具有5α-還原酶抑制作用的天然植物的研究進(jìn)展

姚新成，顧承志，王新兵，秦冬梅，唐 輝，陳 文*

1石河子大學(xué)藥學(xué)院，石河子市 832000;2石河子大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，石河子市 832002

痤瘡(Acne)又稱粉刺，是一種復(fù)雜的、慢性的和普遍性的皮脂腺功能紊亂或毛囊慢性炎癥性疾病。主要發(fā)生在青春期青少年的臉部、額頭等皮脂腺分布較多和皮脂代謝比較活躍的部位，部分中年人也常發(fā)生，嚴(yán)重影響美觀。雖然該疾病發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但隨著人們對(duì)該疾病不斷的研究深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到該疾病的發(fā)病機(jī)制。其中體內(nèi)雄性激素水平過高是引起皮脂腺功能亢進(jìn)、皮膚脂肪細(xì)胞代謝分泌異常、角質(zhì)層細(xì)胞過度增殖，進(jìn)而導(dǎo)致痤瘡產(chǎn)生的一個(gè)最重要的原因［1］。

良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)是一種因前列腺腺體組織過度增生，特別是以前列腺中葉組織增生，表現(xiàn)為腺體體積明顯增大、腺體功能出現(xiàn)異常為特征的系列下尿路疾?。?］。該病在中老年男性中為常見病，多發(fā)病。該疾病嚴(yán)重影響中老年患者的生存品質(zhì)和生活質(zhì)量。

大量的科學(xué)研究表明，痤瘡、脂溢性脫發(fā)、脂溢性皮炎以及良性前列腺增生和前列腺癌等疾病均與機(jī)體內(nèi)雄激素水平過高相關(guān)［3-5］。在體內(nèi)，血液中具有生理活性的雄激素睪酮(Testosterone，T)，經(jīng)體內(nèi)5α-還原酶(5α-reductase)催化產(chǎn)生活性更強(qiáng)的二氫睪酮(Dihydrotestosterone，DHT)，而機(jī)體不同部位的二氫睪酮水平增高是引起這些疾病的主要內(nèi)源性激素。因此，有效降低體內(nèi)二氫睪酮的水平是預(yù)防和治療這類疾病的有效方法之一。

5α-還原酶是位于微粒體和細(xì)胞核上的一種膜蛋白酶。它以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)作為底物供氫體，催化睪酮(T)轉(zhuǎn)化為二氫睪酮(DHT)。5α-還原酶有兩種亞型，I型酶主要分布在肝臟、皮膚、皮脂腺和毛囊中，Ⅱ型酶則主要分布于前列腺和生殖組織中［6］。

目前，以抑制5α-還原酶活性為靶標(biāo)，化學(xué)合成的甾體和和非甾體5α-還原酶抑制劑(5α-reductase inhibitor)的相關(guān)研究正形成藥物開發(fā)的熱點(diǎn)［7，8］。這些5α-還原酶抑制劑現(xiàn)已被廣泛用于臨床，用于對(duì)痤瘡、脂溢性脫發(fā)、良性前列腺增生以及前列腺癌的預(yù)防和治療均取得了良好的效果［9，10］。但是，這些常用的化學(xué)治療藥物在臨床實(shí)踐中都表現(xiàn)出一定程度的不良反應(yīng)。諸如會(huì)導(dǎo)致男性乳房發(fā)育、部分患者產(chǎn)生嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)和頭痛、少量病人肌肉生長受損等等。為了克服和減小這些化學(xué)合成藥物的不良反應(yīng)，人們開始關(guān)注從天然植物中尋找能夠治療和預(yù)防與體內(nèi)雄性激素相關(guān)的活性成分或有效部位［11-17］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，可能對(duì)體內(nèi)雄性激素產(chǎn)生作用的天然植物有:知母(Anemarrhenae Rhizoma)、楊梅(Myrica rubra)、苦參(Sophora flavescens)、一枝黃花(Solidago spp)、歐當(dāng)歸(Levisticum officinale)、歐芹(Petroselinum crispust)、熊果莓(Arctostaphylos uva-ursi)、刺柏(Juniperus spp)、蔓越橘(Vaccinium macrocarpon)、大黃(Rheum palmatum)、圓頭胡枝子(Lespedeza capitata)、非洲馬鈴薯(Hypoxis rooperi)、鋸葉棕(Saw palmetto)、非洲臀果木(Pygeum africanum)、大蕁麻(Urtica dioica)、植物花粉(Pollen)等。其中，非洲馬鈴薯提取物(Hypoxis rooperi extract)、大蕁麻提取物(Urtica dioica extract)、鋸葉棕果實(shí)提取物(Saw palmetto fruits extract)、南瓜子提取物(Pumpkin seeds extract)和黑麥花粉(Rye pollen)在德國被廣泛用于前列腺增生的治療;而鋸葉棕果實(shí)提取物、非洲臀果木提取物、大蕁麻提取物和黑麥花粉提取物在北美洲和比利時(shí)、意大利、法國、英國、波蘭等國被廣泛用于良性前列腺增生的治療和保健。本文就目前作用于體內(nèi)外5α-還原酶，具有治療和預(yù)防痤瘡、脂溢性脫發(fā)、脂溢性皮炎，以及良性前列腺增生和前列腺癌等疾病的天然植物研究狀況進(jìn)行綜述。

