羥氯喹聯(lián)合低分子肝素及糖皮質(zhì)激素治療妊娠合并抗磷脂綜合征效果分析

齊 莉 張曉莉 王曉非

藥物臨床觀察

羥氯喹聯(lián)合低分子肝素及糖皮質(zhì)激素治療妊娠合并抗磷脂綜合征效果分析

齊 莉 張曉莉 王曉非△

目的 探討羥氯喹聯(lián)合低分子肝素及糖皮質(zhì)激素治療妊娠合并抗磷脂綜合征的安全性和有效性。方法回顧分析12例妊娠合并抗磷脂綜合征患者的臨床資料，其中8例結(jié)締組織病繼發(fā)抗磷脂綜合征，4例原發(fā)性抗磷脂綜合征，均采用羥氯喹聯(lián)合低分子肝素治療，部分聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。結(jié)果所有患者均順利產(chǎn)下活嬰，嬰兒出生時(shí)無畸形，Apgar評分良好，隨訪2～15個(gè)月發(fā)育正常，產(chǎn)婦及嬰兒均無不良事件發(fā)生。結(jié)論羥氯喹聯(lián)合低分子肝素及糖皮質(zhì)激素治療妊娠合并抗磷脂綜合征安全有效，其臨床應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

抗磷脂綜合征；妊娠；羥氯喹；肝素,低分子量；糖皮質(zhì)激素類

抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome,APS）是一種由抗磷脂抗體(APA)引起的自身免疫性疾病[1]。當(dāng)妊娠合并APS時(shí)可以出現(xiàn)復(fù)發(fā)性妊娠丟失、胎兒生長受限、胎盤功能不全、妊娠高血壓疾病等產(chǎn)科并發(fā)癥。若不及時(shí)治療,其自然流產(chǎn)率高達(dá)50％～90％，甚至可能出現(xiàn)危及生命的血栓，給孕婦及胎兒造成嚴(yán)重危害。一直以來，其治療方法頗具爭議，多數(shù)仍基于臨床經(jīng)驗(yàn)。目前，越來越多的學(xué)者主張采用阿司匹林聯(lián)合肝素治療該病，然而，既往文獻(xiàn)報(bào)道對其有效性評價(jià)不一[2-3]。近期有文獻(xiàn)報(bào)道羥氯喹可以防止由抗磷脂抗體導(dǎo)致的妊娠丟失[4]，并且孕期應(yīng)用胎兒未出現(xiàn)不良反應(yīng)[5]。近年我院風(fēng)濕免疫科嘗試采用羥氯喹聯(lián)合低分子肝素及小劑量激素的方法治療該病，取得較好療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 為2009年1月—2011年1月我院風(fēng)濕免疫科收治的妊娠合并APS患者12例，年齡25～34歲，平均（28.7±2.6）歲。所有患者均為既往多次不明原因妊娠丟失來我院產(chǎn)科就診。排除母體解剖異常、染色體異常、內(nèi)分泌疾病、血型不合、感染等疾病，常規(guī)進(jìn)行抗心磷脂抗體（ACA）測定陽性，轉(zhuǎn)入我科。其中8例考慮為結(jié)締組織病繼發(fā)APS，包括5例原發(fā)病為干燥綜合征，2例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），1例為未分化結(jié)締組織病。結(jié)締組織病均為首次診斷，既往未經(jīng)治療，且無重要臟器受累，主要臨床表現(xiàn)為顏面皮疹、雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)腫痛、口干眼干，針對原發(fā)病暫時(shí)無需加用激素及免疫抑制劑治療，首次就診時(shí)血小板28×109∕L～236×109∕L。余4例為原發(fā)性APS。12例患者均于我院住院分娩。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2006年的APS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）血管栓塞。至少有1次經(jīng)影像學(xué)、超聲多普勒或組織學(xué)證實(shí)的任何臟器或器官的動(dòng)脈、靜脈或小血管血栓形成發(fā)作。（2）病理妊娠。發(fā)生至少1次不能解釋的孕10周或10周以上的胎兒死亡，或至少1次因先兆子、子 或嚴(yán)重胎盤功能不全導(dǎo)致孕34周或34周以上的早產(chǎn)（新生兒形態(tài)正常），或孕10周前自發(fā)流產(chǎn)≥3次。（3）實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。ACA:2次中高滴度的IgG或（和）IgM型抗體陽性（間隔至少12周）；或狼瘡抗凝物（LAC）:2次陽性（間隔至少12周）；或抗β2糖蛋白Ⅰ抗體:2次高滴度IgM或IgG型抗體陽性（間隔至少12周）。具備至少1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 檢測方法 ACA檢測使用山東濰坊康華生物有限公司的試劑盒，采用金標(biāo)法檢測ACA IgG。

