我院藥品不良反應(yīng)130例分析

李 冬 ，王 萍

藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測(cè)是提高臨床用藥質(zhì)量、確保用藥安全的重要舉措。臨床藥師通過(guò)參與臨床治療工作，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR，協(xié)助醫(yī)師及時(shí)調(diào)整治療方案，對(duì)減輕患者損害、減少ADR發(fā)生具有積極意義。本研究對(duì)解放軍474醫(yī)院2011年9月—2012年2月上報(bào)的有效ADR 130例進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)、分析，旨在總結(jié)該院ADR發(fā)生的規(guī)律、特點(diǎn)及相關(guān)因素，為臨床安全、合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

由臨床藥師對(duì)130例ADR按患者性別與年齡分布、給藥途徑、引起ADR的藥品種類、ADR累及系統(tǒng)或器官、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR程度分級(jí)、ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸等項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。藥品分類方法參照《中國(guó)國(guó)家處方集》［1］的分類目錄，ADR累及系統(tǒng)或器官根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》定義，ADR程度分級(jí)參照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》的相關(guān)規(guī)定。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布 130例ADR中男74例，女56例。各年齡段均有發(fā)生，其中年齡最小者7個(gè)月，最大者93歲?！?0歲的老年人ADR發(fā)生率最高(43.08%，56/130)。本組ADR性別與年齡分布見(jiàn)表1。

表1 130例藥物不良反應(yīng)性別及年齡分布

2.2 給藥途徑 130例ADR中靜脈用藥92例(70．77%)，口服 28 例(21．54%)，局部外用 5 例(3．85%)，皮下注射 4 例(3．08%)，肌內(nèi)注射 1 例(0．77%)。

2.3 引起ADR的藥品種類 本組按引起ADR的藥品種類計(jì)算，共引發(fā)ADR 144例次，涉及13種藥物，排在前3位的分別是抗感染藥物70例次(48.61%)，中藥注射劑17 例次(11．81%)，心腦血管藥物14例次(9．72%)，其他依次為神經(jīng)系統(tǒng)藥物7例次(4．86%)，呼吸系統(tǒng)藥物 6例次(4.17%)，血液系統(tǒng)藥物、激素及免疫調(diào)節(jié)劑、眼科用藥、電解質(zhì)及營(yíng)養(yǎng)制劑各5例次(3．47%)，生物制劑 4例次(2．78%)，消化系統(tǒng)藥物 3例次(2.08%)，內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物2例次(1．39%)，麻醉藥1 例次(0．69%)。

2.4 ADR累及系統(tǒng)或器官 本組按累及系統(tǒng)或器官計(jì)算，共發(fā)生ADR 195例次，涉及最多的是皮膚及附件損害64例次(32．82%)，其他依次為全身性損害35例次(17．95%)，神經(jīng)系統(tǒng)損害28例次(14．36%)，消化系統(tǒng)損害 25 例次(12．82%)，心血管系統(tǒng)損害13例次(6．67%)，呼吸系統(tǒng)損害10例次(5．13%)，血液系統(tǒng)損害 5 例次(2．56%)，泌尿系統(tǒng)損害2例次(1．03%)，其他13例次(6．67%)。2.5 ADR發(fā)生時(shí)間 ADR發(fā)生的最短時(shí)間為用藥后2 min，最長(zhǎng)時(shí)間為用藥后22 d。其中用藥后2～30 min發(fā)生 46例(35．38%)，0.5～2 h 32例(24.62%)，3 h ～1 d 18 例(13．85%)，2 ～7 d 19 例(14．62%)，8 ～22 d 15 例(11．54%)。

2.6 ADR程度分級(jí) 130例ADR中程度為一般109 例(83．85%)，新的一般5 例(3．85%)，嚴(yán)重13例(10．00%)，新的嚴(yán)重 3 例(2．31%)。新的和嚴(yán)重的ADR占報(bào)告總數(shù)的16．15%(21/130)，其中由抗感染藥物引起12例(57．14%)，其次是中藥制劑3 例(14．29%)，其余分別是調(diào)脂藥 2 例(9．52%)，抗凝藥、麻醉藥、質(zhì)子泵抑制劑、抗癲癇藥各1例(4．76%)。嚴(yán)重的ADR主要表現(xiàn)為藥物性肝腎功能損害、過(guò)敏性休克、血細(xì)胞減少等。

2.7 ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸 在報(bào)告的130例ADR中，與藥物“肯定相關(guān)”15例，“很可能有關(guān)”103例，“可能有關(guān)”8例，“待評(píng)價(jià)”2例，“可能無(wú)關(guān)”2例。130例 ADR中自愈71例(54．62%)，治愈48例(36．92%)，好轉(zhuǎn) 6例(4．62%)，持續(xù) 5例(3．85%)。大多數(shù)ADR在停用可疑藥品或予對(duì)癥治療后均會(huì)治愈或好轉(zhuǎn)，僅極少數(shù)因治療需要未停藥而癥狀持續(xù)存在。