1 體內(nèi)外對(duì)5α-還原酶活性具有抑制作用的天然植物

1.1 鋸葉棕(Saw palmetto)

鋸葉棕的皮和果實(shí)提取物中含大量的植物甾醇和脂肪酸，這些成分能較好的抑制I和II型5α-還原酶(types I and II 5α-reductase)，而且也不會(huì)影響前列腺上皮細(xì)胞分泌前列腺特異性抗原(Prostatespecific antigen)［18］。Niederprüm 等［19］研究了鋸葉棕(Sabal serrulata)果實(shí)提取物在體外對(duì)5α-還原酶(EC 1.3.99.5)的抑制活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn):鋸葉棕果實(shí)脂溶性提取部位對(duì)5α-還原酶具有良好的抑制活性，而且抑制活性強(qiáng)弱與其含有的游離脂肪酸含量呈正相關(guān)。Weisser等［20］研究了鋸葉棕果實(shí)提取物IDS 89對(duì)良性前列腺增生患者前列腺上皮細(xì)胞和腺體基質(zhì)中5α-還原酶的抑制活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn):IDS 89中可皂化部分(Saponifiable subfraction)對(duì)前列腺上皮細(xì)胞和腺體基質(zhì)中5α-還原酶的抑制率分別為39%和38%;而非皂化部分(Nonsaponifiable subfraction)抑制率分別為15%和10%;其中IDS 89中主要脂肪酸成分月桂酸(Lauric acid)對(duì)前列腺上皮細(xì)胞和腺體基質(zhì)中5α-還原酶抑制率分別為51%和42%;肉豆蔻酸(Myristic acid)抑制率分別為43%和34%;而油酸(Oleic acid)和棕櫚酸(Palmitic acid)對(duì)5α-還原酶幾乎沒有抑制作用。試驗(yàn)結(jié)果說明，鋸葉棕果實(shí)提取物中抑制5α-還原酶的主要成分是短鏈可皂化的脂肪酸成分。Koch［21］綜述了多年來研究鋸葉棕(Saw palmetto)果實(shí)提取物的藥理活性和臨床應(yīng)用效果評(píng)價(jià)情況。Hizli等［22］將良性前列腺增生患者分成3組，每組20人，分別給予鋸葉棕(Serenoa repens)果實(shí)提取物(320 mg/d)、陽性對(duì)照藥坦索羅辛(Tamsulosin，0.4 mg/d)、鋸葉棕果實(shí)提取物+坦索羅辛來治療良性前列腺增生。結(jié)果顯示:在增加患者最大尿流率(Maximal urinary flow rate，Qmax)和減少國際前列腺癥狀評(píng)分(International Prostate Symptom Score，IPSS)兩項(xiàng)指標(biāo)方面，鋸葉棕果實(shí)提取物治療組和陽性對(duì)照藥坦索羅辛組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著性差別(P＞0.05)，說明鋸葉棕果實(shí)提取物具有較好的治療作用。另外，鋸葉棕果實(shí)提取物治療組沒有發(fā)生任何的不良反應(yīng)。Abe等［23］研究了在歐洲廣泛用于治療良性前列腺增生的鋸葉棕提取物對(duì)α1-腎上腺素受體(α1-adrenergic receptor)、毒蕈堿受體(Muscarinic receptor)、二氫吡啶鈣離子通道拮抗受體(1，4-dihydropyridine calcium channel antagonist receptor)和5α-還原酶的抑制活性。結(jié)果表明:鋸葉棕果實(shí)提取物對(duì)上述三種受體具有較好的親和力，同時(shí)對(duì)從大鼠肝臟中分離的5α-還原酶具有一定的抑制活性(IC50=101 μg/mL)。同時(shí)，該作者還考察了鋸葉棕提取物中主要脂肪酸成分對(duì)大鼠肝臟5α-還原酶的抑制活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除棕櫚酸外，鋸葉棕果實(shí)提取物中的月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亞油酸等脂肪酸均對(duì)5α-還原酶具有一定程度的抑制作用，其半數(shù)抑制濃度IC50=42.1～67.6 μg/mL。這也間接說明了鋸葉棕果實(shí)提取物中脂肪酸是其主要活性成分。目前，以鋸葉棕樹皮或果實(shí)的提取物為主要原料，用于治療良性前列腺增生的藥物制劑伯泌松(Permixon)在北美、歐洲和中東等國被廣泛用于臨床，表現(xiàn)出較好的治療效果［18］。

