鼻腔給藥研究進(jìn)展*

呂 瑩，張 棟，張 超，張大方

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)春，130021；2.倫敦大學(xué)學(xué)院，英國(guó)倫敦；3.澳門大學(xué)，中國(guó)澳門）

鼻腔給藥研究進(jìn)展*

呂 瑩1，張 棟2，張 超3，張大方1

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)春，130021；2.倫敦大學(xué)學(xué)院，英國(guó)倫敦；3.澳門大學(xué)，中國(guó)澳門）

鼻腔給藥；影響因素；劑型；黏膜毒性；安全性評(píng)價(jià)

鼻腔給藥系統(tǒng)（NDDS）是指在鼻腔內(nèi)使用，經(jīng)鼻黏膜吸收而發(fā)揮局部或全身治療或預(yù)防作用的一類制劑。鼻腔給藥通常用來(lái)治療常見(jiàn)的各種鼻腔疾病，如鼻炎、感冒等。隨著相關(guān)研究的增多，又因鼻腔給藥具有透過(guò)血腦屏障的特點(diǎn)，近年來(lái)鼻腔給藥也被用于治療腦部疾病，靶向給藥等。筆者根據(jù)最近幾年鼻腔給藥的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)鼻腔給藥的研究進(jìn)展作一綜述。

1 鼻腔的生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

鼻腔被鼻中隔分成左右兩側(cè)，每側(cè)鼻腔又分為鼻前庭和固有鼻腔，包括3個(gè)區(qū)域：鼻前庭、呼吸區(qū)和嗅區(qū)。其中，鼻前庭基本沒(méi)有吸收功能；嗅區(qū)位于上鼻甲，藥物可由此吸收進(jìn)入腦脊液，從而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1-3]；呼吸區(qū)是鼻腔中最大的部分，其黏膜富含毛細(xì)血管，藥物由此吸收進(jìn)入體循環(huán)。

2 影響鼻黏膜給藥吸收的因素

藥物的鼻黏膜吸收主要受藥物的理化性質(zhì)影響，包括藥物的相對(duì)分子量、分子結(jié)構(gòu)、電荷的正負(fù)性、解離度、脂溶性、pH值、滲透壓、微粒大小、濃度與劑量等均會(huì)影響藥物的鼻黏膜吸收程度。

此外，為提高藥物鼻腔吸收的生物利用度，還常常使用吸收促進(jìn)劑，因此，鼻腔給藥還受到吸收促進(jìn)劑的影響。同時(shí)，鼻腔的生理狀態(tài)和病理狀態(tài)、酶的降解以及患者的年齡也會(huì)對(duì)鼻腔給藥的吸收造成不同程度的影響[4]。

3 增加藥物經(jīng)鼻吸收的方法

3.1吸收促進(jìn)劑 比較常用的是陰離子表面活性劑和非離子表面活性劑。

3.2酶抑制劑 鼻腔分泌物中代謝酶較少、活性較低。加入酶抑制劑的作用主要是抑制吸收部位的酶對(duì)藥物的降解，間接增加藥物的鼻腔吸收[5]。

4 鼻腔給藥的優(yōu)勢(shì)

4.1生物利用度高 鼻腔給藥的藥物適用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物，很少量的藥物即達(dá)較高的血藥濃度，藥物的毒副作用也隨之下降。

4.2無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng) 藥物經(jīng)鼻吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，而鼻黏膜對(duì)藥物的代謝也十分微弱，特別適合于在胃腸液與胃腸壁中易代謝的或首過(guò)效應(yīng)較大的藥物。

4.3吸收迅速，給藥后起效快 鼻黏膜上有許多細(xì)微絨毛，可大大增加藥物吸收的有效表面積。鼻上皮細(xì)胞下有許多大而多孔的毛細(xì)血管和豐富的淋巴網(wǎng)，促進(jìn)藥物向血液和組織滲透，可以使藥物迅速通過(guò)血管壁進(jìn)入體循環(huán)、腦，或通過(guò)霧化吸入，直達(dá)氣道、肺靜脈等處吸收。藥物也可通過(guò)緊貼篩板下的上鼻甲吸收進(jìn)入腦脊液，從而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此鼻腔給藥具有腦靶向性。

4.4使用方便 鼻腔給藥制劑攜帶與使用均較為方便，患者可自行用藥，對(duì)機(jī)體損傷較輕，不必考慮飯前飯后的給藥時(shí)間間隔?；颊咭缽男院茫子诒粙胗變航邮?，可用于治療嬰幼兒常見(jiàn)的感冒發(fā)熱、上呼吸道感染等病癥。

