葛根素聯(lián)合曲美他嗪治療穩(wěn)定型心絞痛臨界病變患者的臨床療效

戴樹人，李芝峰，廖榮宏，李曉麗，高崇瀚，張劍彬

冠心病是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，在西方發(fā)達(dá)國家，其年死亡數(shù)可占到總死亡數(shù)的33%左右，占心臟病死亡數(shù)的50%～75%。盡管得益于對危險(xiǎn)因素的強(qiáng)力干預(yù)措施和有效的冠心病二級預(yù)防，自1968年冠心病死亡率開始下降，但據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，冠心病目前仍是世界上最常見的死亡原因，超過所有腫瘤的總和，列死因的首位[1]。我國冠心病患者不如歐美多見，但其發(fā)病率和死亡率近30年來正迅速增高，1998—2008年間中國男性冠心病發(fā)病率較以往同期增加26%，女性增加19%。目前，針對冠心病的治療方法主要有3大類：藥物治療、介入治療和冠狀動脈旁路移植術(shù)，藥物治療是基礎(chǔ)[2]，盡管介入治療和冠狀動脈旁路移植術(shù)近期有很大的進(jìn)步和發(fā)展，但冠心病仍離不開藥物治療[3-4]。近些年來大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，很多冠心病患者是不需要介入治療和冠狀動脈旁路移植術(shù)的，藥物治療是這些患者惟一的選擇。葛根素[5-6]和曲美他嗪[7-8]單獨(dú)治療冠心病的報(bào)道并不少見，但二者聯(lián)合治療冠心病報(bào)道較少，尤其二者聯(lián)合治療穩(wěn)定型心絞痛臨界病變患者報(bào)道罕見。本研究采用葛根素聯(lián)合曲美他嗪治療穩(wěn)定型心絞痛臨界病變患者，結(jié)果顯示療效良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合WHO 制訂的心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，心絞痛按加拿大心血管學(xué)會(CCS)分級分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級者[9]。臨界病變的定義：冠狀動脈造影評價(jià)冠狀動脈管腔直徑狹窄50%～70%的病變。冠狀動脈管腔直徑狹窄>70%為冠狀動脈支架植入術(shù)的指征之一。對于臨界病變，冠狀動脈支架植入的指征較嚴(yán)，需要進(jìn)行一系列評價(jià)且達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)才能行冠狀動脈支架植入。參與本研究前每周發(fā)作心絞痛不少于2次；經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí)1～2支血管(非左主干)局限性狹窄50%～70%或心肌血流儲備(FFR)>0.75從而不建議行支架置入術(shù)；年齡在60～80歲；自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：主動脈瓣狹窄心絞痛患者；肥厚性心肌病心絞痛患者；冠狀動脈炎引起的冠狀動脈口狹窄或閉塞心絞痛患者；X綜合征患者；不穩(wěn)定型心絞痛患者；冠狀動脈造影顯示冠狀動脈彌漫性病變或左主干狹窄≥50%患者；合并出血傾向、其他重要臟器(如肺、肝、腎)嚴(yán)重疾病患者。

1.2 臨床資料 選取2012年3月—2013年10月本院收治的穩(wěn)定型心絞痛臨界病變患者120例為研究對象，其中男67例，女53例；平均年齡(65.1±6.8)歲；心絞痛Ⅰ級52例，Ⅱ級45例，Ⅲ級23例；平均病程(25.2±2.9)個(gè)月；合并高血壓43例，糖尿病41例，腦梗死13例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成對照組和觀察組，各60例。兩組患者性別、年齡、心絞痛分級、病程、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、腦梗死發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

單獨(dú)應(yīng)用葛根素或曲美他嗪治療穩(wěn)定型心絞痛國內(nèi)外已有報(bào)道，但聯(lián)合應(yīng)用葛根素和曲美他嗪治療穩(wěn)定型心絞痛鮮見報(bào)道；選擇的研究對象為經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí)了的穩(wěn)定型心絞痛臨界病變患者，目前國內(nèi)外尚未見類似報(bào)道。

