天然產(chǎn)物抗凝血作用研究進(jìn)展

楊 澍，史海雯，高秀清，劉宏宇，昝雙江

（天津市第四中心醫(yī)院，天津 300140）

天然產(chǎn)物抗凝血作用研究進(jìn)展

楊 澍，史海雯，高秀清，劉宏宇，昝雙江

（天津市第四中心醫(yī)院，天津 300140）

天然產(chǎn)物；抗凝血；心腦血管疾病；綜述

近些年來(lái)，心腦血管疾病的發(fā)病和病死率正逐年提高，在心腦血管疾病中，血栓性疾病是其中最常見(jiàn)的一種。目前，臨床上常用的抗血栓的藥物主要有抗血小板藥、抗凝血藥和溶栓藥。這三大類藥物具有不同的作用靶位，抗血小板藥可以抑制血小板的聚集，抗凝藥可以使凝血酶的生成和纖維蛋白的形成受到抑制，溶栓藥可以加速血栓的溶解。天然抗凝血物質(zhì)具有不同的化學(xué)類別和結(jié)構(gòu)特征，常見(jiàn)的有糖類，黃酮類和生物堿類，它們呈現(xiàn)出天然化合物的多樣性和復(fù)雜性，而人們研究的植物卻僅占全球現(xiàn)存植物中的很小一部分，大量的來(lái)自于天然的高效低毒的抗凝血藥，將會(huì)在將來(lái)被科學(xué)家探索和發(fā)現(xiàn)。

筆者通過(guò)調(diào)研近年來(lái)的文獻(xiàn)報(bào)道，從有效活性成分的結(jié)構(gòu)及所屬類別進(jìn)行分類綜述，目的在于為尋找具有抗凝血活性的天然藥物提供參考。

1 植物當(dāng)中的抗凝血物質(zhì)

1.1 黃酮類化合物

1.1.1 菊科 燈盞乙素是從菊科植物短亭飛蓬的干燥全草中提取分離得到的黃酮類化合物，是臨床用藥燈盞花素的主要成分?，F(xiàn)代藥理研究證明，燈盞乙素具有抑制血小板凝集、促進(jìn)纖溶活性以及抗血栓形成的作用[1]。王穎等[2]通過(guò)對(duì)燈盞花素的凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血時(shí)間（CT）、優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間（ELT）和血小板第3因子（PF3）的測(cè)定，從各個(gè)角度考察了燈盞花素的抗凝血作用，最終發(fā)現(xiàn)了燈盞花素能使CT、PT顯著延長(zhǎng)，使PF3活性受到抑制，并使ELT縮短。揭示了燈盞花素是通過(guò)凝血因子Ⅴ和PF3來(lái)實(shí)現(xiàn)抗凝作用，并使纖溶活性顯著提高。

1.1.2 漆樹(shù)科 黃櫨的主要藥效成分為黃酮類化合物，以漆黃素和槲皮素為代表，兩者具有多種生物活性。崔恩賢等[3]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)漆黃素和槲皮素體外抗凝血和溶血栓實(shí)驗(yàn)與陰性對(duì)照組比較，漆黃素和槲皮素組可以延長(zhǎng)全血凝血時(shí)間，降低已成型血栓的質(zhì)量，提高血栓溶解率。證明了漆黃素和槲皮素具有顯著的溶血栓和體外抗凝血作用。另外，中成藥黃櫨復(fù)方提取液由黃櫨、山楂、延胡索等數(shù)味藥組成。此外，崔恩賢等[4]進(jìn)行了黃櫨復(fù)方提取液對(duì)血栓溶解率影響的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)黃櫨復(fù)方提取液有很好的溶栓作用和體外抗凝血作用。

1.1.3 菊科 紅花黃色素具有活血化瘀、通絡(luò)止痛的功能，它可以治療缺血性腦血管疾病、冠心病、心絞痛、高血壓等。趙金明等[5]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)大鼠血漿凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間3個(gè)指標(biāo)可以被紅花黃色素明顯的延長(zhǎng)，大鼠血漿纖維蛋白原含量和家兔的血小板聚集也可以被紅花黃色素顯著地降低和抑制?？梢?jiàn)，紅花黃色素具有顯著的抗凝血作用。