1.2 非洲臀果木(Pygeum africanum)

Hartmann等［24］研究了非洲臀果木皮提取物、大蕁麻根提取物(Urtica dioica root extract)以及它們與良性前列腺增生治療藥物PHL-00801(Prostatonin)聯(lián)合使用對(duì)5α-還原酶的抑制活性。結(jié)果表明:非洲臀果木提取物、大蕁麻根提取物對(duì)5α-還原酶的抑制活性具有濃度正相關(guān)性;其中大蕁麻根提取物在高濃度(≥12 mg/mL)條件下才表現(xiàn)出對(duì)5α-還原酶的抑制活性(ED50=14.7 mg/mL);而非洲臀果木提取物在較低濃度(0.1 mg/mL)的條件下就表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性(ED50=0.78 mg/mL)。Melo等［25］采用雙盲、隨機(jī)、安慰劑空白對(duì)照的實(shí)驗(yàn)方案，研究了非洲臀果木提取物和大蕁麻提取物治療良性前列腺病人的治療效果。結(jié)果表明:連續(xù)給藥6個(gè)月，非洲臀果木提取物+大蕁麻根提取物治療組與安慰劑空白對(duì)照組間治療效果無明顯差異。Chizick和 Delorscio［26］發(fā)明了以作用于 5α-還原酶為靶標(biāo)，治療男性脫發(fā)的天然植物藥處方，并申請(qǐng)了專利。該處方包括鋸葉棕提取物(160 mg)、非洲臀果木提取物(50 mg)、大蕁麻提取物(120 mg)、鋅(10 mg)、維生素B6(50 mg)和綠茶提取物(105 mg)。Shenouda等［27］用30%乙醇提取非洲臀果木皮，得到的提取物在體外作用于前列腺癌細(xì)胞PC-3和LNCaP，考察其抗癌細(xì)胞增殖的活性;體內(nèi)以灌胃給藥的方式考察提取物對(duì)自發(fā)性前列腺癌小鼠模型(Transgenic adenocarcinoma mouse prostate，TRAMP)的治療作用。結(jié)果顯示:該提取物具有較強(qiáng)抑制兩種前列腺癌細(xì)胞株的增殖能力，同時(shí)能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，改變癌細(xì)胞動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，下調(diào)細(xì)胞中蛋白激酶(PKC-α)和雌激素受體(Erα)的活性。提取物給藥組癌癥發(fā)生率為35%，而給予干酪素(Casein)的空白對(duì)照組癌變發(fā)生率為62.5%，兩組間有顯著性差異(P＜0.05)，這也說明了非洲臀果木提取物具有較好的治療和預(yù)防前列腺癌的功效。目前，以非洲臀果木提取物為主要原料，用于改善和治療良性前列腺增生的藥物制劑通尿靈(Tadenan)在美國、法國、捷克、波蘭、斯洛伐克等國上市，對(duì)改善輕、中度良性前列腺增生患者癥狀和提高生活質(zhì)量有明顯效果［28］。

