降鈣素原對急性發(fā)熱患者菌血癥的診斷價值研究

茅國峰，何秋麗，徐 兵

快速診斷菌血癥一直以來是臨床科室面臨的棘手問題，在急診科更是突出[1]。監(jiān)護(hù)病房患者多長期使用激素，免疫功能低下，加上各種侵入性操作的反復(fù)實施，更易發(fā)生敗血癥和感染性休克[2]。急診監(jiān)護(hù)病房(ECU)作為第一時間接觸和收治各種發(fā)熱患者的科室，其對菌血癥的早期診斷尤為重要。目前，臨床用于評估可能存在菌血癥的檢查方法主要是外周血白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)和C反應(yīng)蛋白(CRP)等，血培養(yǎng)是診斷菌血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但一次培養(yǎng)至少需要24～48 h，因此快速簡便的診斷方法成為研究熱點。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的前體，在健康人的外周血中水平很低，但當(dāng)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的細(xì)菌感染時，血清PCT水平會明顯升高[3]。本研究旨在探討PCT對急性發(fā)熱患者菌血癥的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年1—12月紹興市人民醫(yī)院ECU收治的急性發(fā)熱(體溫≥38 ℃)患者215例。排除標(biāo)準(zhǔn)：創(chuàng)傷后第1天及存在燒傷、小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓細(xì)胞癌等可能引起PCT升高因素者。

1.2 方法

1.2.1 試劑與儀器 Maglumi 2000 Plus全自動化學(xué)發(fā)光測定儀與專用原裝試劑盒(購于深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司)，全自動連續(xù)性檢測系統(tǒng)BacT/Alert3D血培養(yǎng)儀及配套血培養(yǎng)瓶(包括FA成人需氧中和抗生素培養(yǎng)瓶、FN成人厭氧中和抗生素培養(yǎng)瓶)(購于法國生物梅里埃公司)，Vitek Ⅱ微生物全自動鑒定儀(購于法國生物梅里埃公司)，API生化鑒定系統(tǒng)(購于法國生物梅里埃公司)。

1.2.2 血培養(yǎng) 于患者寒顫高熱時采集靜脈血10～20 ml注入血培養(yǎng)瓶，送檢時間不超過24 h，將血培養(yǎng)瓶置于BacT/Alert3D血培養(yǎng)儀中。儀器發(fā)出陽性報警時，將培養(yǎng)液接種于血平板、麥康凱平板或厭氧血平板上于35 ℃培養(yǎng)或接種于沙保弱平板于25 ℃培養(yǎng)。待菌落形成后用Vitek Ⅱ微生物全自動鑒定儀及API生化鑒定系統(tǒng)對病原菌進(jìn)行鑒定。如果從單一的血培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)出凝固酶陰性葡萄球菌、草綠色鏈球菌、棒狀桿菌、芽孢桿菌或丙酸桿菌，則被視為污染菌。

1.2.3 PCT檢測 入院后第2天晨起采集患者外周靜脈血3 ml，置于非抗凝管。采用Maglumi 2000 Plus全自動化學(xué)發(fā)光測定儀與專用原裝試劑盒定量檢測PCT，試劑盒推薦PCT陽性臨界值為0.5 ng/ml，操作步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.4 實驗室檢查 檢測WBC和CRP。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 215例患者中，有10例患者(燒傷、小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓細(xì)胞癌)被排除，5例血培養(yǎng)陽性瓶培養(yǎng)出凝固酶陰性葡萄球菌、草綠色鏈球菌和枯草芽孢桿菌者也被排除，最終納入200例患者，其中男124例，女76例；年齡5～88歲，平均(51.9±18.7)歲。根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果，55例患者被診斷為菌血癥(菌血癥組)，120例局部感染但未造成菌血癥者作為局部感染組，25例非感染性疾病患者(包括自身免疫疾病以及腫瘤)作為非感染性疾病組。3組患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組PCT、CRP、WBC比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，其中菌血癥組PCT分別高于局部感染組和非感染性疾病組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(u=975.5、257.5，P<0.01，見表1)。

