CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞在免疫性血小板減少癥發(fā)病中的研究進展*

趙海豐 張翼鷟

綜述

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞在免疫性血小板減少癥發(fā)病中的研究進展*

趙海豐 張翼鷟△

免疫性血小板減少癥(ITP)是一種器官特異性的自身免疫性疾病，是由于自身抗血小板抗體導(dǎo)致血小板破壞過多和生產(chǎn)不足造成血小板減少，是臨床最常見的出血性疾病，其發(fā)病機制目前仍未完全明確。調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)是體內(nèi)一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的特殊T細胞亞群，CD4+CD25+Treg是在Treg家族中研究最多也是最主要的一群，對維持機體免疫平衡狀態(tài)起重要作用。無論在ITP動物模型還是在ITP患者均發(fā)現(xiàn)Treg細胞數(shù)量的降低和功能的缺陷，表明CD4+CD25+Treg與免疫性血小板減少癥的發(fā)生和進展密切相關(guān)。本文對Treg的特征、作用及其與ITP發(fā)病機制的關(guān)系做一綜述。

T淋巴細胞,調(diào)節(jié)性；血小板減少；自身免疫疾?。痪C述；免疫性血小板減少癥；CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia,ITP）是一種器官特異性的自身免疫性疾病，以外周血血小板數(shù)量減少、皮膚黏膜出血為主要臨床特征[1]。目前認為ITP的發(fā)病是一個多步驟的過程，T細胞、B細胞和抗原遞呈細胞（APC）等在其發(fā)病過程中均發(fā)揮重要作用[2]。調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)是體內(nèi)一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的特殊T細胞亞群，對維持機體免疫平衡狀態(tài)起重要作用[3]。近年Treg在ITP發(fā)病機制中的作用愈來愈受到重視。筆者就Treg與ITP發(fā)病的關(guān)系綜述如下。

1 Treg概述

Treg是一群具有免疫抑制功能的T細胞,約占外周血CD4+T細胞的5%～10%，在自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[3-6]。根據(jù)不同的免疫表型，Treg主要包括：CD4+CD25+Treg、Tr1型CD4+Treg、Th3型CD4+Treg和CD8+Treg等亞群。目前，CD4+CD25+Treg是在Treg家族中研究最多也是最主要的一群。根據(jù)CD4+CD25+Treg的來源和作用機制的不同,可以分為獲得性Treg細胞(inducible Treg，iTreg)和自然性Treg (naturally occurring Treg，nTreg)兩大類。iTreg和nTreg具有類似的表型和作用，均是通過降低APC的功能來發(fā)揮免疫抑制的作用，區(qū)別在于iTreg細胞通過介導(dǎo)如轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β等可溶性因子的存在發(fā)揮作用，而nTreg細胞主要通過細胞與細胞直接接觸等方式發(fā)揮免疫抑制作用；iTreg細胞主要由成熟的T細胞經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生，而nTreg細胞主要由胸腺中幼稚T細胞分化得到，高表達CD25，低表達CD127，同時表達轉(zhuǎn)錄因子（Foxp）3、淋巴細胞相關(guān)抗原（CTLA）-4和膜型TGF-β等特點，主要通過識別自身抗原復(fù)合物獲得免疫抑制表型[7]。CD4+CD25+Treg主要指的是nTreg。CD4+CD25+Treg主要是通過降低機體對抗原的免疫應(yīng)答來保持機體的自身免疫耐受，具有免疫抑制和免疫應(yīng)答低下兩大特征[8]。免疫抑制是指Treg被激活后即可以通過細胞相互接觸和(或)分泌TGF-β、白細胞介素（IL）-10和IL-4等細胞因子發(fā)揮抑制效應(yīng)，對維持機體免疫平衡起重要作用，而免疫應(yīng)答低下是指在T細胞激活狀態(tài)下，Treg不增殖，不分泌細胞因子，呈現(xiàn)一種低應(yīng)答狀態(tài)。