1.3 大蕁麻(Urtica dioica)

Chrubasik等［29］經(jīng)過比較研究，認(rèn)為大蕁麻根提取物治療良性前列腺增生的主要機(jī)制可能是:能較強(qiáng)地影響性激素結(jié)合球蛋白(Sex hormone binding globulin，SHBG)、芳香化酶(Aromatase)、表皮生長因子(Epidermal growth factor)、前列腺類固醇膜受體(Prostate steroid membrane receptors)等靶標(biāo)或酶的活性，但對(duì)體內(nèi)5α-還原酶活性或雄激素受體(Androgen receptors)的影響較弱。但最新研究表明，大蕁麻提取物在體外對(duì)5α-還原酶具有比較強(qiáng)的抑制活性。Nahata和Dixit［30］首先考察了大蕁麻提取物在體外對(duì)5α-還原酶的抑制活性，然后給予受試大鼠睪酮(3 mg/kg，s.c.)，連續(xù)28 d，造成前列腺增生模型進(jìn)行試驗(yàn)。受試藥物組分別給予石油醚提取物和乙醇提取物(10、20、50 mg/kg，p.o.)以及從大蕁麻提取物分離得到的 β-sitosterol(10、20 mg/kg，p.o.)，以陽性對(duì)照藥物非那雄胺(1 mg/kg，p.o.)為參照。以前列腺與體重比率(Prostate/body weight ratio)，周累積排尿量、血清中睪酮水平、前列腺特異性抗原(Prostatic-Specific Antigen，PSA)水平和前列腺組織病理學(xué)檢查等參數(shù)為指標(biāo)，研究大蕁麻提取物對(duì)良性前列腺增生的治療作用。結(jié)果顯示:各給藥組均能明顯改善上述指標(biāo)，提示提取物可以作為因體內(nèi)雄性激素睪酮水平過高而引起的前列腺增生的治療藥物。Safarinejad［31］采用雙盲、隨機(jī)、安慰劑空白對(duì)照和局部交叉的實(shí)驗(yàn)方案，比較分析了620例良性前列腺增生患者連續(xù)6個(gè)月使用大蕁麻提取物的治療效果。以國際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS)、最大尿流率(Qmax)、殘余尿量(postvoid residual urine volume，PVR)、血清前列腺特殊抗體(PSA)，睪酮水平和前列腺體積等指標(biāo)評(píng)價(jià)藥物治療效果。結(jié)果顯示:共有558名患者完成全程實(shí)驗(yàn)，以大蕁麻提取物進(jìn)行治療的287名患者中，232名患者的下尿路癥狀(Lower urinary tract symptoms，LUTS)得到緩解，有效率為81%;而安慰劑空白對(duì)照組271名患者中，只有43名患者的LUTS得到緩解，占16%。兩組間經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)具有極顯著性差異(P＜0.001)。其它指標(biāo)如IPSS給藥組從19.8降低到11.8，而空白組從19.2降低到17.7，兩組之間也有十分顯著的差異(P＜0.01);給藥組平均Qmax為8.2 mL/s，而空白組為3.4 mL/s，兩組間也有顯著性差異(P＜0.05);給藥組的PVR從初始73 mL降低到36 mL，兩組間也有顯著性差異(P＜0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:提取物對(duì)良性前列腺增生的治療是有效的。Dreikorn［32］綜述了多年來研究來源于天然植物提取物，包括大蕁麻提取物，以補(bǔ)充和替代療法的作用方式改善和治療尿路系統(tǒng)疾病的研究狀況。