表1 3組患者基本資料比較Table 1 Comparison of general data among 3 groups

注：△為χ2值，▲為F值，○為H值；與菌血癥組比較，*P<0.01；PCT=降鈣素原，CRP=C反應(yīng)蛋白，WBC=白細(xì)胞計數(shù)

2.2 菌血癥組細(xì)菌檢出情況及PCT、CRP和WBC比較 各菌種間PCT、CRP、WBC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；革蘭陽性球菌感染患者PCT高于革蘭陰性桿菌感染患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=171.5，P<0.05，見表2)。

表2 菌血癥組細(xì)菌檢出情況及PCT、CRP和WBC比較〔M(P25,P75)〕Table 2 Comparison of PCT，CRP and WBC in different pathogen in bacteremia group

注：與革蘭陰性桿菌比較，*P<0.05

2.3 局部感染組不同感染部位PCT、CRP和WBC比較 不同感染部位患者PCT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；不同感染部位患者CRP、WBC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

2.4 PCT對急性發(fā)熱患者菌血癥的診斷價值 PCT診斷急性發(fā)熱患者發(fā)生菌血癥的靈敏度為67.3%，特異度為73.8%，陽性預(yù)測值為49.3%，陰性預(yù)測值為85.6%，準(zhǔn)確度為72.0%(見表4)。

2.5 PCT、CRP、WBC對急性發(fā)熱患者發(fā)生菌血癥的預(yù)測 PCT、CRP、WBC預(yù)測急性發(fā)熱患者發(fā)生菌血癥的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.845、0.716、0.702(見表5、圖1)。

2.6 不同臨界值PCT對急性發(fā)熱患者菌血癥的診斷價值 以十分位數(shù)為間隔的九個值作為PCT臨界值，當(dāng)以0.4 ng/ml為臨界值時，靈敏度為89.1%，特異度為62.8%，Youden指數(shù)為0.519(見表6)。

表3 局部感染組不同感染部位PCT、CRP和WBC比較〔M(P25,P75)〕Table 3 Comparison of PCT，CRP and WBC in different infected site patients in localized infection group

表4 PCT對急性發(fā)熱患者菌血癥的診斷價值Table 4 Diagnostic value of PCT for bacteremia in acute fover patients

表5 PCT、CRP、WBC對急性發(fā)熱患者發(fā)生菌血癥的預(yù)測價值Table 5 Prediction value of PCT，CRP，WBC for bacteremia in acute fever patients

注：與AUC=0.5相比，*P<0.05

圖1 PCT、CRP、WBC預(yù)測急性發(fā)熱患者發(fā)生菌血癥的ROC曲線Figure 1 ROC curve of PCT，CRP，WBC to predict the bacteremia in acute fever patients

表6 不同臨界值PCT對急性發(fā)熱患者菌血癥的診斷價值Table 6 Diagnostic values of PCT for bacteremia in acute fever patients at different cut-off determined

3 討論

Wisplinghoff等[4]報道，在美國，每年有超過500 000人罹患菌血癥并導(dǎo)致了較高的病死率。菌血癥的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為血培養(yǎng)，然而血培養(yǎng)耗時、缺乏敏感性及細(xì)菌污染等問題一直困擾著臨床和實驗室工作人員[1]。長期以來，菌血癥的診斷依賴于臨床檢查和實驗室檢查，如CRP和外周血WBC，但這些檢查缺乏菌血癥早期診斷的準(zhǔn)確性。

在局部感染、病毒感染、慢性非特異性炎癥等疾病時，PCT水平不增加或輕微增加，而只在嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性感染，如膿毒癥、創(chuàng)傷及急慢性重癥肺炎時血清中的PCT水平才會顯著升高[5-7]，這些患者在ECU尤為常見。因此，PCT成為早期診斷菌血癥和決定初始抗菌治療的有用指標(biāo)；此外，在抗菌藥物治療后，PCT水平的連續(xù)監(jiān)測可以限制不必要的抗生素使用，從而防止產(chǎn)生新的耐藥菌株出現(xiàn)[8-9]。