5 鼻腔給藥的局限性

5.1鼻腔制劑對(duì)鼻纖毛的毒性 藥物、附加劑、滲透促進(jìn)劑和防腐劑均會(huì)影響到纖毛的運(yùn)動(dòng)，從而影響患者的耐受性，因此易引起纖毛不可逆毒性的藥物，不宜長(zhǎng)期鼻腔給藥。

5.2纖毛的清除作用 鼻黏膜表面的纖毛以一定的速度擺動(dòng)，能夠清除鼻腔內(nèi)異物、保持鼻腔清潔，同時(shí)也對(duì)鼻腔給藥時(shí)藥物在鼻腔內(nèi)的保留有很大影響。

5.3局部疾病 過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻炎等均會(huì)影響正常的生理功能，普通感冒也能改變藥物在鼻腔的清除速率，降低藥物的吸收。

5.4偽首過(guò)效應(yīng) 鼻黏膜的酶屏障能產(chǎn)生一種“偽首過(guò)效應(yīng)”。多肽與蛋白質(zhì)類藥物可因鼻黏膜的肽酶和蛋白酶的作用使療效降低，主要是鼻上皮代謝酶中的氨基肽酶。

6 鼻腔給藥劑型

鼻腔給藥劑型主要有：滴鼻劑、噴霧劑、膜劑、粉劑、凝膠制劑[6]、微球制劑[7]、環(huán)糊精包合物[8]、氣霧劑、干粉劑、脂質(zhì)體等，其中比較常用的劑型有滴鼻劑、噴霧劑、粉劑、干粉劑。

7 常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物[9]

鼻腔給藥研究中常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物包括：蟾蜍[10]、小鼠[11]、大鼠[12-14]、家兔[15-18]、犬[19-20]、牛[21]。

8 鼻腔給藥的鼻黏膜毒性

鼻黏膜表面可以分泌大量的黏液，并覆蓋在纖毛上。正常情況下，纖毛協(xié)調(diào)一致的擺動(dòng)，能夠清除鼻腔內(nèi)的異物，對(duì)鼻腔起到保護(hù)作用。而鼻腔給藥后，首先受損的是鼻腔內(nèi)的纖毛，并且藥物及輔料對(duì)鼻黏膜和鼻內(nèi)的纖毛均有一定的毒性作用，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)影響鼻腔的正常生理功能。因此，在研究鼻腔給藥制劑時(shí)，藥物對(duì)鼻黏膜產(chǎn)生的毒性是最應(yīng)該受到重視的。

8.1藥物產(chǎn)生的鼻黏膜毒性 研究發(fā)現(xiàn)，大分子天然生物合成藥物對(duì)鼻纖毛產(chǎn)生的毒性相對(duì)較小[22]，而小分子化學(xué)合成藥物對(duì)鼻纖毛運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的影響則比較普遍[23]。

8.2吸收促進(jìn)劑產(chǎn)生的鼻黏膜毒性 由于大分子藥物分子量較大，鼻腔給藥后，鼻黏膜吸收較差，使用吸收促進(jìn)劑后可大大提高其吸收速率。但這些吸收促進(jìn)劑多有局部或全身毒性，尤以鼻黏膜毒性較為突出[24-25]。

9 鼻腔給藥的安全性評(píng)價(jià)

9.1生化指標(biāo)的考察 藥物對(duì)鼻黏膜的損傷會(huì)導(dǎo)致一些膜蛋白及酶的釋放，通過(guò)測(cè)定這些特定蛋白和酶的釋放量，即可檢測(cè)出黏膜受損的情況。

9.2對(duì)纖毛清除作用的評(píng)價(jià)方法 目前有三種方法評(píng)價(jià)纖毛的清除作用：測(cè)定纖毛擺動(dòng)頻率、測(cè)定黏膜纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)能力、測(cè)定纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間。纖毛清除作用是纖毛及其黏液層機(jī)械作用的結(jié)果，是機(jī)體抵御外界的一道屏障，鼻腔給藥后不應(yīng)損傷黏膜組織結(jié)構(gòu)及表面纖毛形態(tài)[26-27]，也不應(yīng)對(duì)纖毛的清除作用造成影響。

9.3膜溶解活力的考察 藥物或賦形劑、吸收促進(jìn)劑等對(duì)細(xì)胞膜有一定的溶解活力會(huì)導(dǎo)致鼻黏膜組織受損。通過(guò)考察藥物或賦形劑、吸收促進(jìn)劑對(duì)生物膜的溶解活力可以間接評(píng)價(jià)鼻黏膜毒性。如果達(dá)到完全溶血時(shí)所需濃度越小，膜溶解活力就越大，對(duì)膜的破壞作用就越大。