3 討論

3.1 與年齡的關(guān)系 本組ADR各年齡段人群均有發(fā)生，≥60歲人群發(fā)生率最高，占43．08%。原因?yàn)?老年患者生理功能下降，對(duì)藥物的代謝能力下降，加之原患疾病的影響，更易發(fā)生ADR。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，老年患者用藥劑量多為正常劑量，而根據(jù)生理特點(diǎn)，老年患者用藥劑量應(yīng)為正常劑量的1/2～2/3［2］，因此應(yīng)合理調(diào)整老年患者用藥劑量，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。另外，兒童臟器功能發(fā)育不完善，因此也要注意調(diào)整患兒的用藥劑量，密切關(guān)注病情變化。

3.2 與給藥途徑的關(guān)系 本調(diào)查由靜脈滴注引起ADR所占比例遠(yuǎn)高于其他給藥途徑。靜脈給藥可引起ADR的因素較多［3］，因此應(yīng)根據(jù)患者病情選擇合適的給藥方法，需靜脈給藥者應(yīng)加強(qiáng)觀察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理緊急事件，避免造成嚴(yán)重后果。

3.3 與藥品種類的關(guān)系 本調(diào)查藥品種類上報(bào)數(shù)量位居第一的是抗感染藥物，其中頭孢菌素引起的ADR最常見(jiàn)，其次是喹諾酮類藥物。有研究表明，頭孢菌素類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的β內(nèi)酰胺酶核進(jìn)入機(jī)體后易降解成為過(guò)敏原［4］。氟喹諾酮類藥物可與腦內(nèi)γ-氨基丁酸A型(GABAA)受體結(jié)合，從而阻滯抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，引發(fā)頭昏、抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng);其結(jié)構(gòu)中含有的氟原子可透過(guò)血腦屏障，共同導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高［5］。

本調(diào)查中中藥注射劑引起的ADR居第2位。其引發(fā)ADR的原因很多，如中藥成分復(fù)雜，含有多種植物蛋白、多肽、鞣質(zhì)、多糖等致敏原，一旦入血刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)再次接觸該抗原時(shí)即可發(fā)生ADR［6］。ADR的發(fā)生除與患者個(gè)體差異有關(guān)外，也與臨床超劑量使用、多藥聯(lián)用及溶媒選擇不當(dāng)有關(guān)。提示臨床醫(yī)師在使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和應(yīng)用原則，盡量減少聯(lián)合用藥，并注意滴注速度及溶媒選擇，必要時(shí)避光保存，以降低中藥注射劑ADR的發(fā)生率［7］。

3.4 臨床表現(xiàn) 本調(diào)查ADR累及多個(gè)系統(tǒng)和(或)器官，最常見(jiàn)的是皮膚及附件損害，以皮疹為主，多數(shù)伴有瘙癢;其次是全身性損害，其中以寒戰(zhàn)、高熱為主，最嚴(yán)重的為過(guò)敏性休克。對(duì)于肝、腎功能受損及血生化改變等需要行生化檢測(cè)或多方面考慮的ADR，醫(yī)務(wù)人員需高度警惕，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，才能及時(shí)發(fā)現(xiàn)隱匿的ADR，減少誤診和漏報(bào)現(xiàn)象。

3.5 ADR發(fā)生時(shí)間 有研究顯示，單次用藥引起的ADR多為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，是由IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，多在30 min內(nèi)發(fā)生［8-9］。這可能與藥物本身含有的熱原、微粒等有關(guān)，也可能與藥物代謝產(chǎn)物有關(guān)。本調(diào)查中有96例ADR均在用藥后1 d內(nèi)出現(xiàn)，其中46例為用藥后30 min內(nèi)發(fā)生。因此在用藥后的前30 min內(nèi)，護(hù)士應(yīng)加強(qiáng)巡視和觀察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的不適反應(yīng)，及時(shí)處理。

3.6 ADR程度分級(jí) 本調(diào)查中新的ADR多為藥品說(shuō)明書中未載明或提示少見(jiàn)的情況，涉及藥品主要包括抗感染藥物、心血管系統(tǒng)藥物等，如頭孢哌酮鈉/他唑巴坦引起癲癇大發(fā)作，雷公藤多苷引起白細(xì)胞減少，參芎注射液引起腮腺增大，利福平+異煙肼引起粒細(xì)胞缺乏癥，低分子肝素鈣引起白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板同時(shí)減少。嚴(yán)重的ADR以肝、腎功能損害為主，其他為全身剝脫性皮炎、過(guò)敏性休克、血細(xì)胞減少等。本調(diào)查新的和嚴(yán)重的ADR占16.15%，遠(yuǎn)高于我國(guó)7．1%的平均水平，但低于WHO規(guī)定該類報(bào)告30.0%的標(biāo)準(zhǔn)［2］。