1.4 苦參(Sophora flavescens)

Roh等［33］發(fā)現(xiàn)苦參根提取物對(duì)C57BL/6小鼠背部毛發(fā)生長具有促進(jìn)作用。為了了解其作用機(jī)制，研究者將苦參根提取物作用于體外培養(yǎng)的小鼠皮膚乳頭細(xì)胞，經(jīng)RT-PCR檢測，發(fā)現(xiàn)苦參根提取物可以誘導(dǎo)皮膚乳頭細(xì)胞中生長因子(如促生長因子IGF-1和KGF)的mRNA水平;同時(shí)苦參根提取物在體外也表現(xiàn)出一定的抑制II型5α-還原酶的能力。Kuroyanagi等［34］從苦參根甲醇提取物中分離出23個(gè)化合物，其中16個(gè)黃酮類化合物，3個(gè)黃酮醇化合物，4個(gè)紫檀素類化合物。這些化合物均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌)和抗雄性激素的能力。Ueng等［35］研究了苦參提取物對(duì)C57BL/6JNarl小鼠肝細(xì)胞細(xì)胞色素P450(CYP)酶的影響。結(jié)果顯示:苦參提取物能誘導(dǎo)P450產(chǎn)生CYP 2a、CYP 2b和CYP 3a，進(jìn)而影響雄性激素在肝臟中的合成和代謝過程。

1.5 植物花粉(Plants pollen)

Habib等［36］研究了植物花粉提取物Cernitin T-60對(duì)來源于人體癌和非癌傳代細(xì)胞的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cernitin T-60對(duì)來源于人前列腺的傳代細(xì)胞有較強(qiáng)的生長抑制活性，而對(duì)其它來源的細(xì)胞并沒有表現(xiàn)出特別的作用，由此可以推測Cernitin T-60對(duì)體內(nèi)激素敏感性細(xì)胞異常增殖具有一定的抑制作用。Yasumoto等［37］比較分析了79例良性前列腺增生患者連續(xù)12周使用Cernitin花粉提取物后的治療效果。Cernitin花粉提取物口服126 mg(tid)，以癥候指數(shù)(Symptom scores)、尿流率、前列腺體積、殘余尿量、尿液分析結(jié)果為指標(biāo)，比較給藥前后的指標(biāo)變化情況。結(jié)果顯示:給藥后癥候指數(shù)明顯低于給藥前;最大尿流率從9.3 mL/s增加到11 mL/s;平均尿流率從5.1 mL/s增加到6.0 mL/s;殘余尿量明顯減少，從54.2 mL下降到不足30 mL。28名患者接受Cernitin花粉提取物治療1年后，前列腺體積明顯縮小，同時(shí)在治療過程中沒有任何不良反應(yīng)發(fā)生。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示Cernitin花粉提取物可以作為補(bǔ)充劑治療或改善良性前列腺增生的系列癥狀。Li等［38］研究了超臨界CO2流體萃取蕪菁花粉(Brassica rapa pollen)提取物對(duì)5α-還原酶和芳香化酶的抑制活性。結(jié)果顯示:該提取物對(duì)5α-還原酶和芳香化酶均有一定的抑制活性;其中從該提取物中分離出的亞油酸(Linolenic acid)和亞油酸單甘油酯(Monolinolein)對(duì)5α-還原酶具有比較強(qiáng)的抑制活性。目前，以黑麥花粉提取物(Rye pollen extract)為主要原料，用于治療良性前列腺增生的藥物制劑舍尼通(Cernilton)被廣泛用于臨床，表現(xiàn)出較好的治療和改善良性前列腺增生的效果［39，40］。在國內(nèi)，以植物花粉或花粉的提取物為主要原料，開發(fā)并成功上市的有中成藥前列康片(主成分為油菜花粉)、普適泰片［主成分為花粉脂溶性成分EA-10(植物生長激素3β-固醇類)和水溶性成分P-5(阿魏酰γ-多碳二胺類)］。