1.3 治療方法 按照慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療指南的建議[10]，對照組和觀察組均予以冠心病二級預(yù)防，如阿司匹林和/或氯吡格雷、 β受體阻滯劑、調(diào)脂治療(他汀類藥物)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，戒煙，合并糖尿病者積極控制血糖，合并高血壓者積極控制血壓。如有心絞痛急性發(fā)作，可舌下含服硝酸甘油并認(rèn)真記錄其用量。硝酸甘油的用法為0.5 mg/片，1片/次，舌下含化。一般連用不超過3次，每次間隔5 min。

試驗(yàn)周期包括1周的導(dǎo)入期及12周的治療期?；颊邔?dǎo)入期不得服用任何有活血化瘀作用的中藥制劑。治療期觀察組口服葛根素片(廣州僑光制藥有限公司，批號：H44020958)50 mg/次，3次/d；鹽酸曲美他嗪片(萬爽力，施維雅天津制藥有限公司，批號：H20055465)20 mg/次，3次/d。

1.4 觀察指標(biāo) (1)心絞痛分級：治療前，治療后第6、12周對所有患者進(jìn)行心絞痛分級評估。(2)硝酸甘油用量：患者心絞痛發(fā)作時(shí)，需用硝酸甘油緩解心絞痛癥狀，于治療前，治療后第6、12周記錄每次硝酸甘油用量和次數(shù)。(3)活動平板運(yùn)動試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間：于治療前，治療后第6、12周，對所有患者進(jìn)行活動平板運(yùn)動試驗(yàn)，記錄運(yùn)動持續(xù)時(shí)間。試驗(yàn)參考Bruce修訂方案共分為9級，每級運(yùn)動為3 min[11]。終止運(yùn)動試驗(yàn)的絕對指征：①試驗(yàn)中運(yùn)動負(fù)荷增加，但收縮壓較基礎(chǔ)血壓水平下降超過10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，并伴隨其他心肌缺血的征象；②中、重度心絞痛；③漸進(jìn)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(例如共濟(jì)失調(diào)、眩暈、近似暈厥狀態(tài))；④低灌注表現(xiàn)(發(fā)紺或蒼白)；⑤由于技術(shù)上的困難無法監(jiān)測心電圖或收縮壓；⑥受試者要求終止；⑦持續(xù)性室性心動過速；⑧在無診斷意義Q波的導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)ST段上移(≥1.0 mV)(非V1或aVR)。終止運(yùn)動試驗(yàn)的相對指征：①試驗(yàn)中運(yùn)動負(fù)荷增加，收縮壓比基礎(chǔ)血壓下降≥10 mm Hg，不伴有其他心肌缺血的征象；②ST段或QRS波改變，例如ST段過度下移(水平型或下垂型ST段下移>2 mm)或顯著的電軸偏移；③除持續(xù)性室性心動過速之外的心律失常，包括多源性室性期前收縮、室性期前收縮三聯(lián)律、室上性心動過速、心臟傳導(dǎo)阻滯或心動過緩；④勞累、氣促、哮喘、下肢痙攣、跛行；⑤束支傳導(dǎo)阻滯或心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯與室性心動過速無法鑒別；⑥胸痛增加；⑦高血壓反應(yīng)，收縮壓>250 mm Hg和/或舒張壓>115 mm Hg。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

注：*為t值;△為u值

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組患者心絞痛分級比較 治療后第6、12周對照組與觀察組心絞痛分級比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.830，P=0.005；u=2.673，P=0.007，見表2)。

2.2 治療前后兩組患者硝酸甘油用量比較 兩組不同時(shí)間硝酸甘油用量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者硝酸甘油用量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療方法與治療時(shí)間存在交互作用(F時(shí)間=3.676，F(xiàn)組間=8.213，F(xiàn)交互=3.842，P時(shí)間=0.028，P組間=0.007，P交互=0.025，見表3)。

表2 治療后兩組患者心絞痛分級比較(例)Table 2 Comparison of grading of angina pectoris after treatment between the two groups

表3 治療前后兩組患者硝酸甘油用量比較片/周)Table 3 Comparison of nitroglycerin consumption between the two groups before and after treatment

2.3 治療前后兩組患者活動平板運(yùn)動試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間比較 兩組不同時(shí)間活動平板運(yùn)動試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者活動平板運(yùn)動試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療方法與活動平板運(yùn)動試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)間存在交互作用(F時(shí)間=4.059，F(xiàn)組間=7.634，F(xiàn)交互=3.725，P時(shí)間=0.021，P組間=0.009，P交互=0.029，見表4)。

