老年性輕度認(rèn)知功能損害研究進(jìn)展

蔣艷艷，聶志余，李云霞

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200065)

隨著人類(lèi)生活水平的提供、醫(yī)療衛(wèi)生的發(fā)展，世界人口老齡化的加速，老年性癡呆的患病率也日益上升，成為西方發(fā)達(dá)國(guó)家繼心臟病、癌癥、腦卒中后的第四位死因，并已引起人們的關(guān)注［1］。輕度認(rèn)知功能損害(mild cognitive impairment，MCI)是癡呆的早期階段，介于正常老化和癡呆之間的一種過(guò)渡階段，可視為 Alzheimer病(Alzheimer's disease，AD)的高危因素。目前，國(guó)內(nèi)外沒(méi)有對(duì)AD的有效治療手段，為研究癡呆的臨床演變過(guò)程，提高對(duì)AD的早期診斷率，爭(zhēng)取AD早期干預(yù)時(shí)間，故積極對(duì)MCI這一特殊階段人群進(jìn)行研究是必要的。該文對(duì)MCI流行病學(xué)、概念、分型、患病率、轉(zhuǎn)歸、危險(xiǎn)因素及診斷手段研究現(xiàn)狀綜述如下。

1MCI流行病學(xué)

據(jù)研究顯示正常老人和MCI患者每年分別約以1% ～2%和10% ～15%的速度發(fā)展為AD，故MCI發(fā)展為AD的危險(xiǎn)比正常老年人高，大約是10倍［2］。老年人中 MCI的患病率處于較高水平，為12% ～18%，且研究發(fā)現(xiàn)MCI患者發(fā)展為AD的比率，1年內(nèi)約有10% ～15%、2年內(nèi)40%、3年內(nèi)20% ～53%，4 ～5 年內(nèi)55%［3］。Morris等［4］對(duì)一群社區(qū)MCI的老年人進(jìn)行了9年余的隨訪(fǎng)，第5年發(fā)生AD的患者占60.5%，而在9.5年時(shí)發(fā)生率為100%，尸檢發(fā)現(xiàn)25例患者中有96%的患者發(fā)生癡呆神經(jīng)病理改變，84%的患者具有AD特點(diǎn)。殷淑琴等［5］對(duì)湖州地區(qū)2 164名老年人調(diào)查中發(fā)現(xiàn)MCI的患病率為14.33%。當(dāng)然，不同國(guó)家和地區(qū)，由于不同社會(huì)文化背景、研究單位及調(diào)查工具等原因，獲得MCI的患病率的數(shù)據(jù)存在較大的差異。

2 MCI概念與分型、患病率及轉(zhuǎn)歸

2.1 MCI概念的形成

最早自Kral［6］在1962年提出良性老年健忘癥后，為描述其特點(diǎn)不同研究者曾提出多種概念和術(shù)語(yǔ)，但由于缺乏操作性強(qiáng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故很少得到公認(rèn)。目前，研究中多采用2001年P(guān)etersen等［7］遺忘性輕度認(rèn)知損害(Amnestic Mild Cognitive Impairment，a-MCI)的標(biāo)準(zhǔn):有記憶損害的主訴，相關(guān)檢查對(duì)證實(shí);記憶損害超過(guò)其相應(yīng)年齡與教育的期望值;日常生活行為(activities of daily living，ADL)正常;總體認(rèn)知功能正常;未達(dá)到癡呆程度。MCI癡呆的轉(zhuǎn)型類(lèi)型主要是AD，且a-MCI與AD的關(guān)系非常緊密［8］，故a-MCI在研究中常稱(chēng)為“臨床早期AD”。

2.2 MCI不同亞型的分型及患病率、轉(zhuǎn)歸

以認(rèn)知特征為基礎(chǔ)進(jìn)行分型，適合大樣本流行病學(xué)調(diào)查研究，有利于MCI的病因確定，可減少調(diào)查時(shí)間及失訪(fǎng)率。

2.2.1 Lopez 等［9］分型標(biāo)準(zhǔn) 分為遺忘型(MCIAT)和多認(rèn)知領(lǐng)域損傷型(MCI-MCDT)，患病率分別是6%和16%，各型MCI均進(jìn)行每年一次的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。