2 五種天然植物提取物中所含的主要化學(xué)成分

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，鋸葉棕的皮和果實(shí)提取物中含大量的植物甾醇(β-sitosterol、豆甾醇、菜油甾醇)和脂肪酸(月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸)等物質(zhì)成分［20］;非洲臀果木皮提取物中含有大量的植物甾醇(主要是β-sitosterol)和阿魏酸酯類成分(阿魏酸二十二酯(Docosyl ferulate)、阿魏酰γ-多碳二胺)［41］;大蕁麻莖葉提取物中含維生素C、維生素 K、維生素 B1和 B2、類胡蘿卜素、β-sitosterol、揮發(fā)油等類物質(zhì);根提取物中富含咖啡酰蘋果酸、多種礦物質(zhì)(尤其是鐵)以及槲皮素-3-O-鼠李葡糖苷(Quercetin-3-O-rutinoside)、山奈酚-3-O-鼠李葡糖苷(Kaempherol-3-O-rutinoside)、異鼠李素-3-O-葡萄糖苷(Isorhamnetin-3-O-glucoside)等黃酮類化合物［42，43］;苦參根提取物中主要含有黃烷酮類、黃酮醇類化合物、紫檀素類以及大量的不飽和脂肪酸類物質(zhì)［34］;黑麥花粉提取物中主要含有植物生長激素類、化感類物質(zhì)環(huán)氧肟酸(Cyclic hydroxamic acid)以及2-氧-3-吲哚乙酸((2-oxo-3-indolyl)acetic acid)類物質(zhì)［44，45］;油菜花粉中主要含大量的植物甾醇、黃酮和皂苷［46，47］，以及分子式為 C28H5604的油狀多聚醚類物質(zhì)［48］。

以上這些物質(zhì)成分，如植物甾醇(β-sitosterol、豆甾醇)、脂肪酸(月桂酸、肉豆蔻酸、亞油酸)、黃酮類物質(zhì)(山奈酚、染料木黃酮、槲皮素)和從油菜花粉中分離得到的多聚醚，均表現(xiàn)出較強(qiáng)抑制5α-還原酶活性的能力［18-20，48，49］。

3 展望

綜上所述，植物提取物在治療與體內(nèi)雄性激素相關(guān)的疾病方面顯示出一定的優(yōu)勢和潛力，但目前大多數(shù)植物提取物的活性研究仍然處在試驗(yàn)室研究階段，缺乏大樣本、多中心、長期數(shù)據(jù)支持的驗(yàn)證;同時(shí)，對(duì)提取物治療雄性激素相關(guān)疾病的作用機(jī)制、提取物中的化學(xué)成分、有效性、安全性等方面也缺乏系統(tǒng)數(shù)據(jù)支撐。因此，從天然植物中尋找和發(fā)現(xiàn)作用確切、療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)較少，以及對(duì)5α-還原酶具有較高抑制活性的有效成分或有效部位，對(duì)開發(fā)與體內(nèi)雄性激素相關(guān)疾病治療的藥物，具有良好的運(yùn)用前景和現(xiàn)實(shí)的社會(huì)意義。

1 Pawin H，Beylot C.Physiopathology of acne vulgaris:recent data，new understanding of the treatments.Eur J Dermatol，2004，14:4-12.

2 Collins MM，et al.Diagnosis and treatment of benign prostatic hyperplasia.J Gen Intern Med，1997，12:224-229.

3 Wu S(巫珊)，Zhang HZ(張海州).Progress on the pathologic mechanism and potential therapy of androgenic alopecia.Detergent＆ Cosmetics(日用化學(xué)品科學(xué))，2012，35(2):29-33.

4 Bruchovsky N，et al.Hormonal effects on cell proliferation in rat prostate.Vitamin Hormon-Advan Res App，1975，33:61-102.

5 Nickel JC，et al．Comparison of dutasteride and finasteride for treating benign prostatic hyperplasia:the Enlarged Prostate International Comparator Study(EPICS).BJU International，2011，108:388-394.