1.2 糖類化合物

1.2.1 豆科 紅芪多糖硫酸酯是一種由中藥紅芪中提取分離出的硫酸脂多糖，大量的天然研究表明這種多糖的衍生物具有顯著的生物活性[6]，如抗凝血、抗血栓、防止血管增生、抗氧化抗炎、抗腫瘤、抗病毒等。石義凱等[7]通過(guò)研究確定其主鏈結(jié)構(gòu)是由α-D-吡喃葡萄糖構(gòu)成。有文獻(xiàn)報(bào)道，多糖硫酸酯的硫代度與其抗凝血活性有著很大的關(guān)系，一般隨著硫代度的升高其抗凝血活性也相應(yīng)增加[8]。

1.2.2 海帶科 褐藻多糖硫酸酯是一類結(jié)合有硫酸基的水溶性巖藻聚糖，存在于多種褐藻中。王春玲等[9]發(fā)現(xiàn)褐藻多糖硫酸酯能夠顯著地抑制內(nèi)源性和外源性凝血途徑，使血漿纖維蛋白原的含量顯著降低，靜脈血栓的形成受到抑制。李波等[10]的研究采用活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）和凝血酶時(shí)間（TT）檢測(cè)了羊棲菜褐藻糖膠的抗凝血活性，發(fā)現(xiàn)其能夠使APTT延長(zhǎng)，而對(duì)TT幾乎無(wú)影響。證明了羊棲菜褐藻糖膠的抗凝血活性主要是通過(guò)抑制內(nèi)源凝血途徑來(lái)完成的，并與硫酸基的含量成正相關(guān)，與糖醛酸含量和分子量沒(méi)有關(guān)聯(lián)性。

1.2.3 馬尾藻科 鼠尾藻在中國(guó)沿海廣泛分布，具有多種生物活性。李敬等[11]通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定了鼠尾藻多酚對(duì)小鼠的出血時(shí)間、凝血時(shí)間的影響，以及它在體外對(duì)新西蘭兔凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間的影響。發(fā)現(xiàn)鼠尾藻多酚在體內(nèi)外均具有很好的抗凝血活性。

1.2.4 百合科 大蒜多糖是大蒜的功能成分之一，具有多種生物活性。崔瑩瑩等[12]研究人員從大蒜中分離純化出3種多糖組分，并對(duì)大蒜粗多糖的體外抗凝血作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大蒜多糖能使人體血漿的活化部分凝血活酶時(shí)間顯著延長(zhǎng)，并通過(guò)內(nèi)源性凝血途徑起到抗凝作用。

1.2.5 禾本科 木聚糖廣泛存在于玉米芯之中，其活性成分木聚糖硫酸酯與之前提到的褐藻多糖硫酸酯具有結(jié)構(gòu)類似的特點(diǎn)，因而具有與褐藻多糖硫酸酯類似的抗凝血活性。許泓瑜等[13]通過(guò)對(duì)APTT、TT和凝血酶原時(shí)間（PT）的測(cè)定，考察了玉米芯木聚糖硫酸酯的抗凝血作用，發(fā)現(xiàn)其能明顯延長(zhǎng)APTT和TT，而不影響PT，證明了木聚糖硫酸酯直接抑制纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化，使抗凝血酶Ⅲ（AT－Ⅲ）的活性得到增強(qiáng)，從而發(fā)揮抗凝血作用。

1.3 生物堿類化合物 川芎嗪是從植物川芎的根莖中提取分離的生物堿單體，是川芎的主要活性成分。臨床上川芎嗪能夠治療腦血栓、腦動(dòng)脈栓塞等疾病。夏承建等[14]闡明了該類化合物的構(gòu)效關(guān)系，指出川芎嗪的側(cè)基官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換可以對(duì)其抗凝血活性造成影響，羧基的衍生物的抗凝血活性強(qiáng)于羥基，其構(gòu)效關(guān)系有待于進(jìn)一步深入。

1.4 其他類

1.4.1 姜科 姜黃具有破血行氣、通經(jīng)止痛的功效，現(xiàn)代藥理研究表明姜黃素類化合物具有抗凝血、調(diào)節(jié)血脂等藥理活性[15-17]。張妲等[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素能夠使家兔血漿復(fù)鈣時(shí)間及凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)，且使體外血栓及全血凝塊的溶解顯著加快，其中去甲氧基姜黃素的作用最強(qiáng)。證明了姜黃素類化合物具有較好的體外抗凝血與抗血栓作用，具有不對(duì)稱性的姜黃素類化合物抗凝血活性較好。