10 鼻腔給藥在中醫(yī)急癥中的應(yīng)用

10.1吹鼻法 是指將藥物研成細(xì)末，用一些器具（如小竹管、細(xì)紙筒、吹藥器等）把藥面吹入鼻內(nèi)的方法。該法是臨床上常用的一種鼻療方法，可用于鼻局部和全身的多種急性病證。

10.2吸鼻法 又稱“鼻吸法”，是指將藥物或藥物的煙霧、氣味、蒸氣等吸入鼻腔內(nèi)的一種方法。如《完病回春》中用巴豆燒煙熏鼻治療中風(fēng)不省人事。

10.3窒息法 又稱“納鼻法”，是指將藥物塞入鼻腔內(nèi)以治療疾病的方法。

此方法在具體應(yīng)用時(shí)，分為以下幾種方法：1）鼻腔刺按法，指通過(guò)針刺或點(diǎn)按鼻腔以治療疾病的方法，屬于非藥物療法[28-30]。2）取嚏法，指運(yùn)用吹鼻、塞鼻、吸鼻等方法刺激鼻腔，而讓患者打噴嚏以防治疾病的方法，是鼻療最主要、最常用的方法。3）鼻腔滴藥法，將藥液滴點(diǎn)于鼻腔以治療疾病的方法，現(xiàn)在常用柴胡注射液滴鼻治療小兒高熱。目前臨床上對(duì)該法的應(yīng)用已不局限于中藥。4）藥膏塞鼻法，將藥物制成膏，用時(shí)取一小塊揉成條狀，塞于鼻內(nèi)。5）藥散塞鼻法，將藥物研細(xì)末，再用消毒紗布或棉球裹藥末適量，塞于鼻孔內(nèi)。6）藥丸塞鼻法，將藥物制成大小適合的丸狀（如水丸、蜜丸、醋丸等）或直接將藥搗成丸狀，塞于鼻內(nèi)。

11 鼻腔給藥存在的問(wèn)題

安全性評(píng)價(jià)開(kāi)展較少。鼻腔給藥沒(méi)有口服方便，長(zhǎng)期使用勢(shì)必會(huì)對(duì)鼻黏膜以及纖毛產(chǎn)生一定的毒副作用。鼻黏膜藥物吸收量十分有限。如何開(kāi)發(fā)更加有效的吸收促進(jìn)劑，促進(jìn)藥物在鼻黏膜的吸收，增加腦內(nèi)藥物濃度，從而提高療效，是目前研究的關(guān)鍵。

12 展望

鼻腔給藥具有吸收起效快、生物利用度高、使用方便的優(yōu)點(diǎn)。鼻腔給藥不僅可以應(yīng)用于一些需要長(zhǎng)期服藥的疾病，如糖尿病、骨質(zhì)疏松等。臨床研究表明，鼻內(nèi)給藥的利用度可接近靜脈注射的水平，很有希望替代傳統(tǒng)的注射給藥途徑。隨著新輔料和新技術(shù)的應(yīng)用，包裝以及提取技術(shù)方面的改革，鼻腔給藥系統(tǒng)會(huì)有更廣泛的發(fā)展前景，能夠更好地造福人類。

參考文獻(xiàn)：

[1]張 羅,韓德民.鼻黏液纖毛傳輸系統(tǒng)[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2008,43(9):714-717.

[2] TimperleyD,SchlosserRJ,Harvey RJ.Chronic rhinosinusitis:an education and treatment model[J].Otolaryngology-Head and Neck Surgery,2010,143(5 Suppl 3):3-8.

[3] John V Fathy.Airway mucus function and dysfunction[J].The New England Journal of Medicine,2010,363(23):2233-2247.

[4] Mygind N,Dahl R.Anatomy,physiology and function of the nasal cavities in health and disease[J].Advanced Drug Delivery Reviews 1998,29(12):3.

[5] Kazuhiro M,Hiroshi Y,Yasushi L,et al.Effects of proteolysis enzyme inhibitors on the nasal absorption of vasopressin and an analogue[J].Pharm Res,1991,8:1175-1179.

[6]張 奕,蔣新國(guó)．胰島素鼻腔噴霧劑的大鼠鼻纖毛毒性考察[J]．中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，1999，8(12)：230-232．

[7] 張 黎，羅順德．阿司匹林淀粉微球在兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2001，21(4)：203-205．

[8]周 園，劉玉玲．環(huán)糊精在鼻腔給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用[J]．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36(8)：501-504．

[9] Qizhi Zhang，Xinguo Jiang，Wenming Jiang．Prepamtion of nimodipine-loaded microemulsion for intranasal delivery and evaluation on the targeting efficiency to the brain[J]．Int．J．Pharm，2004，275(4):85．

[10]蔣新國(guó),崔景斌,方曉玲,等．藥物的鼻黏膜纖毛毒性及評(píng)價(jià)方法[J]．藥學(xué)學(xué)報(bào),1995,30(11):848-863.