2.2.2 DiCarlo 等［10］分型標(biāo)準(zhǔn) 以 MCI確診為基礎(chǔ)，分為3型:遺忘型、非遺忘單領(lǐng)域型和多領(lǐng)域型，患病率分別為 7.0%、7.8%和 1.3%。

2.2.3 Petersen［11］與 Busse 等［12］的分型標(biāo)準(zhǔn) 認(rèn)知功能障礙程度超過(guò)其相應(yīng)年齡的正常水平，ADL正常，未達(dá)癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。分4種亞型及患病率:遺忘型-單領(lǐng)域(4.5%)、非遺忘型-單領(lǐng)域(7.2%)、遺忘型-多領(lǐng)域 (5.5%)和非遺忘型-多領(lǐng)域(2.1%)。當(dāng)前分型標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)寬不一，國(guó)內(nèi)對(duì)此方面亦是研究并不多，但均體現(xiàn)出以認(rèn)知功能作為標(biāo)準(zhǔn)的趨勢(shì)。

2.2.4 不同亞型的轉(zhuǎn)歸 研究顯示:MCI具有異質(zhì)性及不穩(wěn)定性，不同的亞型，可出現(xiàn)不同結(jié)局。比如，Larrieu等［13］隨訪(fǎng)社區(qū)≥65歲的老人發(fā)現(xiàn)，雖有6%的患者保持MCI狀態(tài)，但仍有年率為8.3%的患者轉(zhuǎn)化為AD，且超過(guò)40%的患者可恢復(fù)正常。有研究［7］表示具有異質(zhì)性群體的MCI患者有多種類(lèi)型及不同轉(zhuǎn)歸，多領(lǐng)域認(rèn)知功能受損的MCI可恢復(fù)成正常老化，但多數(shù)發(fā)展為AD、血管性癡呆，而a-MCI易發(fā)展為AD，非遺忘型單領(lǐng)域的MCI可能和血管性癡呆、AD或早期進(jìn)行性癡呆、額顳葉癡呆、Lewy小體癡呆有關(guān)。Forlenza等［14］研究示遺忘型或非遺忘型的單領(lǐng)域型MCI恢復(fù)到正常認(rèn)知狀態(tài)的發(fā)生率分別為22.5%和21%，而遺忘型-多領(lǐng)域MCI轉(zhuǎn)化為AD達(dá)85%，不易恢復(fù)到認(rèn)知正常水平，這組數(shù)據(jù)似乎符合“大腦儲(chǔ)備”假說(shuō)，即“儲(chǔ)備”失代償或耗竭時(shí)，可加速病程，認(rèn)知功能明顯下降。Inge等［15］研究示認(rèn)知功能下降速度不能被再學(xué)習(xí)所減慢時(shí)，則提示腦內(nèi)認(rèn)知儲(chǔ)備量不足，監(jiān)測(cè)認(rèn)知儲(chǔ)備量可較早發(fā)現(xiàn)MCI是否保持相對(duì)穩(wěn)定或向AD轉(zhuǎn)化，故早期鑒別伴記憶障礙的多領(lǐng)域型MCI患者及盡早對(duì)其干預(yù)將是一個(gè)重要的戰(zhàn)略措施。

2.3 MCI危險(xiǎn)因素

經(jīng)國(guó)內(nèi)湯哲等［16］對(duì)北京市大樣本研究示體力工作為主的老年人MCI患病率高于腦力工作者，年齡、地區(qū)及教育水平對(duì)MCI患病率有獨(dú)立影響意義。黃若燕等［17］對(duì)廣州市大樣本研究示女性、有腦血管病史是MCI的易感因素。其他因素包括社會(huì)心理狀況、身體基礎(chǔ)疾病、吸煙與飲酒等不良的生活方式均能影響MCI的患病率［18］，所以綜合國(guó)內(nèi)外大量研究提示擁有一個(gè)良好的社會(huì)心理生物模式的生存環(huán)境對(duì)控制MCI應(yīng)該可以起到重要作用。

3 診斷技術(shù)新進(jìn)展

3.1 MCI神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)

3.1.1 生物學(xué)方面 Tang等［19］研究示 MCI患者的腦脊液 Tau蛋白增高而 Aβ(Aβ42)水平減低。Lew等［20］對(duì)327例MCI患者的 Tau和Aβ隨訪(fǎng)結(jié)果與癡呆患者類(lèi)似。Tau蛋白磷酸化和Aβ增加對(duì)于早期診斷AD具有特異性，其中腦脊液Tau蛋白的增高被視為MCI轉(zhuǎn)化成癡呆的預(yù)測(cè)性生物學(xué)指標(biāo)之一。由于神經(jīng)元變性過(guò)程中膽固醇轉(zhuǎn)化為24S-羥基膽固醇的過(guò)程會(huì)加速，Papassotiropoulos等［21］發(fā)現(xiàn)早期AD和MCI患者腦脊液中24S-羥基膽固醇水平升高，故24S-羥基膽固醇對(duì)認(rèn)知障礙的診斷有一定意義。Borroni等［22］對(duì)血小板中淀粉樣前體蛋白進(jìn)行2年的隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)診斷MCI及預(yù)測(cè)MCI的轉(zhuǎn)歸有一定的意義。故Aβ神經(jīng)毒性和Tau蛋白磷酸化是AD病程中的兩個(gè)重要病理變化，其他包括:性激素、氧化因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)等對(duì)MCI的預(yù)測(cè)、發(fā)病均有一定意義。

