參麥注射液聯(lián)合常規(guī)用藥治療小兒病毒性心肌炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)?

申 浩，李昕雪，楊 靖，王連心，謝雁鳴△

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700; 2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)，北京 100101)

病毒性心肌炎屬于中醫(yī)學(xué)“怔忡”、“驚悸”范疇，多因氣血虧虛、氣滯血瘀而成，常發(fā)生于“稚陰稚陽(yáng)”的兒童患者。參麥注射液是根據(jù)《癥因脈治》記載的“參冬飲”古方，運(yùn)用現(xiàn)代科技經(jīng)劑型改革而成的中藥注射劑[1]，由紅參、麥冬等經(jīng)化學(xué)提取精制而成，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈之功效?，F(xiàn)代藥理研究證明，參麥注射液具有延長(zhǎng)抗缺氧時(shí)間、保護(hù)心肌、增加冠心病脈血流量、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、調(diào)節(jié)免疫功能等作用[2,3]。課題組前期通過(guò)對(duì)參麥注射液在兒童中應(yīng)用的文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，收集的114篇文獻(xiàn)中，近57%的文獻(xiàn)報(bào)道用參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎[4]。為進(jìn)一步系統(tǒng)全面地評(píng)價(jià)參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的情況，本文運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)收集的文獻(xiàn)進(jìn)行整理、分析，以期明確參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的有效性及安全性。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型為隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trials，RCTs)，且不受語(yǔ)種及發(fā)表限制。

1.1.2 研究對(duì)象 研究對(duì)象為臨床診斷病毒性心肌炎的小兒患者，年齡≤14歲，性別、種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組符合針對(duì)小兒病毒性心肌炎的常規(guī)治療，如臥床休息、靜滴能量合劑、抗病毒、抗心律失常等對(duì)癥治療，同時(shí)使用參麥注射液，對(duì)照組僅用常規(guī)治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和機(jī)制研究、個(gè)案及經(jīng)驗(yàn)報(bào)道、綜述；數(shù)據(jù)不完整或有錯(cuò)誤致使無(wú)法納入分析；文獻(xiàn)中所涉及的干預(yù)措施與本研究目的不符；對(duì)重復(fù)發(fā)表或有雷同的文獻(xiàn)僅保留最先發(fā)表的1篇；對(duì)同一研究多次發(fā)表的情況僅保留樣本量最大和信息最全的1篇。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

包括臨床綜合療效、心肌酶譜改變情況、心臟雜音、心電圖好轉(zhuǎn)時(shí)間、不良反應(yīng)或不良事件等。

1.4 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Medline(1950～2014.1)、web of science (1980～2014.1)/中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM,1978～2014.1)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI,1995～2014.1)。中文檢索詞包括“病毒性心肌炎、小兒、參麥、參麥注射液、隨機(jī)”。如CNKI的檢索策略為((Keyword _C=(參麥)+Title _C=(參麥))×((Keyword _C=(病毒性心肌炎)+Title _C=(病毒性心肌炎))×(任意字段=(隨機(jī))；以“viral myocarditis AND Shenmai injection AND randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR random×”檢索MEDLINE、web of science、PubMed。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位評(píng)價(jià)者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，使用自擬資料提取表提取納入文獻(xiàn)的資料。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)按照Cochrane手冊(cè)“對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具”(Version 5.1.0)對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[3]。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配方案是否隱藏、盲法具體措施、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告結(jié)果和是否存有其他偏倚來(lái)源。以上過(guò)程均由2名研究者獨(dú)立完成并進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧通過(guò)討論或第三方達(dá)成共識(shí)。

1.6 數(shù)據(jù)整理與分析

1.7 發(fā)表偏倚評(píng)估

以Meta分析結(jié)果中的治療組和對(duì)照組療效比值OR為橫坐標(biāo)，以試驗(yàn)樣本數(shù)N的對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)并繪出漏斗圖，分析納入研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。如果不存在發(fā)表偏倚，則各點(diǎn)分布呈近似對(duì)稱的分布趨勢(shì)，如倒漏斗形狀；若各點(diǎn)分布存在顯著不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

表1顯示，所納入12個(gè)試驗(yàn)均在中國(guó)大陸進(jìn)行，包括640例病毒性心肌炎患者，其中試驗(yàn)組參麥注射液加用常規(guī)治療組共344例，對(duì)照組為常規(guī)治療組共296例。試驗(yàn)組最小樣本量20例，最大樣本量149例；對(duì)照組最小樣本量15例，最大樣本量53例，療程10～30 d。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane手冊(cè)“對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具(Version5.1.0)”對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。最終納入的所有研究在分配方案是否隱藏、盲法的具體措施情況、是否選擇性報(bào)告、是否有其他偏倚來(lái)源等5個(gè)方面均未描述，納入所有的數(shù)據(jù)結(jié)果均完整。在納入研究中，僅有1篇提及[13]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分配，其余研究均未描述隨機(jī)方法，結(jié)果提示納入研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床綜合療效 納入的12個(gè)研究[5～16]均報(bào)告了2組治療病毒性心肌炎的療效情況，其中參麥注射液+常規(guī)治療組397例，常規(guī)治療組348例。異質(zhì)性檢驗(yàn)得P=0.93，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。圖2顯示，參麥注射液聯(lián)合常規(guī)用藥治療小兒病毒性心肌炎的有效率高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.43，95%Cl[2.77,7.208])，P<0.00001]。