2 有關(guān)Treg的ITP動物實驗研究

Nishimoto等[9]為研究Treg在ITP發(fā)病中的作用機制，將去除Treg的CD4+CD25-的BALB/c鼠的脾細胞輸注到裸鼠中制成ITP動物模型，監(jiān)測3周后，發(fā)現(xiàn)部分裸鼠皮膚出現(xiàn)淤點淤斑，且其外周血的血小板呈進行性減少狀態(tài)。繼續(xù)觀察，約1/3的裸鼠會出現(xiàn)血小板減少癥，檢測IgG抗體，提示明顯增加，表明Treg缺陷鼠出現(xiàn)的血小板減少癥是通過IgG自身抗體破壞血小板導(dǎo)致的。為進一步研究CD4+CD25+Treg的作用，將CD4+CD25+Treg和CD4+CD25-Treg同時輸注入裸鼠中，能阻止血小板減少癥的發(fā)生，而將CD4+CD25+Treg輸注入血小板減少的裸鼠后，卻未觀察到血小板的恢復(fù)，表明Treg的免疫抑制作用主要是在血小板減少癥發(fā)生的初始誘發(fā)階段，而不是在血小板減少癥的形成后。Chow等[10]以野生型血小板致敏的GPⅢa敲除鼠的脾細胞輸注入免疫缺陷鼠形成的ITP動物模型為研究對象，發(fā)現(xiàn)Treg數(shù)量在胸腺中明顯增加，而在脾臟中明顯減少；在使用丙種球蛋白治療后，Treg數(shù)量在胸腺和脾臟均恢復(fù)正常，表明外周Treg的減少是由于Treg在胸腺中滯留過多導(dǎo)致的[11]。

3 有關(guān)Treg的ITP臨床研究

至今，已有較多關(guān)于ITP患者Treg數(shù)量和功能異常的研究，見表1。大多數(shù)研究表明，與正常對照相比，ITP患者尤其是活動性ITP患者和（或）血小板特別低的患者，外周Treg數(shù)量明顯減少；當ITP患者處于緩解期時，Treg數(shù)量會增高[12-18]。有研究表明兒童ITP患者Treg數(shù)量的減少程度與血小板減少的時間呈顯著相關(guān)性，Treg還可以作為ITP的一個預(yù)后因素指導(dǎo)臨床治療與評估[12]。但也有研究指出ITP患者Treg數(shù)量與健康對照無明顯差異，如以CD4+CD25highFoxp3+定義的Treg在ITP外周血中的數(shù)量與正常對照無差異[19-21]。

出現(xiàn)上述不同的研究結(jié)果，可能與研究樣本量的大小、檢測Treg細胞的標志物不同、種族差異性、疾病活動程度等因素有關(guān)。值得強調(diào)的是，Treg細胞的標志物不同不容忽視，目前為止，有 CD4+CD25+,CD4+Foxp3+，CD4+CD25highFoxp3+,CD4+CD25bright和CD4+CD25+CD127low等不同表型。Treg數(shù)量不僅在外周血中是減少的，在其他組織如骨髓和脾臟中也是減少的[21-22]。有關(guān)Treg免疫抑制功能方面的研究大多數(shù)采用Treg與效應(yīng)CD4+T細胞的共培養(yǎng)體系，在ITP患者中Treg的抑制作用較健康對照明顯減弱[13-14,19-20]。上述研究表明，Treg的數(shù)量和功能的異常在ITP發(fā)病中起到了一定的作用。

有研究觀察了Treg數(shù)量和功能在藥物治療前后的變化情況。促血小板生成素受體激動劑治療不能增加Treg的數(shù)量，但能改善Treg的抑制功能，同時明顯增加[20]。有研究發(fā)現(xiàn)地塞米松和美羅華治療后，Treg的比例明顯上調(diào)[14-16]，推測地塞米松和美羅華治療ITP的部分機制有可能是通過上調(diào)Treg的數(shù)量，增加其免疫抑制功能發(fā)揮作用。但也有報道在用美羅華治療前后Treg數(shù)量未見變化[21]。上述研究表明，可通過增加Treg數(shù)量和加強Treg功能的方法來治療ITP。

綜上所述，T細胞功能紊亂在ITP發(fā)病過程中起了關(guān)鍵性作用，CD4+CD25+Treg參與了ITP的發(fā)生和發(fā)展，可作為治療ITP的一個新靶點。

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（2013-10-08收稿 2013-10-30修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Recent Research in Role of CD4+CD25+Regulatory T Cell in Pathogenesis of Immune Thrombocytopenia

ZHAO Haifeng，ZHANG Yizhuo
Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

Immune thrombocytopenia(ITP),the most common hemorrhagic disease,is an organ-specific autoimmune disease characterized by decreased platelets count due to auto-antibodies mediating platelets destruction and insufficient platelets production.The etiology of ITP is still not completely known.Regulatory T cells,also called Tregs,are characterized by CD4+CD25+,and positive of transcription factor forkhead box P3.They belong to a subpopulation of T cells specialized for immune regulation and play an important role in maintaining the immune balance.Decreased production and defected function of CD4+CD25+Treg was found not only in the ITP animal model but also in the ITP patients.It indicates that the Treg was involved in the pathology of ITP.This review focus on the characteristic and function of Tregs and their relationship with pathogenesis of ITP.

T-lymphocytes,regulatory;thrombocytopenia;autoimmune diseases;review;immune thrombocytopenia; CD4+CD25+Treg

R558+.2

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.04.030

*國家青年自然科學(xué)基金項目（項目編號：81100337）

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室（郵編300060）

△通訊作者 E-mail:yizhuozhang111@163.com