1.4 治療方法 12例APS患者均于妊娠前確診，治療前檢查眼底未見異常。所有患者均予低分子肝素鈣0.4 mL每日1次皮下注射及羥氯喹0.1 g每日2次口服，其中3例結(jié)締組織病繼發(fā)APS血小板＜50×109∕L，先予潑尼松30 mg每日1次及羥氯喹0.1 g每日2次口服，升至50×109∕L以上后聯(lián)合低分子肝素鈣治療，潑尼松4周后規(guī)律減量，每2周減量2.5 mg，至20 mg后每2周減量1.25 mg，至10 mg維持治療。8例結(jié)締組織病繼發(fā)APS患者經(jīng)治療后及激素減量過程中癥狀緩解，原發(fā)病穩(wěn)定，所有患者ACA轉(zhuǎn)陰，血小板持續(xù)上升并穩(wěn)定。當(dāng)血小板升至100×109∕L以上，潑尼松減量至10 mg每日1次后允許妊娠。妊娠后繼續(xù)上述治療。每月測ACA及血常規(guī)1次，每3個(gè)月檢查眼底，5例結(jié)締組織病繼發(fā)APS患者妊娠前未用激素治療，其中有4例妊娠后再次出現(xiàn)ACA陽性及血小板下降，加用潑尼松10 mg每日1次口服，其中3例ACA轉(zhuǎn)陰，血小板上升，僅1例ACA始終陽性者低分子肝素鈣改為0.4 mL每日2次皮下注射后ACA轉(zhuǎn)陰。4例原發(fā)性APS患者經(jīng)羥氯喹聯(lián)合低分子肝素鈣治療后妊娠過程順利。低分子肝素鈣于終止妊娠前24 h停藥。

1.5 終止妊娠時(shí)機(jī)選擇 對于孕期出現(xiàn)如下情況者及時(shí)進(jìn)行剖宮產(chǎn)：（1）孕期胎盤功能不全。血雌三醇（E3）、胎盤生乳素（HPL）值隨孕周的增加下降明顯,低于同期孕周正常值范圍。（2）孕晚期臍血流收縮期峰值∕舒張期峰值（S∕D值）上升至異常范圍（＞2.5）。（3）B超提示1周內(nèi)胎兒無明顯增長，雙頂徑無變化。（4）胎兒窘迫和臍帶繞頸。（5）血小板于32周后再次呈下降趨勢。

若經(jīng)各項(xiàng)全面檢查顯示胎兒胎盤功能正常時(shí)，在妊娠滿37周后，可在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下經(jīng)陰道自然分娩。對于胎盤功能、臍血流S∕D值正常者，適當(dāng)延長胎齡，但不超過預(yù)產(chǎn)期。

2 結(jié)果

所有患者均順利產(chǎn)下活嬰，8例經(jīng)剖宮產(chǎn)，4例自然分娩，孕周32～39周，平均（36.3±2.3）周，經(jīng)剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦生產(chǎn)時(shí)出血量約200～300 mL，較健康人無明顯增多，產(chǎn)婦切口愈合良好。嬰兒出生時(shí)無畸形，體質(zhì)量2.4～3.3 kg，平均（2.81±0.29）kg，Apgar評分良好，隨訪2～15個(gè)月發(fā)育正常，產(chǎn)婦及嬰兒均無不良事件發(fā)生。結(jié)締組織病繼發(fā)APS患者終止妊娠后原發(fā)病均穩(wěn)定，繼續(xù)小劑量激素及羥氯喹維持治療。

3 討論

妊娠合并APS的治療目前尚缺乏統(tǒng)一、規(guī)范、有效的方法[6]。羥氯喹是4-氨基喹啉類的抗瘧藥，現(xiàn)成為SLE治療的基礎(chǔ)藥物，其作用機(jī)制較為復(fù)雜，近期研究顯示羥氯喹可以降低APA與合胞體滋養(yǎng)層的結(jié)合，恢復(fù)膜聯(lián)蛋白A5的表達(dá)，從而抑制胎盤血栓的形成[7]，也可以直接影響抗磷脂抗體-β2糖蛋白Ⅰ復(fù)合物與磷脂雙層的結(jié)合，減少血栓形成[8]，并且臨床研究顯示羥氯喹可以降低SLE患者APA持續(xù)陽性的概率[9]，防止血栓事件的發(fā)生[10]，目前推薦與激素及免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于APS的治療[11]。然而，出于安全性的考慮，應(yīng)用羥氯喹治療妊娠合并APS尚鮮見報(bào)道。近期報(bào)道1例災(zāi)難性抗磷脂綜合征妊娠后復(fù)發(fā)，應(yīng)用羥氯喹及靜脈滴注丙種球蛋白治療后成功妊娠，也證實(shí)其有效性[12]。目前羥氯喹在美國食品和藥品管理局頒布的妊娠用藥危險(xiǎn)性等級為C級，即沒有觀察到對孕婦及胎兒有損害。大量研究表明羥氯喹對孕婦和胎兒是安全的[13]，現(xiàn)已成為SLE患者妊娠期的主要治療藥物。