在本研究55例菌血癥患者中，細(xì)菌感染以革蘭陽性球菌為主，占60.0%，人葡萄球菌、頭狀葡萄球菌位居前兩位；革蘭陰性桿菌以鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌最常見，與Kim等[8]研究結(jié)果不一致，可能是由于地區(qū)差異和患者所患疾病不同所致。本研究結(jié)果顯示，革蘭陽性球菌感染患者PCT水平高于革蘭陰性桿菌感染患者，與Kim等[8]報道一致，但與Charles等[10]研究結(jié)果相矛盾。由于本研究菌血癥患者無論是革蘭陽性球菌還是陰性桿菌感染樣本數(shù)均較少，因此該結(jié)果還有待大批量樣本的研究驗證。另外，本研究結(jié)果亦顯示，6例患者感染真菌，占10.9%，實驗室應(yīng)加強(qiáng)對菌血癥中真菌的檢測和鑒定。Martini等[11]報道，真菌菌血癥在監(jiān)護(hù)病房患者中亦相當(dāng)常見，以念珠菌感染為主。同時，PCT在侵入性真菌感染時顯著升高[12]，臨床醫(yī)生應(yīng)給予高度關(guān)注。

本研究結(jié)果顯示，菌血癥組PCT分別高于局部感染組和非感染性疾病組，提示PCT在判斷菌血癥和局部感染及非感染性疾病時具有較好的特異性。CRP雖然缺乏診斷特異性，但其仍是已知的感染或炎癥的敏感指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，菌血癥組、局部感染組和非感染性疾病組CRP比較亦有差異，與Kim等[8]報道有所差異。經(jīng)ROC曲線分析，PCT、CRP和WBC診斷菌血癥的AUC分別為0.845、0.716和0.702，說明在區(qū)分菌血癥與非菌血癥時，CRP診斷正確率不及PCT。

在局部感染組中，患者以呼吸道感染和尿路感染為主，說明在感染這兩種疾病時更易引起PCT升高。結(jié)果顯示，不同感染疾病患者PCT比較有差異，而不同感染患者CRP、WBC比較無差異。同時，在局部感染組中雖然只有3例感染性心內(nèi)膜炎患者，但Knudsen等[13]對759例疑似感染性心內(nèi)膜炎患者的PCT作分析后得出，感染性心內(nèi)膜炎患者的PCT水平較非感染性心內(nèi)膜炎患者要高得多，菌血癥是引起感染性心內(nèi)膜炎患者PCT升高的獨立決定性因素。

本研究結(jié)果顯示，當(dāng)PCT以0.5 ng/ml作為臨界值時，其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為67.3%、73.8%、49.3%和85.6%，Youden指數(shù)為0.411；而以0.4 ng/ml作為臨界值時，其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為89.1%、62.8%、47.6%、93.8%，Youden指數(shù)為0.519，AUC為0.845，與Kim等[8]報道一致。Liaudat等[14]對早期敗血癥住院患者的PCT水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)如果把PCT的臨界值定為0.2 ng/ml和0.5 ng/ml，則陰性預(yù)測值分別高達(dá)99%和95%；Riedel等[1]通過對295例急診科全身感染患者血培養(yǎng)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，186例(63.1%)血培養(yǎng)陰性患者中，PCT水平均低于0.1 ng/ml，因此建議采用0.1 ng/ml作為菌血癥與非菌血癥的PCT臨界值。

綜上所述，在排除或預(yù)測菌血癥時，相比CRP和WBC，PCT是一個更為可靠的指標(biāo)，具有高靈敏度和高特異度。同時，適當(dāng)降低PCT臨界值，其鑒別菌血癥的靈敏度將得到提升[8，10]，可以為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物提供依據(jù)。

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