3.1.2 遺傳學(xué)方面 Caselli等［23］研究也提示，apoE4基因型的MCI患者有向癡呆進(jìn)展的危險(xiǎn)性。Petersen等［24］認(rèn)為apoE4基因型MCI患者隨時(shí)間增長(zhǎng)其進(jìn)展為AD的危險(xiǎn)性增加，是一個(gè)預(yù)言基因。隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)［25］研究示1 077例社區(qū)MCI患者中發(fā)現(xiàn)有63%的患者具有apoEε4及膽堿酯酶陽(yáng)性。Jung等［26］檢查60名認(rèn)知功能障礙患者的腦脊液時(shí)發(fā)現(xiàn)MCI及癡呆組結(jié)合珠蛋白前體等位基因1及血清視黃醛蛋白明顯減少。可將apoE4、血清視黃醛蛋白及結(jié)合珠蛋白前體等位基因1作為預(yù)測(cè)MCI早期生物學(xué)指標(biāo)，因?yàn)檫z傳學(xué)方法仍是一種具有前沿性的研究方法。

3.2 神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)工具

目前較公認(rèn)的MCI的篩查工具是世界衛(wèi)生組織老年認(rèn)知功能評(píng)價(jià)成套神經(jīng)心理測(cè)試(WHOBCAI)［27］，它包括聽(tīng)覺(jué)詞匯學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、數(shù)字連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)、分類(lèi)注意測(cè)驗(yàn)、語(yǔ)言功能測(cè)驗(yàn)、運(yùn)動(dòng)測(cè)驗(yàn)、視覺(jué)聯(lián)系、語(yǔ)義辨認(rèn)、推理測(cè)驗(yàn)，適合于不同國(guó)家和不同文化背景的老年人。肖世富等［28］通過(guò)用WHO-BCAI和韋氏記憶(WMS)對(duì)MCI的研究顯示神經(jīng)測(cè)驗(yàn)有助于預(yù)測(cè)MCI患者是否發(fā)展為癡呆，對(duì)老年癡呆的早期診斷和干預(yù)治療有一定意義。

3.3 MCI影像學(xué)診斷

3.3.1 結(jié)構(gòu)影像學(xué) 臨床上主要應(yīng)用于清晰地顯示腦萎縮、腦室擴(kuò)大、梗死部位、大小、腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities，WMH)等大體結(jié)構(gòu)的變化。研究表明MCI患者尤其AD患者的大腦內(nèi)海馬區(qū)和內(nèi)嗅皮層有明顯萎縮，海馬萎縮的程度與認(rèn)知障礙程度有相關(guān)性，三維測(cè)量海馬體積是辨識(shí)MCI的敏感指標(biāo)之一，當(dāng)結(jié)合不同部位灰質(zhì)MRI測(cè)量萎縮程度時(shí)，可用于識(shí)別MCI患者是否發(fā)展為AD的一種方法。Saka等［29］測(cè)量顳葉的鉤間距(IUD)得出，當(dāng)顳葉萎縮且IUD值等于28.3 mm時(shí)，鑒別MCI與AD的有效率達(dá)92.5%。結(jié)構(gòu)測(cè)量對(duì)診斷MCI有一定意義，但也受到許多因素(個(gè)體差異及萎縮區(qū)的非特異性)而受到一定的限制。

3.3.2 功能性影像學(xué) 磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是運(yùn)用質(zhì)子對(duì)共振頻率產(chǎn)生微小變化的一種無(wú)創(chuàng)傷性的影像學(xué)檢查技術(shù)，主要通過(guò)監(jiān)測(cè)大腦組織代謝、生化變化來(lái)及化合物的定量分析，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括N-乙酰天冬氨基酸(N-acetyIaspartate，NAA)、膽堿類(lèi)化合物(cholinecontain compounds，Cho)、肌醇(myoinositol，MI)、肌酸(creatine，Cr)等。目前以1H-MRS最為常用。den Heijer［30］等研究示 Cho/Cr比率高的老年人發(fā)展為認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)性更高。Kantarci等［31］研究示MCI階段1H-MRS的主要改變是MI/Cr比值升高，進(jìn)展到AD晚期時(shí)NAA/Cr比值降低，而Cho/Cr(膽堿/肌酸)比值升高，MRS測(cè)量扣帶回皮質(zhì)后部的NAA/Cr比值來(lái)鑒別AD和MCI，有67%的靈敏度。