6 Thomas LN，Douglas RC.Type I and type II 5α-reductase expression in the development and progression of prostate cancer.Eur Urol，2008，53:244-252.

7 Hurter M，Hartmann R.QSAR of human steroid 5α-reductase inhibitors:where are the differences are the differences between isoenzyme type 1 and 2 QSAR Comb Sci，2004，23:406-415.

8 Sun J(孫潔)，et al．Recent advances in research on nonsteroidal 5α-reductase inhibitors.Prog Pharm Sci(藥學(xué)進(jìn)展)，2011，35:450-455.

9 Hieble JP.Therapeutic strategies for benign prostatic hypertrophy.Drug Discov Today:Therapeutic strategies，2004，1:243-248.

10 McConnell JD，et al.The long-term effect of Doxazosin，F(xiàn)inasteride，and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia.N Engl J Med，2003，349:2387-2398.

11 Dreikorn K，Sch?nh?fer PS.Status of phytotherapeutic drugs in treatment of benign prostatic hyperplasia.Urologe A，1995，34:119-129.

12 Lowe MD，F(xiàn)agelman MD.Phytotherapy for chronic prostatitis.Current Urology Reports，2000，1:164-166.

13 Nickel JC，et al.Nutraceuticals in prostate disease:the urologist's role.Reviews in Urology，2008，10:192-206.

14 Elterman DS，et al.Investigating contamination of phytotherapy products for benign prostatic hyperplasia with α-blockers and 5α-reductase inhibitors.J Urol，2010，183:2085-2089.

15 Yarnell E.Botanical medicines for the urinary tract.World J Urol，2002，20:285-293.

16 Matsuda H，et al.Testosterone 5α-reductase inhibitory active constituents from Anemarrhenae Rhizoma.Biol Pharm Bull，2001，24:586-587.

17 Matsuda H，et al.Anti-androgenic activity of Myricae cortexisolation of active constituents from bark of Myrica rubra.Biol Pharm Bull，2001，24:259-263.

18 Bayne CW，et al.Serenoa repens(Permixon?):A 5α-reductase types I and II inhibitor new evidence in a coculture model of BPH.Prostate，1999，40:232-241.

19 Niederprüm HJ，et al.Testosterone 5α-reductase inhibition by free fatty acids from Sabal serrulata fruits.Phytomedicine，1994，1:127-133.

20 Weisser H，et al.Effects of the Sabal serrulata extract IDS 89 and its subfractions on 5α-reductase activity in human benign prostatic hyperplasia.Prostate，1996，28:300-306.

21 Koch E.Extracts from fruits of saw palmetto(Sabal serrulata)and roots of stinging nettle(Urtica dioica):viable alternatives in the medical treatment of benign prostatic.Planta Med，2001，67:489-500.

22 Hizli F，Uygur MC.A prospective study of the efficacy of Serenoa repens，Tamsulosin，and Serenoa repens plus tamsulosin treatment for patients with benign prostate hyperplasia.J Urol Nephrol，2007，39:879-886.

23 Abe M，et al.Pharmacologically relevant receptor binding characteristics and 5α-reductase inhibitory activity of free fatty acids contained in saw palmetto extract.Biol Pharm Bull，2009，32:646-650.

24 Hartmann RW，et al.Inhibition of 5α-reductase and aromatase by PHL-00801(Prostatonin?)，a combination of PY102(Pygeum africanum)and UR102(Urtica dioica)extracts.Phytomedicine，1996，3:121-128.

25 Melo EA，et al.Evaluating the efficiency of a combination of Pygeum africanum and stinging nettle(Urtica dioica)extracts in treating benign prostatic hyperplasia(BPH):double-blind，randomized，placebo controlled trial.International Braz J Uro，2002，28:418-425.