1.4.2 蘭科 束花石斛作為蘭科植物當(dāng)中的一個(gè)重要的活性成分，具有多種生物活性。林萍等[19]研究人員發(fā)現(xiàn)束花石斛乙醇提取物均能顯著延長(zhǎng)小鼠的全血凝血時(shí)間，束花石斛的乙酸乙酯部位可以通過(guò)抑制血小板聚集來(lái)抑制大鼠血栓的形成，由于眾多有活性的成分含有聯(lián)芐結(jié)構(gòu)片段，提示聯(lián)芐類物質(zhì)可能具有抑制血小板聚集的活性。

2 動(dòng)物中的抗凝血物質(zhì)

2.1 水蛭素 在1905年，人們首次從水蛭中提取出水蛭素，它是用于人類的第一個(gè)抗凝藥。Zheng等[20]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)自然殺傷細(xì)胞逆轉(zhuǎn)血小板對(duì)纖維蛋白素原的作用過(guò)程可以被水蛭素阻斷，繼而發(fā)揮抗凝作用。Beier等[21]發(fā)現(xiàn)水蛭素能夠完全抑制脂多糖導(dǎo)致的肝損傷、纖維蛋白沉淀、纖溶酶原激活物抑制劑1表達(dá)的增加。水蛭素和抗凝血酶還能抑制DNA的合成[22]。螞蟥是中國(guó)藥典收載的3種水蛭之一，是中國(guó)商品水蛭中最常見(jiàn)的一種。鐘山等[23]分離了螞蟥中的抗凝血活性成分，得到了抗凝血活性多肽，其中被命名為whitmanin的多肽活性最強(qiáng)，該課題組首次制定了測(cè)定螞蟥藥材中whitmanin含量的高效液相色譜方法[24]。

2.2 地龍 地龍具有平喘通絡(luò)、清熱定驚的藥理作用[25]，地龍含有豐富的酶類，其中纖維蛋白溶解酶、蚓激酶、蚓膠質(zhì)酶對(duì)體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)有顯著地作用，因此其具有很好的抗血栓藥理作用[26]。何紅等[27]研究人員發(fā)現(xiàn)不含纖溶酶的地龍?zhí)崛∥锶匀痪哂酗@著的抗凝作用，該提取物富含游離的氨基酸，因此推斷氨基酸可能是地龍纖溶酶發(fā)揮臨床抗凝血活性的有效物質(zhì)。

2.3 九香蟲(chóng)、全蝎、蜈蚣 九香蟲(chóng)為蝽科昆蟲(chóng)九香蟲(chóng)的干燥體，其在體外能對(duì)纖維蛋白發(fā)生較強(qiáng)纖溶作用。高源等[28]研究了九香蟲(chóng)水煎液的小鼠體內(nèi)抗凝試驗(yàn)及家兔體外血小板聚集實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)九香蟲(chóng)水煎液在體外使家兔血小板聚集受到抑制，從而表現(xiàn)出較好的抗凝血活性。另外，全蝎具有熄風(fēng)鎮(zhèn)痙、消炎攻毒、通絡(luò)止痛的功效，全蝎粉具有抗凝、抗血栓、促纖溶等藥理作用[29]。蜈蚣具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙、攻毒散結(jié)、通絡(luò)止痛等功效，臨床上用于小兒驚風(fēng)，抽搐痙攣，中風(fēng)，半身不遂等疾病。蜈蚣的提取物具有抗凝血和溶栓作用[30]。

3 結(jié)語(yǔ)

由于血栓性疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病因素較多，只具有一個(gè)作用位點(diǎn)的藥物較難有較好的治療效果[31]。而天然藥物發(fā)揮藥理作用大多為多途徑和多系統(tǒng)的，現(xiàn)在具有抗血栓活性的西藥療效不甚理想。另外，基于西藥在臨床應(yīng)用時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)不良反應(yīng)，而天然藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率較小。因此具有低毒性的特點(diǎn)的天然藥物在血栓性疾病的預(yù)防和治療方面具有更大的潛力。通過(guò)上述新化合物可見(jiàn)黃酮類和多糖類較多，且較動(dòng)物來(lái)源廣泛，這兩類植物可作為今后相關(guān)研究的側(cè)重點(diǎn)。

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：1672-1519（2014）05-0318-03

2013-12-21）

（本文編輯：滕曉東，張震之）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.05.21

楊 澍（1984-），男，博士，臨床藥師，主要從事臨床藥學(xué)相關(guān)工作。

史海雯，E-mail：haiwenshitj@163.com。