血氧水平依賴(lài)-功能性磁共振成像(blood oxygen level dependent-functional MRI，BOLD-fMRI)利用內(nèi)源性順磁性對(duì)比劑(去氧血紅蛋自)對(duì)比增強(qiáng)成像的原理，監(jiān)測(cè)受試者靜息狀態(tài)下及在接受聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、觸覺(jué)等刺激后的腦灌注情況，以定位皮層活動(dòng)感興趣區(qū)。由于fMRI通過(guò)對(duì)MCI患者的腦皮層激活區(qū)變化的研究，可以敏感的預(yù)測(cè)MCI患者的病情進(jìn)展，結(jié)合認(rèn)知功能檢查，可評(píng)價(jià)神經(jīng)心理功能和腦血流間的關(guān)系。

正電子發(fā)射體層攝影(positron emission tomography，PET)利用測(cè)定不同腦區(qū)的葡萄糖代謝率、氧代謝、血流等變化反應(yīng)腦功能的一種檢查手段。研究顯示進(jìn)展型MCI的顳頂葉與后扣帶回皮質(zhì)的代謝持續(xù)性減低，這種現(xiàn)象出現(xiàn)在AD有臨床表現(xiàn)之前;在非遺忘型MCI之前，顳頂葉后部聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)將出現(xiàn)低代謝變化，左側(cè)聯(lián)合皮質(zhì)的損害要嚴(yán)重。Mosconi等［32］監(jiān)測(cè)不同腦區(qū)的代謝情況可作為預(yù)測(cè)ApoE4陽(yáng)性MCI病人轉(zhuǎn)化為AD的一種檢查手段，相較于90%的特異性，其靈敏度達(dá)到100%，準(zhǔn)確度達(dá)到94%。Kerrouche等［33］研究提示 PET圖像在鑒別AD和血管性癡呆(vascular dementia，VaD)上有著起著極其重要的意義，可觀察到兩者不同的代謝模式，且代謝程度與MMSE呈線(xiàn)性相關(guān)，且結(jié)合準(zhǔn)確率可達(dá)100%。所以，PET和ApoE4基因型相結(jié)合能夠提高對(duì)MCI預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

其他灌注加權(quán)成像、彌散加權(quán)成像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影、磁化傳遞成像等影像技術(shù)均在診斷MCI及預(yù)測(cè)MCI預(yù)后方面起到一定的價(jià)值，使用前景很具有吸引力。

4 目前MCI研究中存在的若干問(wèn)題

當(dāng)前MCI已成為人類(lèi)老齡化及老年癡呆的早期診斷和預(yù)防的研究熱點(diǎn)，且存在的問(wèn)題需迫切解決。首先，缺乏統(tǒng)一的概念及診斷標(biāo)準(zhǔn)，概念較寬，診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一造成醫(yī)生間的診斷一致性(Kappa指數(shù))偏低。其次，采用的評(píng)價(jià)工具存在很大的差異，由于地域文化等不同，國(guó)內(nèi)直接引用國(guó)外的評(píng)定量表必定造成信、效度等檢驗(yàn)的偏移;不同診斷標(biāo)準(zhǔn)、認(rèn)知損害嚴(yán)重程度的評(píng)判不一、缺乏全面神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、樣本量小等均是造成國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論缺乏足夠的說(shuō)服力。最后，診斷缺乏特異性標(biāo)志物，在神經(jīng)生物學(xué)、神經(jīng)分子生物學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)等領(lǐng)域找到啟動(dòng)因子、敏感性及特異性較強(qiáng)的診斷標(biāo)志物仍是此項(xiàng)研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。當(dāng)然，MCI是由多因素、多層次、多廣度所構(gòu)成的認(rèn)知障礙過(guò)程，對(duì)于每個(gè)MCI的患者都有其特異性，在給予干預(yù)時(shí)都應(yīng)從其特殊點(diǎn)介入，加強(qiáng)健康教育宣傳、認(rèn)知功能康復(fù)訓(xùn)練，對(duì)延緩腦衰老、提高個(gè)人生存質(zhì)量及全民素質(zhì)有一定價(jià)值。

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