[11]陳新梅，李心沁．殼聚糖載體對(duì)藥物鼻腔吸收的促進(jìn)作用[J]．中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2008,13(9):98l-984.

[12]包 強(qiáng),蔡鑫君,李范珠.不同粒徑神經(jīng)毒素-I納米粒大鼠鼻腔給藥腦藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2010,26(6):731-735.

[13]石森林,吳瑾瑾,戴文蕓,等.燈盞乙素麻醉大鼠鼻腔給藥腦內(nèi)靶向性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)中藥雜志,20l0,35(18):2453-2456.

[14]張海燕,陳曉燕,萬(wàn) 娜,等.殼聚糖修飾梔子苷聚乳酸-羥基乙酸納米粒的制備及經(jīng)鼻入腦的靶向性[J].中國(guó)新藥與臨床雜志, 2010,29(6):448-453.

[15]曹 東,金風(fēng)麗,方芳,等.潤(rùn)燥護(hù)鼻乳膏部分藥效學(xué)及安全性實(shí)驗(yàn)研究[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,33(3):5l-53.

[16]金 方,孔徐生,劉海衛(wèi),等.鮭降鈣素經(jīng)鼻干粉吸入劑的制備及評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(3):200-203.

[17]劉志賢，李范珠，陳建明，等．125l眼鏡蛇神經(jīng)毒素透鼻黏膜吸收及冰片的促進(jìn)作用研究[J]．藥學(xué)實(shí)踐雜志，2004，22(4)：200-202．

[18]姚宗玲,陸 洋,杜守穎,等.醒腦靜滴鼻液中梔子苷的家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究[J],中國(guó)中藥雜志,2010,35(14):1871-1873.

[19]劉亞琴，孫建緒．張曉燕，等．鹽酸納洛酮鼻噴刑藥動(dòng)學(xué)及生物利用度研究[J]．中圍新藥雜志，2010，19(8)：718-722．

[20]喬建忠,哀淑蘭,張振清,等.格拉司瓊鼻粉劑在比格犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及生物利用度研究 [J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2005,40(16): 1249-1251.

[21]陶 濤,趙 雁,岳 鵬,等.石杉?jí)A甲鼻用原位凝膠的制備及其經(jīng)鼻腦靶向性評(píng)價(jià)[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2006,4l(11):1104-1110.

[22]Romeijn SG,Verhoef JC,Marttin E,et al.The effect of nasal drug formulations on ciliary beating in vitro[J].Int J Pharm,1996,135: 137-145.

[23]蔣新國(guó),崔景斌,方曉玲,等.藥物的鼻粘膜纖毛毒性及評(píng)價(jià)方法[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1995,30(11):848-853.

[24]Gizurarson S,Marriott C,Martin GP,et al.The influence of insulin and some excipients used in nasal insulin preparations on mucociliary clearance[J].Int J Pharm,1990,65:243-247.

[25]Marttin E,Verhoef JC,Romeijn SG,et al.Acute histopatho logical effects of benzalkonium chloride and absorption enhancers on rat nasal epithelium in vivo[J].Int J Pharm,1996,141:151-160.

[26]王麗峰,張思培,曹 穎,等.鹽酸小檗堿鼻用凝膠的研究[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2014,33(1):36-38.

[27]尹忠鵬,龐曉晨,劉志東,等.4種促滲劑對(duì)痛寧凝膠中延胡索乙素離體鼠皮透過(guò)的研究[J].天津中醫(yī)藥,2013,30(3):179-182.

[28]齊秋俊,秦 華,趙占考,等.巨鉤針與辛荑湯治療慢性過(guò)敏性鼻炎的臨床觀察[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009,28(2):100.

[29]王晶娟,張貴君,楊 舒.鼻康噴霧劑的抗炎作用研究 [J].天津中醫(yī)藥,2010,27(4):331-333.

[30]鄭妮亞,唐月英,曾屹生,等.加味蒼耳子散在鼻內(nèi)鏡術(shù)后黏膜炎癥恢復(fù)中的療效觀察[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012,31(3):144-146.

R94

A

1672-1519（2014）12-0766-03

2014-06-28）

（本文編輯：滕曉東，馬 英）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.12.19

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（30973948）。

呂 瑩（1985-），女，碩士，助教，研究方向?yàn)橹兴幩幚韺W(xué)。

張大方，E-mail：zdf0431@126.com。