肝素具有強(qiáng)大的抗凝作用，能與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合,增加內(nèi)源性抗凝血功能,改善胎盤局部血液循環(huán),有利于滋養(yǎng)細(xì)胞及絨毛血管植入子宮，同時(shí)能競爭性抑制β2-GPI與APA的結(jié)合[14],從而對于APA導(dǎo)致的血栓形成、胎盤微循環(huán)阻塞、胚胎或胎兒缺血缺氧具有明顯的抑制作用，孕早期甚至胚泡著床前這段時(shí)間用藥,可充分改善子宮內(nèi)膜微循環(huán),使胎盤發(fā)育良好,改善妊娠結(jié)局。

針對妊娠合并APS的治療應(yīng)采取個(gè)體化的治療方案。對于伴有高滴度抗核抗體陽性及多種自身陽性的患者早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，能抑制免疫反應(yīng),抑制抗體產(chǎn)生和抗原抗體反應(yīng),減少血小板破壞。本組12例患者中8例考慮結(jié)締組織病繼發(fā)APS，其中3例于妊娠前應(yīng)用激素治療，其余5例因無重要臟器受累且患者未同意應(yīng)用激素治療，但未應(yīng)用激素者中有4例在妊娠中期因APA再次陽性或血小板下降加用激素。但激素具有一定的不良反應(yīng),可以導(dǎo)致肥胖、糖尿病、骨質(zhì)疏松、子或先兆子、胎膜早破等，主要用于血小板明顯減少不宜抗凝治療的患者，應(yīng)根據(jù)病情盡可能減少劑量，同時(shí)妊娠中期應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血小板、ACA的變化及胎兒生長發(fā)育情況，及時(shí)調(diào)整用藥。

在終止妊娠方式的選擇上，因APS患者均有多次失敗妊娠史，胎兒珍貴，加上產(chǎn)科并發(fā)癥和部分為早產(chǎn)兒，特別是有胎盤和臍帶問題者，胎兒耐受力相對差，應(yīng)放寬剖宮產(chǎn)指征，對于胎盤功能不全、胎兒生長發(fā)育受限者在胎肺發(fā)育成熟后及時(shí)剖宮產(chǎn)終止妊娠。僅部分胎盤功能正常者可在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下經(jīng)陰道自然分娩，但不超過預(yù)產(chǎn)期。

總之，上述3種藥物的小劑量聯(lián)合治療可以降低妊娠丟失的發(fā)生率，治療后未見孕婦出血及低血鈣等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，分娩過程順利，隨訪胎兒無畸形、聽力及視力障礙。但上述治療方法孕期治療費(fèi)用較高，而且病例數(shù)較少，其確切療效及安全性仍需要更大樣本的隨機(jī)對照研究。

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（2013-12-14收稿 2014-06-16修回）

（本文編輯 李國琪）

Clinical Analysis of Hydroxychloroquine Combined with Low-Molecular-Weight Heparin and Glucocorticoids in Treatment of Pregnant Women with Antiphospholipid Syndrome

QI Li,ZHANG Xiaoli，WANG Xiaofei△
Department of Rheumatology,Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University,Shenyang 110004,China△

E-mail:cpd1986@sina.com

ObjectiveTo investigate the safety and efficacy of hydroxychloroquine plus low-molecular-weight heparin and glucocorticoids in pregnant women with antiphospholipid syndrome(APS).MethodsClinical data of 12 pregnant women with APS were retrospectively analyzed.Eight patients were APS secondary to connective tissue disease while four were primary APS.Hydroxychloroquine plus low-molecular-weight heparin was employed for the treatment of all the patients，among some of whom undergone combined glucocorticoids therapy.ResultsAll patients underwent a successful delivery with no abnormalities and are with normal Apgar scores of the babies.No compliations were developed during a follow up of 2-15 months.ConclusionHydroxychloroquine plus low-molecular-weight heparin and glucocorticoids is safe and effective in treatment of pregnant women with APS,but its clinical value needs further investigate.

antiphospholipid syndrome;pregnancy;hydroxychloroquine;heparin,low-molecular-weight;glucocorticoids

R593

A

10.3969∕j.issn.0253-9896.2014.10.018

沈陽市科學(xué)技術(shù)項(xiàng)目（F12-277-1-85）

沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（郵編110022）

△通訊作者 E-mail:cpd1986@sina.com