高，但4組組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，原因可能與樣本量較少有關(guān)。糖尿病腎病中醫(yī)多從脾、腎立論，而且多數(shù)醫(yī)者認為血瘀為DN的病機要點，并提出了“久病入絡(luò)”“毒損腎絡(luò)”等觀點［21-22］。朱善勇等［23］認為 DN符合中醫(yī)“久病入絡(luò)”的病理特征；徐振華［24］認為血瘀存在于DN的全過程，現(xiàn)代研究對DN血瘀證提供了佐證，活血化瘀法作為治療DN并發(fā)癥的重要法則之一已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。縱觀近年來糖尿病腎病的中醫(yī)藥研究進展，中醫(yī)藥在治療本病方面頗具特色且已取得良好療效，在辨證治療的基礎(chǔ)上加用活血化瘀，化痰泄?jié)岬确椒楦骷宜Ｓ?，也取得較好療效［25］，這與本研究觀察到的糖尿病腎病與瘀血痰濕相關(guān)性較密切相一致，因此活血化瘀，化痰泄?jié)嶂兴幱幸欢寡鬃饔茫梢愿纳蒲装Y因子的表達，起到治療糖尿病腎病的作用，據(jù)此可以在臨床中發(fā)掘具有抗炎作用的中藥，通過降低TNF的水平來治療糖尿病腎病。

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