表1 納入研究基本情況

注:T:試驗(yàn)組；C.對(duì)照組；1):所有試驗(yàn)組除使用參麥注射液外均接受了與對(duì)照組相同的治療措施

圖2 參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎臨床綜合療效分析

2.4.2 乳酸脫氫酶變化情況(LDH) 有6個(gè)研究[5,6,10,12,13,14]報(bào)告了乳酸脫氫酶變化的情況(LDH)，共納入336例患者，其中參麥注射液+常規(guī)治療組206例，常規(guī)治療組188例。圖3顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)得P=0.0003，I2=79%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果在降低乳酸脫氫酶變方面，參麥注射液+常規(guī)用藥與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=31.45,95%CI[15.02,47.88])，表明治療參麥注射液+常規(guī)用藥組在降低乳酸脫氫酶(LDH)濃度方面優(yōu)于常規(guī)治療組。

圖3 參麥注射液對(duì)小兒病毒性心肌炎患者LDH變化情況的影響

2.4.3 磷酸肌酸激酶同工酶變化情況(CK-MB) 有5個(gè)研究[5,6,12,13,14]報(bào)告了磷酸肌酸激酶同工酶變化的情況(CK-MB)，共納入287例患者，其中參麥注射液+常規(guī)治療組151例，常規(guī)治療組136例。圖4顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)得P=0.002，I2=79%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在降低磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)濃度方面，參麥注射液+常規(guī)用藥與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.14,95%CI[0.84,9.43])，表明參麥注射液+常規(guī)用藥組在降低磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)濃度方面優(yōu)于常規(guī)治療組。

圖4 參麥注射液對(duì)小兒病毒性心肌炎患者CK-MB變化情況的影響

2.4.4 磷酸肌酸激酶變化情況(CK) 有5個(gè)研究[5,6,12,13,14]報(bào)告了磷酸肌酸激酶的變化情況(CK)，共納入266例患者，其中參麥注射液+常規(guī)治療組166例，常規(guī)治療組158例。異質(zhì)性檢驗(yàn)得P<0.00001，I2=99%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.13)，表明治療參麥注射液+常規(guī)用藥組在降低乳酸脫氫酶(LDH)濃度方面不優(yōu)于常規(guī)治療組。

2.4.5 谷草轉(zhuǎn)氨酶變化情況(AST) 有2個(gè)研究[5,11]報(bào)告了谷草轉(zhuǎn)氨酶的變化情況(AST)，共納入84例患者，其中參麥注射液+常規(guī)治療組45例，常規(guī)治療組39例。圖3顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)得出P=0.81，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.49)，說(shuō)明參麥注射液+常規(guī)用藥組在降低谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)濃度方面不優(yōu)于常規(guī)用藥組。

2.4.6 心電圖改善情況 有4個(gè)研究[9,11,12,13]報(bào)告了心電圖的改善情況，其中張莉、吳景偉2個(gè)研究[11,13]報(bào)道了心電圖改善的有效率，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.95，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=10.43，95%CI(2.27，47.97)，P=0.003]，表明參麥注射液+常規(guī)治療組心電圖改善率優(yōu)于常規(guī)治療組。何敏華[9]、胡偉[12]均報(bào)道了心電圖好轉(zhuǎn)時(shí)間，但兩者對(duì)照組與試驗(yàn)組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.7 心臟雜音改善情況 何敏華[9]報(bào)道心臟雜音，治療組(3.32±1.24)周，對(duì)照組(3.96±1.46)周，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。胡偉[12]報(bào)道，心臟雜音持續(xù)時(shí)間治療組(3.82±1.20)周，優(yōu)于對(duì)照組(3.29±1.42)周,但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.70,P>0.05)。