3.7 ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià) 在因果關(guān)系評(píng)價(jià)時(shí)，評(píng)價(jià)為“肯定”必須滿足“再次使用可疑藥品，再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)”的條件，而臨床一旦出現(xiàn)可疑藥品的ADR，一般會(huì)立即停藥或改用其他藥物，因此，本研究“肯定相關(guān)”的評(píng)價(jià)結(jié)果不多，評(píng)價(jià)為“很可能有關(guān)”和“可能有關(guān)”的ADR報(bào)告居多。

3.8 預(yù)防措施 對(duì)ADR的預(yù)防應(yīng)注意以下幾點(diǎn):①對(duì)老弱婦幼等特殊人群盡可能根據(jù)其生理特點(diǎn)選擇藥品，同時(shí)注意調(diào)整藥物劑量;②用藥前詳細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)ADR既往史，對(duì)過(guò)敏和特異體質(zhì)患者用藥應(yīng)尤為慎重;③聯(lián)合用藥可一定程度增加ADR發(fā)生率，因此應(yīng)盡量避免;④用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握靜脈用藥適應(yīng)證，在用藥過(guò)程中尤其是前30 min內(nèi)應(yīng)密切觀察，一旦發(fā)現(xiàn)ADR發(fā)生應(yīng)及時(shí)停藥并予對(duì)癥處理;⑤使用對(duì)臟器有損害的藥品期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)相應(yīng)臟器的功能性指標(biāo)。

筆者所在醫(yī)院ADR上報(bào)以臨床住院科室為主渠道，患者在院易監(jiān)測(cè)和診斷，而門診患者多以院外用藥為主，可能造成口服用藥引起的ADR漏報(bào)。因此臨床藥師要對(duì)醫(yī)護(hù)人員和患者進(jìn)行ADR宣傳教育，同時(shí)對(duì)門診患者應(yīng)加強(qiáng)用藥指導(dǎo)，普及ADR報(bào)告常識(shí)，發(fā)生ADR時(shí)及時(shí)處理上報(bào)［10］。本組ADR發(fā)生例數(shù)較2010年全年報(bào)告總數(shù)(10例)明顯增加，但ADR報(bào)告填寫質(zhì)量仍存在以下問(wèn)題:①信息缺項(xiàng)，對(duì)一些關(guān)鍵項(xiàng)目的敘述不詳盡;②一些專業(yè)術(shù)語(yǔ)、藥品通用名不準(zhǔn)確;③報(bào)告級(jí)別劃分有誤;④重復(fù)報(bào)告。因此，應(yīng)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)ADR報(bào)告的規(guī)范化，針對(duì)性地開(kāi)展ADR監(jiān)測(cè)工作的督促管理和宣傳培訓(xùn)，同時(shí)利用醫(yī)院信息系統(tǒng)平臺(tái)在線監(jiān)測(cè)和提取ADR報(bào)告信息，更加科學(xué)合理地開(kāi)展ADR監(jiān)測(cè)工作，為臨床安全、合理用藥提供可靠的參考依據(jù)和有效的保障［11］。

［1］ 《中國(guó)國(guó)家處方集》編委會(huì)．中國(guó)國(guó)家處方集［M］．北京:人民軍醫(yī)出版社，2010:12-16．

［2］ 劉毅萍．2007—2008年杭州市2694例新的和嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析［J］．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(3):268-270．

［3］ 金桂蘭，唐文，趙美菊．528例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析［J］．藥物流行病學(xué)雜志，2004，13(5):247-249．

［4］ 龍麗萍，蔣冬貴，臧萍．湖南省2008年987例嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)病例情況分析［J］．中南藥學(xué)，2009，7(6):472-474．

［5］ Stahlmann R．Clinical toxicological aspects of fluoroquinolones［J］．Toxicol Lett，2002，127(1-3):269-277．

［6］ 朱發(fā)偉，王金明．浙江臺(tái)州市椒江區(qū)726例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析［J］．中國(guó)藥房，2011，22(2):171-173．

［7］ 張麗，趙怡婷，陳冰．623例中藥不良反應(yīng)報(bào)告分析［J］．中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2009，9(2):151-153．

［8］ 林潔娜，劉金英．125例β內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物所致不良反應(yīng)分析［J］．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，4(21):17-19．

［9］ Herrero T，Tornero P，Infante S，et al．Diagnosis and management of hypersensitivity reactions caused by oxaliplatin［J］．J Investig Allergol Clin Immunol，2006，16(5):327-330．

［10］許峰，張全英．全國(guó)690家樣本醫(yī)院2005—2006年用藥分析［J］．中國(guó)藥房，2008，19(17):1293-1296．

［11］吳桂芝，王春婷，張力．藥品不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)信息采集內(nèi)容和方式的分析［J］．中國(guó)藥物警戒，2011，8(10):596-599