3 討論

冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，與冠狀動脈功能性改變即冠狀動脈痙攣統(tǒng)稱為冠狀動脈性心臟病。在正常情況下，通過神經(jīng)和體液的調(diào)節(jié)，心肌的需氧和冠狀動脈的供氧保持著動態(tài)的平衡。由于靜息狀態(tài)下，心肌從冠狀動脈血液內(nèi)攝取氧的比例已達(dá)到最大，因此當(dāng)心肌需氧量增加時(shí)，只能通過增加冠狀動脈的血流量來增加供氧量。當(dāng)冠狀動脈管腔狹窄達(dá)50%～70%，安靜時(shí)尚能代償，而運(yùn)動、心動過速、情緒激動等造成心肌需氧量增加時(shí)，可導(dǎo)致短暫的心肌供氧和需氧間的不平衡，這是引起大多數(shù)慢性穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病的機(jī)制[12]。

表4 治療前后兩組患者活動平板運(yùn)動試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間比較Table 4 Comparison of treadmill exercise test duration between the two groups before and after treatment

目前，中醫(yī)治療冠心病的療效已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可，大量臨床研究證實(shí)中醫(yī)治療冠心病很大程度上彌補(bǔ)了西醫(yī)治療的不足(如藥物耐受性、耐藥性、嚴(yán)重不良反應(yīng)等)，具有廣泛的應(yīng)用前景。葛根素是由豆科植物野葛或甘葛藤根中提出的一種黃酮苷，有舒張冠狀動脈和腦血管作用，可使正常和痙攣的冠狀動脈舒張、改善缺血心肌區(qū)血流的功能、增加心肌供氧[13]；可調(diào)節(jié)局部微血管的血流和運(yùn)動幅度的增加，改善微循環(huán)；具有β受體拮抗作用，能降低心率，從而增加每搏輸出量、每分輸出量、降低心肌耗氧；葛根素還具有一定的降壓作用，降低心臟后負(fù)荷，從而降低心肌耗氧；因可抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板中5-羥色胺釋放而具有抗血小板聚集的作用[14-15]。另有報(bào)道稱，葛根素可以降低總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白，降低血液黏稠度、改善微循環(huán)[15]。葛根素臨床常用的有注射劑和片劑兩種劑型，注射劑主要用于冠心病住院患者，片劑主要用于穩(wěn)定型心絞痛門診患者。

曲美他嗪通過激發(fā)線粒體內(nèi)酶活性以及減少游離脂肪酸的β氧化而保護(hù)心肌缺血時(shí)的葡萄糖氧化；改善ATP依賴性離子泵的功能，避免ATP和磷酸肌酶的減少，減少乳酸生成，對抗酸中毒，保護(hù)心肌細(xì)胞能量；預(yù)防自由基的有害作用，減少細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化作用，防止中性粒細(xì)胞浸潤，消除細(xì)胞內(nèi)水腫，使微循環(huán)通暢[16-17]。曲美他嗪作用于缺血心肌細(xì)胞的關(guān)鍵是完善線粒體的能量代謝，使缺血心肌的能量代謝達(dá)到最佳狀態(tài)，從而保護(hù)心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和活動(包括心肌細(xì)胞組織的電活動和保護(hù)心肌缺血時(shí)的心功能)，減少心肌缺血時(shí)所致心肌組織損害[18-19]。曲美他嗪可用于防治心絞痛，改善心功能，亦可用于經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)和冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者[20-21]。

葛根素的主要作用在于擴(kuò)張冠狀動脈、改善微循環(huán)，從而改善心肌的供血和供氧，而曲美他嗪的主要作用在于改善心肌細(xì)胞的代謝，改善心肌細(xì)胞的能量供給，二者聯(lián)合應(yīng)用從不同的機(jī)制改善心肌細(xì)胞的供血、供氧和能量供給，具有協(xié)同作用[22-23]。本研究結(jié)果證實(shí)葛根素聯(lián)合曲美他嗪能有效減輕穩(wěn)定型心絞痛臨界病變患者的心絞痛癥狀、減少硝酸甘油用量以及提高運(yùn)動耐量，對穩(wěn)定型心絞痛臨界病變患者具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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