2.5 不良事件的發(fā)生情況

納入的12個(gè)試驗(yàn)中，有3個(gè)臨床試驗(yàn)[10,13,14]提及參麥注射液+常規(guī)用藥組在治療期間未見不良事件/反應(yīng)發(fā)生，有5個(gè)試驗(yàn)[6,8,9,12,16]報(bào)道用藥后出現(xiàn)不良事件。劉曉東等報(bào)道[6]在大劑量使用參麥注射液的情況下，個(gè)別患兒注射局部輕微疼痛。解曉明等報(bào)道[8]，觀察組患兒在治療期間未發(fā)生嚴(yán)重副作用，但有2例有輕微皮疹且停藥后消失。何敏華[9]指出，在診療過(guò)程中有3例輸液時(shí)出現(xiàn)臉紅、胸悶，調(diào)慢滴速后癥狀消失，未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，但未說(shuō)明此3例是出現(xiàn)在參麥組還是常規(guī)用藥組。胡偉[12]報(bào)道參麥組有3例輸液時(shí)出現(xiàn)臉紅、胸悶，調(diào)慢滴速后癥狀消失。魏海燕[16]報(bào)道參麥組有1例出現(xiàn)臉紅、煩躁不安，停用參麥注射液后癥狀消失。其余4個(gè)試驗(yàn)[5,7,11,15]均未提及是否在治療期間發(fā)生不良反應(yīng)信息。

2.6 發(fā)表偏移分析

以Meta分析結(jié)果中的標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)作為Y軸并以O(shè)R作為X軸并繪出漏斗圖。圖5顯示，臨床試驗(yàn)資料的分布形態(tài)對(duì)稱性一般，提示存在一定程度的發(fā)表偏倚。

圖5 發(fā)表偏倚的漏斗圖分析

3 討論

3.1 有效性分析

Meta分析結(jié)果顯示，參麥注射液聯(lián)合常規(guī)用藥在治療小兒病毒性心肌炎患者的臨床綜合療效、乳酸脫氫酶變化情況(LDH)、磷酸肌酸激酶同工酶變化情況(CK-MB)方面由于常規(guī)用藥組。但通過(guò)對(duì)本組研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量分析顯示，納入文獻(xiàn)普遍存在僅提及“隨機(jī)”字樣,未具體描述隨機(jī)的方法，同時(shí)納入的所有研究均未分析脫失與失訪、無(wú)意向性分析等問(wèn)題，這些問(wèn)題給療效評(píng)價(jià)的結(jié)果帶來(lái)較大的測(cè)量偏倚可能[17，18]，從而降低了本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)力度。

3.2 安全性分析

有5篇報(bào)道了針對(duì)小兒病毒性心肌炎患者在使用常規(guī)用藥+參麥注射液治療后發(fā)生的不良反應(yīng)/事件。但由于沒有經(jīng)過(guò)不良反應(yīng)/事件因果關(guān)系的判別，難以區(qū)分發(fā)生的不良反應(yīng)/事件是由于常規(guī)用藥，或由于使用參麥注射液還是常規(guī)用藥+參麥注射液同時(shí)使用引起的不良反應(yīng)/事件。因此，尚不能得出參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎絕對(duì)安全的證據(jù)。但從所報(bào)道的不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)看，參麥注射液在針對(duì)小兒病毒性心肌炎患者使用時(shí)，未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)/事件，臨床表現(xiàn)亦相對(duì)輕微，但使用時(shí)應(yīng)注意藥物的劑量[6]和滴速[9,12]。

綜上所述，基于以上提及的偏倚，盡管參麥注射液聯(lián)合常規(guī)用藥治療小兒病毒性心肌炎，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示“有效”，然而由于本研究未見到高質(zhì)量的臨床文獻(xiàn)發(fā)表，所納入的文獻(xiàn)均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，故使用本組研究Meta結(jié)果作為臨床應(yīng)用證據(jù)使用時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重采納。同時(shí)針對(duì)今后研究中有以下幾點(diǎn)僅供參考：①兒童的生理特點(diǎn)決定了其不適宜作為藥品上市前臨床研究的受試對(duì)象；而上市后的藥品說(shuō)明書中亦缺少針對(duì)兒童用藥的具體說(shuō)明，臨床用藥時(shí)多根據(jù)成人的劑量進(jìn)行換算，使得用藥劑量缺乏客觀依據(jù)，這就導(dǎo)致不少中藥注射劑缺乏兒童用藥的臨床資料及安全性證據(jù)。因此，有必要制定兒童使用中藥注射劑的規(guī)范，以提高兒童使用中藥注射劑的安全性[19]；②重視參麥注射液上市后的安全性監(jiān)測(cè)及臨床再評(píng)價(jià)，以期能明確參麥注射液在廣泛人群中，尤其是特殊人群中(小兒、老人等)使用不良反應(yīng)發(fā)生情況及影響因素，以進(jìn)一步指導(dǎo)參麥注射液在臨床中的合理使用；③中醫(yī)藥臨床研究質(zhì)量的提高是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵，臨床試驗(yàn)研究者需開展具有科學(xué)合理頂層設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的有效性和安全性，并盡可能選擇嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率、病死率、再入院率甚至經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,以得出更為可靠的結(jié)論；④建議國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)雜志按照CONSORT for TCM[20,21,22]納入其稿約，避免假隨機(jī)、存在嚴(yán)重方法學(xué)問(wèn)題、低質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文章發(fā)表，以提高中醫(yī)藥臨床研究報(bào)告的質(zhì)量。

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