26 Chizick S，Delorscio R.Natural preparation for treatment of male pattern hair loss.US Patent 5，972，345，1999-10-26.

27 Shenouda NS，et al.Phytosterol Pygeum africanum regulates prostate cancer in vitro and in vivo.Endocrine，2007，31:72-81.

28 Breza J，et al.Efficacy and acceptability of Tadenan?(Pygeum africanum extract)in the treatment of benign prostatic hyperplasia(BPH):a multicentre trial in central Europe.Curr Med Res Opin，1998，14:127-139.

29 Chrubasik JE，et al.A comprehensive review on the Stinging nettle effect and efficacy profiles.Part II:urticae radix.Phytomedicine，2007，14:568-579.

30 Nahata A，Dixit VK.Ameliorative effects of stinging nettle(Urtica dioica)on testosterone-induced prostatic hyperplasia in rats.Andrologia，2012，44:396-409.

31 Safarinejad MR.Urtica dioica for treatment of benign prostatic hyperplasia:a prospective，randomized，double-blind，placebo-controlled，crossover study.J Herb Pharm，2005，5(4):1-11.

32 Dreikorn K.Complementary and alternative medicine in urology.BJU International，2005，96:1177-1184.

33 Roh SS，et al.The hair growth promoting effect of Sophora flavescens extract and its molecular regulation.J Dermatological Sci，2002，30:43-49.

34 Kuroyanagi M，et al.Antibacterial and antiandrogen flavonoids from Sophora f lavescens.J Nat Prod，1999，62:1595-1599.

35 Ueng YF，et al.Differential inductive profiles of hepatic cytochrome P450s by the extracts of Sophora flavescens in male and female C57BL/6JNarl mice.J Ethnopharmacol，2009，126:437-446.

36 Habib FK，et al.In vitro Evaluation of the Pollen Extract Cernitin T-60，in the Regulation of Prostate Cell Growth.BJU International，1990，66:393-397.

37 Yasumoto R，et al.Clinical evaluation of long-term treatment using cernitin pollen extract in patients with benign prostatic hyperplasia.Clin Ther，1995，17:82-87.

38 Li YH，et al.5 Alpha-Reductase and Aromatase Inhibitory Constituents from Brassica rapa L.Pollen.Chem Pharm Bull，2009，57:401-404.

39 Buck AC，et al.Treatment of chronic prostatitis and prostatodynia with pollen extract.BJU International，1989，64:496-499.

40 Rugendorff EW，et al.Results of treatment with pollen extract(cerniltonRN)in chronic prostatitis and prostatodynia.BJU International，1993，71:433-438.

41 Tewari K，Sharma A.Process for pygeum extraction.US Patent 20130236574，2012-9-12.

42 Kukri c'ZZ，et al.Characterization of antioxidant and antimicrobial activities of nettle leaves(Urtica dioica L.).Acta periodica technologica，2012，43:257-272.

43 Akbay P，et al.In vitro immunomodulatory activity of flavonoid glycosides from Urtica dioica L..Phytother Res，2003，17:34-37.

44 Habib FK，et al.Identification of a prostate inhibitory substance in a pollen extract.Prostate，1995，26:133-139.

45 Jaton JC，et al．The secalosides，novel tumor cell growth inhibitory glycosides from a pollen extract.J Nat Prod，1997，60:356-360.

46 Guo LJ(郭娟麗)，et al.Studies on chemical constituents from bee-collected rape pollen.China J Chin Mat Medica(中國中藥雜志)，2009，34:1235-1237.

47 Dai ZQ(戴志喬)，Xu FP(徐德平).Saponins from rape pollen.Nat Prod Res Dev(天然產(chǎn)物研究與開發(fā))，2013，25:352-354.

48 Sun H(孫弘).Search inhibitor of 5a-reductase in Brassica napus L.Pollen.Wuhan:Hubei College of Traditional Chinese Medicine(湖北中醫(yī)學(xué)院)，MSc.2009.

49 Hiipakka RA，et al.Structure-activity relationships for inhibition ofhuman 5α-reductasesby polyphenols.Biochem Pharm，2002，63:1165-1176.